第 59 回神奈川腎炎研究会ブシラミン内服開始後に発症した半月体形成を伴う膜性腎症の一例眞部俊伴野麻悠子大島康子波多野道康症例考察症例 :76 歳女性主訴 : 浮腫既往歴 :25 歳時 : 妊娠高血圧症候群家族歴 : 兄 : 関節リウマチ生活歴 : 喫煙歴なし, 飲酒歴ほぼなし

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まいえしもかさ
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1 ブシラミン内服開始後に発症した半月体形成を伴う膜性腎症の一例眞部俊伴野麻悠子大島康子波多野道康症例考察症例 :76 歳女性主訴 : 浮腫既往歴 :25 歳時 : 妊娠高血圧症候群家族歴 : 兄 : 関節リウマチ生活歴 : 喫煙歴なし, 飲酒歴ほぼなし, 常用薬バイアスピリン100mg1T, ブシラミン 100mg3T 現病歴 : 毎年健診を受診していたが, 尿所見異常の指摘は無かった 2011 年 12 月より, DIP 関節, 右腫関節に自発痛が出現したため 12 年 1 月に近医を受診して, ブシラミン300mg が開始された 2 月に当院膠原病内科を受診して, その時点では,sCr0.52mg/dl, 尿所見異常は認めなかった 3 月 23 日より眼瞼浮腫, 下腿浮腫が出現し, 約 5kgの体重増加を認めた 3 月 30 日の膠原病内科外来にて,sCr0.63mg/dl, salb1.9g/dl,u-rbc30-49/hpf,u-pro9.4g/gcr であり, ネフローゼ症候群の疑いで当科入院となった入院時現症 : 身長 142.0cm, 体重 43.0kg, BMI21.3,BT37.0,BP130/77mmHg,HR69/ min,rr12/min. 身体所見 : 皮疹なし, 表在リンパ節腫脹なし頭頚部 : 眼瞼浮腫あり胸部 : 心雑音なし, 過剰心音なし, 呼吸音清腹部 : 圧痛なし, 肝脾腫なし四肢 : 関節腫脹なし, 圧痛なし下腿に圧痕性浮腫あり神経 : 特記事項なし横浜労災病院腎臓内科 1) ブシラミン腎症は膜性腎症を呈し, 薬剤の中止と共に腎障害を来す事無く軽快する軽快までに必要な期間は, 膜性腎症の病期に依存するとされている本症例ではブシラミンの中止に伴い, 尿蛋白は明らかな減少を認め, ネフローゼ領域の蛋白尿, 腎生検での膜性腎症の原因はブシラミン腎症に矛盾しないと考えた Nephron Clin Pract 2006;104: ) 半月体形成のetiology は不明であったが, pauchi-immune 型の半月体形成性腎炎の合併 Rheumatic vasculitis,raに合併する半月体形成性腎炎 Lupus nephritis の合併 ( IgA 腎症等の ) メサンギウム増殖性糸球体腎炎の合併ブシラミン腎症としての ( 免疫複合体型 ) 半月体形成性腎炎等を鑑別として考慮した Clin J Am Soc Nephrol 2009;4: , Q J Med 1997;90: , 3)ANCA 陰性のpauchi-immune 型の半月体形成性腎炎 ANCA 陰性の定義は報告により異なるが, 間接蛍光抗体法, または, 間接蛍光抗体法, Key Word: ブシラミン腎症, 膜性腎症, 半月体, 関節リウマチ 41

