話題の機能不全 HDL(dysfunctional HDL) で新たな展開 HDL-C の質の改善維持に脂質異常症治療の点が移る可能性 2014/6/23 本ブログは今年度から隔 ( 偶数 ) 掲載となりましたこれに伴って筆者が感じたのは勢いの切さです毎掲載していた時はどんなに時間

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れいなこいたばし
5 years ago
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1 話題の機能不全 HDL(dysfunctional HDL) で新たな展開 HDL-C の質の改善維持に脂質異常症治療の点が移る可能性 2014/6/23 本ブログは今年度から隔 ( 偶数 ) 掲載となりましたこれに伴って筆者が感じたのは勢いの切さです毎掲載していた時はどんなに時間がなくても勢いに任せて何とか初めに脱稿できたのですが隔となるとついつい慎重になってしまい終わりの脱稿となってしまいましたところで最近 dysfunctional HDL という葉をしばしばにするのではないでしょうか? そんな話題のdysfunctional HDLの提唱者クリーブランドクリニックStanly Hazen 博のグループが2013 年 2014 年と続けて下記 2 編の重要な論を発表し dysfunctional HDLの新しい展開がえてきましたミエロペロオキシダーゼパラオキソナーゼ-1 HDLは機能的 3 量体複合体を形成する Myeloperoxidase, paraoxonase-1, and HDL form a functional ternary complex Ying Huang, et al. The Journal of Clinical Investigation 2013;123: ヒトアテロームにおける豊富な機能不全アポリポタンパク質 A1 An abundant dysfunctional apolipoprotein A1 in human atheroma Ying Huang, et al. Nature Medicine 2014;20: Dysfunctional HDLとは? 中 HDLコレステロール値と管疾患のリスクが反例することは多くの臨床研究でされ HDLコレステロール= 善コレステロールという概念が定着しています HDL コレステロールは末梢から肝臓にコレステロールを逆輸送する (Reverse

2 Cholesterol Transport:RCT) 働きに加えて管内細胞でスカベンジャ- 受容体 (SR-B1) に結合し内型 NO 合成酵素 (enos) を活性化することで抗酸化作抗炎症作をもたらすなどのpleiotropic effectsを持つことが知られていますところがナイアシンをいたAIM-HIGH(Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes)trialやCETP 阻害薬の1つTorcetrapibをいた ILLUMINATE(the Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events)trialなど多くの薬物によりHDLコレステロール値に対する介試験では冠動脈疾患患者におけるHDLコレステロール上昇がことごとく予後改善に結びついていませんこのような2つのタイプのHDL 研究のい違いから HDLコレステロール= 善コレステロールという既成概念に疑問が呈されています ( 本ブログ HDLにも善と悪がある HDLコレステロール仮説神話を修正する時が来た? 参照 ) これに対する答えとして HDLコレステロールは量ではなく質が切とする考えが提唱されコレステロールを逆輸送できないHDLをdysfunctional HDLと呼ぶようになりました実は dysfunctional HDLはコレステロールの逆輸送ができないだけでなく管内細胞で酸化 LDL 受容体 (LOX-1) に結合し enosを抑制することで酸化ストレスや炎症を惹起し動脈硬化を促進する作を持つことも明らかとなっていますこのようなことを考慮すると dysfunctional HDLというよりも悪性 HDL(malignant HDL) という呼び名のが実態をより正確に表している印象さえあります健常なHDLがdysfunctional HDLとなるメカニズム HDLはリン脂質成分とタンパク質成分からなる多量体です HDLのプロテオーム解析から他の多くのタンパク質とともにmyeloperoxidase(MPO) と paraoxonase-1(pon-1) と呼ばれるタンパク質がHDLに結合していることが分かりました MPOはHazen 博らが発した酸化酵素で球から分泌され細胞外で活性酸素を発する代表的酵素です LDLを酸化 LDLとするのもMPOです PON-1 は脂質酸化物を分解することで酸化作に拮抗します HDLに結合したMPOは PON-1の作を抑制し逆にHDLに結合したPON-1はMPOの作を抑制することもされていますすなわち HDLには拮抗的相殺的な作をもつMPOとPON-1 が結合しており PON-1のが強ければ健常なHDLコレステロールとして作しますが MPOのが強くなればdysfunctional HDLとなるのです ( 図 1) 健常な HDLはMPOを結合しその酸化作を抑制しますが dysfunctional HDLとなると抗酸化作をもつPON-1の働きが抑制されLDLの酸化が進むので HDLコレステロールにおけるMPOとPON-1のべが酸化 LDLの産ひいては動脈硬化の鍵を握っ

ているようにえます図 1 健常 HDLコレステロールと機能不全 HDLコレステロールができる機序 [ クリックで拡 ] MPOがどのようにしてHDLをdysfunctional HDLにするのかもう少し詳細にてみましょう MPOはLDLだけでなくHDLも酸化します HDLの主要な ( 約 75% の ) アポリポタンパク質 apoa1の3つのメチオニン 7つのチロシン

