福岡大学薬学部薬学疾患管理学教授

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なおたなせ
5 years ago
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1 研究報告新規腎機能マーカーのシスタチン C を応用した硫酸アルベカシンの Therapeutic drug monitoring に関する臨床薬学的研究大塚尚目的腎機能の指標には腎糸球体濾過量 (glomerular filtration rate: GFR) が用いられる GFR は一定時間に糸球体を濾過される量であり GFR は ml/min で表されるこれは言い換えると単位時間当たりに排泄される薬物量を血漿量に換算したものとなるすなわち 1 分間にその量の血漿に含まれる薬剤が完全に除去されることを表すこのように腎排泄型の薬剤はそのクリアランスが腎機能に依存するため腎機能に応じた適切な薬物投与設計には GFR の把握が必要となる通常 GFR の推定法としては血清クレアチニン値から算出する Cockcroft and Gault 式が汎用されてきたしかし血清クレアチニン値は主に筋組織で産生されるために年齢や性差の影響を受けさらに一部は尿細管分泌を受けるため高齢者や軽中程度の腎機能障害者に対し腎機能を適切に評価できない問題が挙げられるまた Cockcroft and Gault 式は外国人母集団であることや現在日本で血清クレアチニン値の測定法の主流である酵素法ではなく jaffe 法で血清クレアチニン値が測定されていることなども問題である近年日本腎臓学会は酵素法を用いて計測された血清クレアチニン値と日本人母集団とを用いて GFR の推定式を報告している (egfr 式 ) この式は非常に優れた式であり日常診療でも簡便に使用できるがクレアチニン依存の式であり高齢者で寝 1

2 たきりの患者などは正確に腎機能を評価することはこの式をもってしても難しい一方で近年腎機能の指標として内因性腎機能マーカーであるシスタチン C の評価法が開発され 2005 年 10 月より新しく保険適応が認められたシスタチン C はクレアチニンとは異なり血液中からの排出が完全に糸球体濾過に依存するため糖尿病性腎症や高血圧性腎症などの早期腎機能障害の優れた診断マーカーとして臨床でもその有用性が証明されている血清クレアチニン値は濃度が GFR < 40 ml/min/1.73m 2 程度まで低下しないと上昇しないのに対して血清シスタチン C 濃度は GFR が 70 ml/min/1.73m 2 程度まで低下すると上昇するため早期の腎機能マーカーとして有用であることが報告されているまた近年のメタ解析によりシスタチン C はクレアチニンと比較して腎機能の指標として優れていることが証明されているシスタチン C は 122 のアミノ酸からなる 13kDa の低分子蛋白で cysteine protease inhibitor のひとつである全身の有核細胞に発現しており house-keeping gene をコードしているため炎症などの細胞外の影響を受けにくく年齢によらず産生量も一定であるまた細胞外に分泌されたシスタチン C は血中の蛋白と結合せず free 体として存在しており糸球体で濾過される濾過後はほとんどが近位尿細管で再吸収されアミノ酸に分解されるため血中には戻らないこのためシスタチン C の血中濃度は GFR に依存しているしたがってシスタチンCはクレアチニンと比較して性差や年齢の影響を受けにくい今後はさらに TDM や薬物投与設計の領域においてもその応用とエビデンスの構築が望まれている事実近年になりシスタチン C の投与設計への適応の 2

3 エビデンスが蓄積されてきている最近種々の研究において血清シスタチン C 値から GFR を推定しジゴキシントポテカンカルボプラチンアミカシンバンコマイシンなどの薬剤の投与設計における臨床上の有効性の報告も成されている一方で尿細管分泌を受ける薬剤ではクレアチニンの方が予測精度が高いとの報告もあり尿細管分泌の影響が大きい薬剤ではシスタチン C の有用性は明確になってない治療効果と安全性のさらなる向上を望むには投与前段階から薬物投与設計を行う初回投与設計が必要となりまたその精度向上が重要となる初回投与法の推定方法としては様々なノモグラムや population mean 法が応用され同じ抗 MRSA 薬である塩酸バンコマイシン (VCM) では簡便なノモグラムの報告も多い一方硫酸アルベカシンではこれまでノモグラムの報告はなく 1-compartment model 解析手法である Sawchuk-Zaske 法を用いその解析結果による経験的投与設計が行われてきたが population dynamics 理論が一般的になるにつれ population mean 法が広く用いられるようになったしかし VCM 初回投与法の血中濃度の予測精度を評価した報告がいくつかなされているが population mean 法を用いた硫酸アルベカシン初回投与設計の予測精度に関する報告はほとんどみられないさらにこれまでシスタチン C を腎排泄型薬剤の硫酸アルベカシンの初回投与設計に応用した報告はないまた血清シスタチン C 値による GFR 推定式は複数報告があるそこで本研究では新規腎機能マーカーのシスタチン C による GFR 推算式を応用したアルベカシン初回投与設計に関する臨床薬学的研究を行った方法結果 3