2 腎炎症例研究 30 巻 2014 年 ELISA 法の両者での陰性例とされている pauchi-immune 型半月体形成性糸球体腎炎のうち,20-30% 程度が ANCA 陰性であり,ANCA 陽性例に比較して, 上気道や腎外症状に乏しいとの報告もあるが, その病態を含めて, 一定の見解は得られていない Nephrol Dial Transplant 2005:20: , Nephrol Dial Transplant 2000:15: , J Am Soc Nephrol 2007:18: )RA に合併する半月体形成性腎炎 Happer らは,RA に合併した vasculitic glomerulonephritis10 例のうち,ANCA を評価した 5 例のうち 4 例で陽性と報告し, 全例が p-anca 陽性であるまた,Qarni らは, Rheumatic vasculitis による全身症状が明らかでない vasculitic glomerulonephritis2 例両者で p-anca 陽性であったと報告している Q J Med1997;90: , Clin Nephrol 2000;54: ) (IgA 腎症等の ) メサンギウム増殖性糸球体腎炎の合併 Irie らはブシラミン内服中に発症した半月体形成を伴う膜性腎症で, メサンギウム領域への IgA 沈着,EM にて傍メサンギウム領域にEDD を認める症例を報告している Nephrol Dial Transplant 1996:11: ブシラミン腎症の報告は, いずれも膜性腎症であり, その臨床経過も尿蛋白, 腎機能の推移に焦点が当たっている一方で, 報告によっては,22%,65%,61% に血尿の出現を認めており, 基底膜の障害の合併は否定できない Am J Nephrol1991;11: , Nephron Clin Pract 2006;104:15-19, リウマチ 1993;33: 結語ブシラミン内服開始後に発症したANCA 陰性, 抗 GBM 抗体陰性の半月体形成を伴う膜性腎症の1 例を経験したブシラミンによる膜性腎症は一般的に休薬にて自然軽快するが, 本症例では, 尿蛋白は速やかに減少したものの, 臨床的にRPGN を呈し, 腎生検にて半月体形成を確認したため, CS,IVCYにて加療を行った半月体形成のetiology は不明であり, 基底膜への免疫グロブリン等の沈着と半月体形成の関連をどのように捉えるべきか更なる検討が必要と考えられた 6) ブシラミン腎症としての ( 免疫複合体型 ) 半月体形成性腎炎ブシラミンとの関連が示唆される半月体形成性腎炎は, 我々の調べた限りでは英文にて2 例が報告されているに過ぎず,1 例は ANCA 陰性,1 例はANCA 未検のpauchi- immune 型の半月体形成性糸球体腎炎である Am J Kidney Disease 1992: , Clin Investig 1992:70:

表 1. 検査所見 <Urinalysis> Gravity 1.016 Protein 4+ Occultblood 3+ Erythrocytes 30-49 /HPF DisformicRBC 1+ Fattycast 10-49 /AVF Protein 6.39 g/gcr Protein 4.

16 mg/dl AST 35 U/l ALT 26 U/l ALP 200 mg/dl LDH 191 mg/dl BUN 22.4 mg/dl Cr 0.63 mg/dl Na 142 meq/l K 4.4 meq/l Cl 107 meq/l Ca 8.9 mg/dl ip 3.

3 表 1. 検査所見 <Urinalysis> Gravity Protein 4+ Occultblood 3+ Erythrocytes /HPF DisformicRBC 1+ Fattycast /AVF Protein 6.39 g/gcr Protein 4.67 g/d <Hematology> WBC 6000 /μl Neut 77 % Lymph 13 % Eosino 3 % Baso 1 % Mono 6 % RBC /μl Hb 11 g/dl Hct 33.8 % Plt /μl <Biochemistry> TP 4.8 g/dl Alb 1.9 g/dl T-Bil 0.16 mg/dl AST 35 U/l ALT 26 U/l ALP 200 mg/dl LDH 191 mg/dl BUN 22.4 mg/dl Cr 0.63 mg/dl Na 142 meq/l K 4.4 meq/l Cl 107 meq/l Ca 8.9 mg/dl ip 3.8 mg/dl T-Chol 261 mg/dl TG 111 mg/dl HDL-C 63 mg/dl CRP 1.04 mg/dl <Serologicaltest> ASO 28 IU/ml IgG 876 mg/dl IgA 284 mg/dl IgM 59 mg/dl C mg/dl C mg/dl CH mg/dl IgM-RF 29 IU/ml IgG-RF - RAPA 40 MMP ng/ml 抗 CCP 抗体 300 U/ml <Serologicaltest> ANA 40 Homo + Speckled + SS-A - SS-B - MPO-ANCA 10> EU/ml PR3-ANCA 10> EU/ml P-ANCA - C-ANCA - GBM 10> EU/ml CIC(C1q) 1.5> μg/ml Cryo - M-pro - HBsAb - HBsAg - HBcAb - HCVAb - 図 1 図 2 43