3 ているようにえます図 1 健常 HDLコレステロールと機能不全 HDLコレステロールができる機序 [ クリックで拡 ] MPOがどのようにしてHDLをdysfunctional HDLにするのかもう少し詳細にてみましょう MPOはLDLだけでなくHDLも酸化します HDLの主要な ( 約 75% の ) アポリポタンパク質 apoa1の3つのメチオニン 7つのチロシン 4つのトリプトファンが酸化修飾されますこれらの中でトリプトファンが酸化されたHDLコレステロールではコレステロールの逆輸送能が消失することが次のような実験から明らかになりました基礎実験の話になるので少し複雑になります ( 基礎実験の話は勘弁というは図 2の後までワープしてください ) まず HDL コレステロールに対する種々のモノクローナル抗体 (mab) を作成し MPO による酸化ストレスを加えた時だけ特異的に認識する mab を探し r8b5.2 をつけています次に図 2A で野型 (rh-apoa1) 4 つのトリプトファンをすべてフェニルアラニン (4WF) 3 つのメチオニンをバリン (3MV) 7 つのチロシンをフェニル

4 アラニン (7YF) に置換したapoA1に対するr8B5.2による認識を調べています rh-apoa1 3MV 7YFはMPOによる酸化刺激後だけapoA1を認識しますが 4WF は酸化刺激後も認識しませんつまり 4つのトリプトファンの酸化のうちいずれかがr8B5.2により特異的に認識されていることになりますこの4つのトリプトファンを1つずつ別のアミノ酸に置換すると 72 番のトリプトファンをロイシン (W72L) あるいはフェニルアラニン (W72F) に置換した時だけr8B5.2による認識が消失していますつまり r8zb5.2は72 番のフェニルアラニンが酸化修飾された apoa1を認識する抗体なのです次に図 2Bでトリプトファンの酸化がコレステロール逆輸送 ( 実際にはマクロファージからのコレステロールトランスポーター ABCA1 依存的コレステロール引き抜き ) に及ぼす影響を検討しています H2O2( 過酸化素 ) 対 apoa1のを増やしていくと 2:1 以下ではメチオニンは酸化されますがトリプトファンは酸化されません ( 図 2B ) その段階では野型 apoa1(rh-apoa1) によるコレステロール引き抜きは抑制されませんこのが2:1 以上になるとトリプトファンの酸化が起こり始めますがそれとともにコレステロールの引き抜きが低下しています 4つのトリプトファンをすべてフェニルアラニンに置換すると (4WF) 酸化刺激によってコレステロール引き抜きは全く抑制されません ( 図 2B ) 72 番のトリプトファンをフェニルアラニン (72WF; 図 2B ) あるいはアラニン (72WA; 図 2B ) に置換すると約 50% コレステロール引き抜きの抑制が改善しますまた 72 番のトリプトファンがそのままにして残り3つのトリプトファンをフェニルアラニンに置換すると (3F72W) やはり約 50% コレステロール引き抜きの抑制が改善されます ( 図 2B )

5 図 2 apoa1の72 番のトリプトファンの酸化がdysfunctional HDLに重要 A, apoa1 72 番のトリプトファンの酸化を認識する抗体

6 図 2 apoa1の72 番のトリプトファンの酸化がdysfunctional HDLに重要 B, 72 番のトリプトファンの酸化とコレステロール引き抜き機能以上の結果から apoa1のトリプトファンの酸化がコレステロール逆輸送に重要で中でも4つあるトリプトファンのうち72 番のトリプトファンの酸化の影響が最も強いことが分かりますまた 72 番のトリプトファンはPON-1が結合する部位の近傍にありその酸化によりPON-1が結合できなくなりますこれによって dysfunctional HDLへの坂道を急速に転がり落ちていくのです mr8b5.2は特に機能不全の強いhdlコレステロールを認識できる抗体であることがされますこれらの結果から唆されることこれまでの臨床検査ではHDLコレステロールの量を測っていましたが今後は HDLコレステロールの質を測ることにが向けられる可能性があります Hazen 博らが起業したCleveland HeartLabでは72 番のトリプトファンが酸化された apoa1を認識するmab r8b5.2を使った検査法が開発され臨床治験が始められています臨床検査でdysfunctional HDLが測定できる時代はそう遠くないのかもしれませんこれまで脂質異常症の治療では LDL コレステロールの低下が最も重要視されてきたように思いますところがその成否は別にしてちまたでは LDL がくてもきするという話をしばしばにします LDL は量が多くても酸化されなければ

機能不全 HDL の機能って何? 2015/2/2 機能不全 HDL(dysfunctional HDL) という言葉を見聞きした方は多いことだろうだが HDL の機能について明快に答えられる人はどれほどいるのだろうか血中 HDLコレステロール値と心血管疾患のリスクが反比例することは多くの

機能不全 HDL の機能って何? 2015/2/2 機能不全 HDL(dysfunctional HDL) という言葉を見聞きした方は多いことだろうだが HDL の機能について明快に答えられる人はどれほどいるのだろうか血中 HDLコレステロール値と心血管疾患のリスクが反比例することは多くの臨床研究が示すところである一方ナイアシンを用いたAIM HIGH (Atherothrombosis