4 糖尿性腎症や高血圧性腎症などの早期腎機能障害に対して優れた新規診断マーカーであるシスタチン C に注目しこの新規腎機能評価物質を糸球体濾過率 (GFR) の指標として硫酸アルベカシン動態解析に組み込み至適初回投与設計法の確立を検討した対象患者は松山市民病院および愛媛大学医学部附属病院にて MRSA 感染症で硫酸アルベカシンが投与され TDM が施行された患者 95 名とした血清検体は定常状態到達後と推定される投与開始から 3 日以上経過した後に peak 値 ( Cmax) と trough 値の 2 ポイントで採血し血清 ABK 濃度と血清シスタチン C 値を測定したそして血清クレアチニン値 (Cockcroft-Gault equation) と血清シスタチン C 値から推定された GFR に基づいた population mean 法を用い血清アルベカシン濃度の予測精度を評価した血清シスタチン C 値からの GFR 推定には Hoek Grubb s および Sjöström 式を用いたなお population mean 法による予測の偏りおよび正確性は Sheiner らの方法を用いて mean prediction error (ME) the mean absolute error (MAE) そして the root mean squared prediction error (RMSE) を計算することで評価した ME MAE および RMSE がより小さければ偏りが小さくより正確な結果を示す ME MAE および RMSE の各 95% C.I. が 0 を含まない場合は予測性能に有意差があると判定した Σ n i=1 Σ n ME = 1/n ( 予測値計算値 ) MAE = 1/n 予測値計算値 i=1 Σ n i=1 RMSE = [1/n ( 予測値計算値 ) 2 ] 1/2 4

5 Cockcroft and Gault 式 : クレアチニンクリアランス (CLcr, ml/min) = (140 - 年齢 (years)) 体重 (kg) / ( 72 [ 血清クレアチニン ] (mg/dl) ) (0.85) [ 女性 ] Hoek 式 : GFR (ml/min/1.73m 2 ) = / [ 血清シスタチン C] (mg/l) Sjöström 式 : GFR (ml/min/1.73m 2 ) =124 / [ 血清シスタチン C] (mg/l) 22.3 Grubb 式 : GFR (ml/min/1.73m 2 ) = [ 血清シスタチン C] (mg/l) (0.948) [ 女性 ] GFR 値は ml/min/1.73m 2 で表記されているため Dubois-Dubois 式により算出した BSA により補正した Dubois-Dubois 式 : BSA (m 2 ) = 身長 (cm) 体重 (kg) Hoek Grubb 及び Sjöström 式を用いて初回投与設計を行った場合の血中アルベカシン濃度の予測性を比較検討した結果 GFR の推定にシスタチン C を用いた場合にはいずれの推定式においてもクレアチニンと比較して peak 値ならびに trough 値において血中 ABK 濃度の予測性 (ME MAE) が向上したが Sjöström 式のみが有意差を持って予測精度が向上していた (ΔMAE) (Figures1,2 & Table1) 5

6 predicted concentration (µg/ml) bayes calculated concentration(µg/ml) creatinine (Cockcroft & Gault equation ) cystatin C (Sjöström equation) FIGURE 1. Correlation between the calculated and predicted arbekacin peak blood concentrations using the estimated GFR based on the creatinine and cystatin C concentrations. The GFR values were estimated based on the serum creatinine (Cockcroft-Gault equation) and cystatin C (Sjöström equation) concentrations (n=95). Closed circles: creatinine, y = 0.63x (r2=0.53, P<0.0001), Open circle: 6

7 predicted concentration (µg/ml) bayes calculated concentration(µg/ml) creatinine (Cockcroft & Gault equation ) cystatin C, Sjöström equation : y = 0.63x (r2=0.56, P<0.0001). cystatin C (Sjöström equation) FIGURE 2. Correlation between the calculated and predicted arbekacin trough blood concentrations using the estimated GFR based on the creatinine and cystatin C concentrations. The GFR values were estimated based on the serum creatinine (Cockcroft-Gault equation) and cystatin C (Sjöström, Hoek and Grubb equation) concentrations (n=95). Closed circles: creatinine, y=0.72x (r2=0.64, P<0.0001), Open circle: cystatin C, Sjöström equation : y=0.88x (r2=0.89, P<0.0001). 7