4 腎炎症例研究 30 巻 2014 年図 3 図 6 図 4 図 7 図 5 図 8 44

5 図 9 図 12 図 10 図 13 図 11 45

6 腎炎症例研究 30 巻 2014 年討論眞部よろしくお願いします横浜労災病院腎臓内科の眞部と申します症例は76 歳の女性です主訴は眼瞼, 下腿の浮腫で, 既往に25 歳時の妊娠高血圧症候群があります現病歴ですが, 毎年健診を受診されていましたが, 尿所見異常の指摘はありませんでした 2011 年 12 月より, 関節腫脹を自覚され, 2012 年の1 月, 近医を受診されましたその時点でRAPA が 160 倍, 抗 CCP 抗体が300u/ml 以上,MMP-3が 58ng/ml,CRP0.38mg/dl ということで, 関節リウマチが疑われ, ブシラミンが 300mg で開始されました同年の2 月に当院膠原病内科を紹介受診となりまして, その時点では血清アルブミンが3.9g/ dl, クレアチニンが0.52mg/dl, 尿潜血, 尿蛋白ともに陰性でした 3 月 23 日より, 眼瞼の浮腫, 下腿浮腫が出現し, 約 5kgの体重増加を認めました,3 月 30 日の膠原病外来受診時にアルブミンが1.9g/dl, 血清クレアチニンが0.63mg/ dl, 尿中赤血球を毎視野 30から49を認め, 尿蛋白が9.4g/gCre であり, ネフローゼ症候群の疑いで, 当科入院となりました入院時現症ですが, 身長は142cm, 体重は 43kg で, 日ごろより約 5kgの体重増加を認めていました vital signsに特記すべき異常は認めず, 身体所見では, 眼瞼浮腫, 下腿性浮腫を認めましたが, 関節痛や関節炎, 皮疹や神経障害は認めませんでした入院時の検査所見ですが, 尿検査では変形赤血球を伴う尿中赤血球を毎視野 30から49と蓄尿で4.67gの尿蛋白を認めました血算ではリンパ球は少ないものの, 前後の採血では異常を認めず, 生化学ではアルブミンが 1 カ月で3.9g/ dl から1.9g/dlへ低下クレアチニンが0.52mg/ dl から0.63mg/dlへ上昇を認めていました免疫学的検査では, 免疫グロブリン, 補体に増減を認めず, リウマチ因子, 抗 CCP 抗体は上昇を認めていました抗核抗体は40 倍で, MPO-ANCA,PR3-ANCA, 間接蛍光抗体法でのANCAはそれぞれ陰性でした手のレントゲン検査では, 明らかな軟部組織の腫脹や, 関節周囲の骨密度の低下, 骨びらん等の変化を認めず, 胸部 CTでも, 間質性肺炎や, 胸膜心膜炎を示唆する所見は認めませんでした腎生検になります検体は2 本で, 皮質 : 髄質は8:2 でした糸球体は18 個採取され, うち2 個に全節性の硬化を認めています半月体を3 個の糸球体に認め, 小動脈に肥厚を認めましたが, 腎内に明らかな血管炎を示唆する所見は認めませんでした半月体形成を伴う糸球体ですが, 細胞性半月体と考えました基底膜の一部断裂も認めましたまた, 画像ではっきりお示しできませんが, masson,pam では明らかなspike 形成は認めないものの,masson で基底膜上皮側に赤染性の沈着物を認めています続いて, もう一つ糸球体をお示ししますが, こちらも管外増殖を伴う糸球体ですが, 基底内への好中球の浸潤を思わせる多核白血球を認め,droplet protein を認めています IF になりますが,IgG,C3 を有意に係蹄壁に顆粒状に沈着を認め,C1q も弱いながら沈着を認めました IgA はmesangium に軽度の沈着を認めています IgG の分画の染色ですが,IgG1,IgC4 を有意にIgG2,IgG3 も染色を認めています電子顕微鏡になりますが, ご覧いただくように, 上皮側にelectron dense deposit を認めていますこれは同じ糸球体のやや下方になるんですが, 沈着物を認める領域と, あまり認めない領域に分かれていて, 沈着物はやや分節性という印象をうけましたこちらの上の部分は, 沈着物の多い領域の拡大したものですが, 係蹄壁の断裂と血小板の凝 46

7 集を認めています続いて, 臨床の経過です入院時, これはご本人の判断で, 入院数日前からブシラミンの内服を中止されていました入院後, 服薬を中止して経過を観察したところ, 速やかに尿蛋白の減少を認めましたその一方で血尿は, 継続, 増悪しており, 腎機能障害もクレアチニン 0.63mg/dlから0.84mg/dl と進行を認めたことから, 腎生検を施行しました前記の腎生検所見を得たことから, メチルプレドニゾロン 500mg,3 日間で治療を開始しましたその後も尿所見の改善が乏しかったため,2 度目のパルス療法を施行して, その後は腎障害の進行は止まりましたプレドニン20mg で外来経過観察としていましたが, 抑うつ傾向を主体とした精神症状が出現してしまったため,IVCY を投与, プレドニンを減量して終了としていますその後も尿蛋白, 血尿, 蛋白尿ともに寛解を維持しています考察ですブシラミンの中止に伴い, 尿蛋白は明らかな減少を認め, ネフローゼ領域の蛋白尿, 腎生検での膜性腎症の原因は, ブシラミン腎症に矛盾しないと考えましたブシラミン腎症は膜性腎症を呈して, 薬剤の中止とともに腎障害を来すことなく軽快します軽快までに必要な期間は, 膜性腎症の病期に依存すると考えられており, 尿蛋白の速やかな減りに, 矛盾しないと考えました続いて, 半月体形成のetiologyですが, まずは pauci-immune 型の半月体形成性腎炎の合併を考えましたその中では, 悪性関節リウマチ, lupusnephritisは臨床的に示唆する所見がないと考えました ANCA 陰性の半月体形成性の腎炎ですが, ANCA 陰性の定義は報告により異なりますが, 間接蛍光抗体法, または間接蛍光抗体法, ELISA 法の両者での陰性例とされています pauci-immune 型の半月体形成性腎炎のうち, 20から30% 程度がANCA 陰性であり,ANCA 陽性に比較して, 上気道や腎外症状に乏しいとの報告もありますが, その病態を含めて一定の見解は得られていません RAを合併する半月体形成性腎炎なんですが, 先ほど申し上げたように, 悪性関節リウマチは, この症例では否定的と考えました pauci-immune 型のvasculitis,vasculitic glomerulonephritis を合併したRAも報告されていますが, それらはいずれもp-ANCA 陽性であり, 本症例では否定的と考えています IgA 腎症等のmesangium 増殖性腎炎の合併も考えました入江先生らはブシラミン内服中に発症した, 半月体形成を伴う膜性腎症で, mesangium 領域のIgA 沈着と電子顕微鏡で, 上皮下にelectron dense deposit を認める症例を認める症例を報告されています本症例ではIgA 腎症を積極的に疑う,para mesangium 領域への electron dense deposit の沈着はなく, 積極的に疑うものではないと考えましたブシラミン腎症, 免疫複合体型の半月体形成性腎炎の可能性も考えましたブシラミンとの関連が示唆される半月体形成腎炎は, われわれの調べたかぎりでは, 英文では2 例が報告されているに過ぎず,1 例はANCA 陰性,1 例は ANCA 未検のpauci-immune 型の半月体形成腎炎でした一方で, ブシラミン腎症の報告は, ケースシリーズとなっているものは基本的には全て膜性腎症であり, その臨床経過も尿蛋白, 腎機能の推移に焦点が当たっています一方で, 報告によっては, その2 割から6 割に血尿の出現を認めていて, 実は本症例のような基底膜への障害があったことは否定できないと考えます結語ですブシラミン内服後に発症した ANCA 陰性, 抗 GBM 抗体陰性の半月体形成を伴う膜性腎症の一例を経験しましたブシラミンによる膜性腎症は一般的に休薬にて自然軽快しますが, 本症例では尿蛋白は速やかに減少したものの, 臨床的にはRPGN を呈し, 腎生検にて半月体形成を確認したため, ステロイド, IVCYで加療を行いました 47