8 TABLE 1. The bias and accurate of prediction and predictability the peak and trough blood concentrations of arbekacin based on the estimated GFR using the creatinine and cystatin C concentrations. equation ME MAE RMSE Δ ME Δ MAE Sjöström equation using cystatin C (-1.45, -0.45) (1.38, 2.18) (1.89, 3.41) (-0.40, -0.10) (0.09, 0.32) peak Cockroft & Gault equation using creatinine (-1.72, -0.67) (1.57, 2.40) (2.05, 3.67) - - Sjöström equation using cystatin C (-0.04, 0.13) (0.21, 0.34) (0.28, 0.57) (-0.24, -0.03) (0.05, 0.24) trough Cockroft & Gault equation using creatinine (-0.23, 0.06) (0.30, 0.53) (0.46, 0.97) - - The GFR values were estimated based on the serum creatinine (Cockcroft-Gault equation) and cystatin C (Sjöström equation) concentrations (n=95). ME:mean prediction error, MAE: mean absolute error, RMSE: root mean squared prediction error, 95% C.I.: 95% confidence interval. ΔME:ME of creatinine - ME of cystatin C, ΔMAE: MAE of creatinine - MAE of cystatin C. 8

9 続いて 3 つの患者群 ( 通常 ~ 軽度腎障害 (GFR > 70 ml/min) 中程度腎障害(30 GFR 70 ml/min) 重度腎障害(GFR < 30 ml/min)) に分けての検討を行ったその結果各群における血清アルベカシン濃度の予測性能の比較結果は peak trough 濃度ともに中程度腎障害においてクレアチニンでは予測値が負に傾いていたが (ME) シスタチン C ではその傾きが有意に改善された (ΔMA) また予測の正確性の指標となる ΔMAE も有意に小さい値を示しておりシスタチン C を用いることで予測精度が有意に向上したしかしながら通常 ~ 軽度と重度腎障害患者群においては予測の正確性の有意な向上は認められなかった ( Table2,3) 9

10 TABLE 2. The relative predictive efficacy of the arbekacin peak blood concentrations based on the estimated GFR using the creatinine and cystatin C concentrations. ME MAE RMSE Cystatin C (-0.98, 0.65) 0.95 (0.31, 1.58) 1.51 (0.33, 2.68) GFR<30 Creatinine (-1.43, 0.10) (0.55, 1.71) (0.34, 2.76) (n=14) Δ ME Δ MAE difference (-0.68, -0.31) (-0.10, 0.46) 30 GFR 70 (n=41) 70<GFR (n=50) Cystatin C Creatinine difference Cystatin C Creatinine difference (-1.79, -0.31) (-2.21, -0.56) Δ ME (-0.63, -0.03) (-1.98, -0.25) (-2.09, -0.31) Δ ME (-0.23, 0.08) 1.84 (1.26, 2.41) 2.15 (1.51, 2.80) Δ MAE 0.31 (0.10, 0.52) 2.01 (1.32, 2.70) 2.11 (1.41, 2.81) Δ MAE 0.11 (-0.02, 0.23) ME:mean prediction error, MAE: mean absolute error, RMSE: root mean squared prediction error, 95% C.I.: 95% confidence interval. ΔME: ME of creatinine - ME of cystatin C, ΔMAE: MAE of creatinine - MAE of cystatin C (1.52, 3.71) 2.99 (1.76, 4.23) 2.98 (1.69, 4.27) 3.07 (1.74, 4.40) 10

11 TABLE 3. The relative predictive efficacy of the arbekacin trough blood concentrations based on the estimated GFR using the creatinine and cystatin C concentrations. GFR<30 (n=14) 30 GFR 70 (n=41) 70<GFR (n=50) Cystatin C Creatinine difference Cystatin C Creatinine difference Cystatin C Creatinine difference ME MAE RMSE 0.18 (0.02, 0.35) (-0.25, 0.07) Δ ME (-0.45, -0.14) 0.02 (-0.15, 0.18) (-0.50, 0.09) Δ ME (-0.44, -0.01) 0.03 (-0.06, 0.13) 0.04 (-0.10, 0.19) Δ ME 0.01 (-0.08, 0.10) 0.23 (0.08, 0.38) 0.22 (0.09, 0.34) Δ MAE (-0.22, 0.19) 0.34 (0.22, 0.47) 0.61 (0.37, 0.84) Δ MAE 0.26 (0.07, 0.46) 0.22 (0.15, 0.28) 0.29 (0.17, 0.40) Δ MAE 0.07 (-0.02, 0.16) ME:mean prediction error, MAE: mean absolute error, RMSE: root mean squared prediction error, 95% C.I.: 95% confidence interval. ΔME: ME of creatinine - ME of cystatin C, ΔMAE: MAE of creatinine - MAE of cystatin C (0.08, 0.63) 0.31 (0.10, 0.53) 0.53 (0.27, 0.80) 0.97 (0.50, 1.45) 0.30 (0.18, 0.42) 0.47 (0.25, 0.68) 11