8 腎炎症例研究 30 巻 2014 年半月体形成のetiologyは不明であり, 基底膜への免疫グロブリン等の沈着と半月体形成の関連をどのように捉えるべきか, さらなる検討が必要と考えられましたありがとうございました座長ありがとうございましたブシラミンの治療中に発症した半月体形成を伴う膜性腎症ということですね臨床経過を中心に, ご質問がございましたら, よろしくお願いいたしますこれはアミロイドは染めたんでしたか congo red 染色はいかがだったでしょうか眞部この症例はcongo redは染めていないです座長それっぽいところはなかったので, 染めなかったんですか眞部はいなかったことで座長血管あたりはどうですかちょっと分厚く見えたとこもあったような気がしたんですけど眞部明らかな沈着物がということと, あとはリウマチの発症から非常に短いということがありまして, 染色は行っていません座長ほかにコメントはありませんか IVCYも施行したということだったんですけれども, なかなか免疫抑制薬は長濱先生が発表された報告もあったと思うんですけど, 治療により, 蛋白尿の改善するまでの時間は変わらないようです今回は, 半月体形成しているからということでIVCY を施行したということですね眞部そうですねあとはステロイドで, 病勢のコントロールはついていたんですが, それに伴う精神症状が出てしまって, 仕方なく行ったというふうに解釈していただければと思います座長はいどうぞ, 木村先生木村聖マリアンナ医科大学の木村です先生,RPGN とおっしゃっていますが, 臨床的にRPGN と考えられたんですか眞部はい臨床的にRPGN と考えました非常に体格が小さい方なので, クレアチニンの上がりで見ると少ないんですが,eGFR,CCrで見ると, もともとの80,90 から, 約半分まで, 2 カ月の間で下がっています木村クレアチニンの値の推移はどうでしたか眞部最初の来院時が, クレアチニンで0.5 の方ですその方が,2 カ月の経過で, クレアチニンが1 まで上昇しています木村確かに腎機能は低下していますそれから, 血尿もあって, 蛋白尿もあるということですが, この症例をRPGN 症候群と言っていいかどうか疑問です定義の問題ですけれどもう一つ, 半月体形成腎炎と, 半月体形成をすごく強調されていますけれど, それ程大きな半月体ではないですね何 % の糸球体に半月体が見られましたか? 眞部一応 20% なので, 半月体形成性腎炎では, なく木村そうですね半月体を伴う腎炎というべきですね眞部半月体形成を伴う膜性腎症と木村後で病理の先生からお話はあると思いますが, 係蹄壁の破壊がありますので, 血尿があったり, 半月体ができてもおかしくはないだろうと思います経過としても, ブシラミンによる膜性腎症でいいように, 私は思いましたけれども, ほかの先生方はどうでしょうか座長ありがとうございました確かに腎機能の悪化に関してはネフローゼもありますので, AKI みたいなものが載っかってきてもいいのかもしれないですね他にコメント, あるいはご質問はありませんでしょうかよろしければ, では病理のほうを解説をお願いしたいと思いますでは, 山口先生お願いいたします山口ブシラミンによる膜性腎症は, エピデポが非常に数が少ないことが多いんですですから, この疾患を膜性腎症と言っていいのかどうかという, 一つ問題があります 48

9 スライド01 糸球体は全体にhypercellular で, 少し管腔内も見づらくなって, 外来性の細胞がちょっと入っているのかなという印象です crescent 様のものがこの辺にあるんですが, そんなに大きなものではないわけです periglomerularに少し細胞浸潤がありますスライド02 PAS で見ますと, 確かに少し間質炎があって,peritubular capillaries 的なところもあります糸球体は比較的おとなしいところと, 分節状に先ほどsmall crescentを思わせるような, 大したことはないんですが, 上皮細胞の変性, 脱落もあるそれから, 尿細管系は少し, こういうふうに上皮の剥離, 扁平化が軽度あるということだろうと思いますスライド03 ここはちょっと円柱が目立っているんですが, この糸球体を見ると, そんなに全体に細胞が多いようには見えないです部分的に管内に入り込んで, 少しpodocyteが二層, crescentlike になりつつあるようなところだろうと思いますスライド 04 それで,PAM を見ますと, ちょっと銀が厚いともう見えないことがよくありますけれども, あまりはっきりしたspike,bubbling 等ははっきりしませんスライド05 ちょっと暗くて申し訳ないんですが, こういうようにhump を思わせるような上皮下沈着がまばらなんですけれどあともう 1カ所ぐらいあったようにちょっと忘れてしまったんですが, こういうような上皮下沈着物はまれに見られると少しendocapillaryな変化で,smallcrescent を伴っているということだろうと思いますスライド06 管内に少し細胞が入り込んで, ちょっと二重化が来ているようなところもありますスライド07 結局, このIF をどう見るかなんです確かにgranularなんですが,membranous というのは, 顆粒がある程度つながってloop を形成してくるわけなんで, 一部確かに連続性があるような感じのところもあるんですが, 必ずしもどうもですから,C3 のほうが dominant で, mesangium とperipheral に一部つながっているんですが, やや顆粒が大きいですどちらかというと, 僕はstarry-sky 様の沈着で, これは両方ともκもλも同じようなパターンで陽性ということです hump 様のものが出ているように思いますスライド08 膜性腎症で, ブシラミンのときにsubtype がどれかというのを, 僕も調べていないので, 誰か知っている人がいれば教えていただきたいんですが, この症例はG1,G4 が優位で,G2,G3 は弱いということが言えると思いますもちろんhump もIgG なんで, 以前にここでcrescentic になった膜性腎症なのか, PSAGNでcrescentic になったのか問題になった例も, やはりIg1 全て陽性だったような記憶がありますわれわれもhump のsubtype を正確には染めていないんですが, 大体はG1 優位だというようなことが言われていますスライド09 一つブシラミンのときに特徴は何かというと, エピデポはシンボリックにあるだけなんですいわゆるminimalchange 的な foot process fusion がびまん性にあるというのが, ブシラミンのときの特徴なんです比較的これも意外と付いてはいるんですエピデポのないようなところでも付いていないところもありますがそれから, エピデポがspike の形成はないんですそうすると,hump との鑑別がもう一つ問題になるそれから,Intermembrane にもdeposit があって, ここは,dense deposit ではないにしても, なんとなくcontinuance な膜の変性があるんですかねちょっと変性像が膜そのものに見られますそうすると, ここだけだと, こういうintramembranous deposit は普通はブシラミンだと出ないですもちろん,post-infectious と言いますか,PSAGNのときには, この intramembranous deposit がもわもわとしたものが出るのが特徴なんで, そっちには, そうする 49