12 考察硫酸アルベカシンは濃度依存的に殺菌作用を示し副作用である腎障害は能動的な尿細管上皮細胞への取り込みの機序によるため臨床において硫酸アルベカシンを適切に使用するためには TDM を用いて患者個々の治療を実践することが必要となるさらに治療効果と安全性を高めるには投与前段階から薬物投与設計を行う初回投与設計の精度向上が重要となるまた硫酸アルベカシンは分布容積が約 20% と水溶性が高く腎排泄型の薬剤であることから適切な投与設計を行う上で高齢患者や軽度腎機能障害患者の腎機能の正確な評価が重要となるそこでそれらの患者群において非常に感度が優れた GFR マーカーであることが示されているシスタチン C の ABK 初回投与設計への応用を検討したシスタチン C の血清アルベカシン濃度の予測精度 (ΔMAE) は peak trough 値ともに優れている傾向にあったが唯一シスタチン C を用いた GFR 推定式の中でも Sjöström 式のみが有意差を持って peak trough 値ともに予測精度が優れていた更に通常 ~ 軽度 (GFR > 70 ml/min) 中程度(30 GFR 70 ml/min) および重度腎障害患者 (GFR < 30 ml/min) 群間において血清アルベカシン濃度の予測可能性を比較した結果血清シスタチン C 値に基づいた予測の偏り (ME) は中程度および重度腎障害患者において血清クレアチニン値の予測よりも特に小さいことが示された加えて血清シスタチン C 値を用いた予測の正確性 (MAE) は中程度腎障害患者において血清クレアチニン値を用いたものよりも特に優れていたこれはシスタチン C がクレアチニンと比較し中程度腎障害患者において硫酸アルベカシンの初回投与設計のより精度の高い指標となることを示している 12

13 結論以上の研究の結果より今回我々はシスタチン C を用いたアルベカシン初回投与設計法の有用性を立証したまた我々は同じ抗 MRSA 薬であり腎排泄型薬剤でもあるバンコマイシンの投与設計においてもシスタチン C の有用性を立証しており今後は他の種々の腎排泄型薬剤の薬剤投与設計に臨床応用展開することでより薬剤の適正使用に寄与できるものと思われる追記 CKD 診療ガイド 2012( 日本腎臓学会編 ) において日本人母集団を用いたシスタチン C による GFR 推算式が報告された男性 :egfr cys (ml/min/1.73m 2 )=(104 Cys-C 年齢 ( 歳 ) )-8 女性 :egfr cys (ml/min/1.73m 2 )=(104 Cys-C 年齢 ( 歳 ) 0.929)-8 18 歳以上国際的な標準物質に基づく測定値を用いる今後日本人母集団を用いたシスタチン C による GFR 推算式を用いて TDM や薬物投与設計の領域への応用とエビデンスの構築が望まれる 13

BSA(m 2 )= 体重 (kg) 身長 (cm) =1.27m 2 となり 173.6mL/min/1.73m 2 を 1.27m 2 である患者個人の腎機能に換算 ( で補正を外すと ) すると 127.4mL/min になりますがこれでも実測 CCr

BSA(m 2 )= 体重 (kg) 身長 (cm) =1.27m 2 となり 173.6mL/min/1.73m 2 を 1.27m 2 である患者個人の腎機能に換算 ( で補正を外すと ) すると 127.4mL/min になりますがこれでも実測 CCr 腎薬ニュース第 10 号 (2012 年 6 月 ) 平田純生 1, 田中章郎 2, 柴田佳菜子 1 熊本大学薬学部臨床薬理学分野, 2 中部ろうさい病院薬剤部, 3 金城学院大学薬学部 egfr を含めた腎機能推算式の正しい使い方は? 熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター薬剤師サロンには様々な問い合わせが来ますが最近もっとも多いのが腎機能推算式の使い方についてです特にバンコマイシンの