10 腎炎症例研究 30 巻 2014 年とhump ともわもわでいいのかなということにもなりますスライド10 エピデポがこういうふうにあるんですが, 並んでいますと, みんな膜性にしてしまうんですが, ここはちょっと膜の反応があるんじゃないかと言われそうですが, ほとんど膜の反応がないんですよくhump が多発してくる場合,Garland type といわれるものに相当する可能性があるように思います mesangium の増殖と内皮の腫大増生があって, ここは外来性の細胞は来ていないですが, 確かにfusion はだいぶ目立ってはいます microvilli formation もだいぶ際立っていますここはcontinuousにずっとつながっているのですが, あまり膜の反応がないのですもちろんstage1の膜という可能性も否定はできないように思いますスライド11 こういうようにintramembranous deposit があって, 上皮下にもちょっとspike をつくるような傾向があるちょっとがたがたしていますこれが上皮下で,hump なのか, ここのlamina rara externaが少しlucentなところがわずかに残っていると, これはhump としか言いようがなくなりますただ, それ以外にちょっとざらざらしているのもあるそうすると,AGN post-infectiousと言いますか endocapillary の humpとプラス何か, ブシラミンのエピデポみたいなものが混ざっているというふうに考えるべきなのか, ちょっと迷うところですこういうちょっとspike formation もありますのでこのintramembranous deposit は, 通常はブシラミンでは出ないように思いますスライド12 僕はちょっと迷ったんですが, 基本的には軽いですが,endocapillary proliferative で,smallcrescentを伴っているかたちということで, あまりcontinuance な peripheral granular のパターンと言うよりは, ちょっとmesangiumが出ているんで,starryskylike で, もちろんimmune,IgG の subtype も特にG1,G4が優位ということで, どちらかというと, 感染関連腎炎で, ちょっと変なエピデポがありますから, ブシラミンの関与も否定はできないのかなと思っていますただ, 主体はこちらだろうと思います以上です座長ありがとうございましたでは, また重松先生お願いします重松山口先生とちょっと意見が違いますけどスライド01 この症例の組織像をざっとまとめていいますと, 管外増殖がある糸球体が四つと, 中に管内増殖も目立つのがある, 全節硬化になったものが一つそれから, 尿細管のほうは間質炎があって, 尿細管の萎縮とか, 線維化が伴っている変化でありますスライド02 それと,cellular lesion です管外性の変化で, これは半月体と言っていいのか, あるいは, かなりフレッシュな管内のものが, 管外へ出てきた, 炎症性のものでできたのか, なかなか難しいですけれども, 管外性の増殖性の変化があるそれから, こちらは比較的軽いですが, 管内性の変化がメーンである間質には, 間質炎と tubulitisが見られますスライド03 ここでも軽いextracellularの細胞増生があるここもそうですスライド04 それから, これは端っこのほうですけれども, 血管に何か変化があるかなと思ったんです, 内皮の肥厚があるようなところが一部見られましたあとは少し大きな macrophage 様の細胞が増えているような間質炎が見られるところもありますスライド05 それから, ここではかなり古くなってしまった管外性病変です線維細胞性の半月体があって, 係蹄が虚脱してしまい, かなり長い変化の後の残骸が残っているところがあるあと, フレッシュな尿細管炎があるスライド06 マッソン染色ですがちょっと画像が暗くて申し訳ないのですけれども, 血管は静脈と動脈はちゃんとお互いにくっつきあって見えますわずかに走行に乱れがありますけれ 50

ども, 血管炎を考えるほどのものではないと思いましたスライド07 それで, ちょっと糸球体の病変を追跡して見てみたいと思うんですけれどもここに尿管腔がありますここはmacula densa があり輸入血管が入ってくるところですここで尿円柱ができているんですけれども, ちょっと糸球体とmacula densaとの仕切りがよく分からなくなっているところがありますこの糸球体を見ていきます

11 ども, 血管炎を考えるほどのものではないと思いましたスライド07 それで, ちょっと糸球体の病変を追跡して見てみたいと思うんですけれどもここに尿管腔がありますここはmacula densa があり輸入血管が入ってくるところですここで尿円柱ができているんですけれども, ちょっと糸球体とmacula densaとの仕切りがよく分からなくなっているところがありますこの糸球体を見ていきますここをいろいろな断面で見ていきますスライド08 そうしますと, これはPAM 染色ですが, ちょっと変化が出てくるのは, ここら辺なんですここら辺をちょっと注目しておいてくださいスライド09 ここでちょっと変なのが出てきています係蹄の基底膜のところで分断されていますだから, ここら辺で,segmentalだけれども基底膜の変化が起こって, ここから管外性の変化が起こる可能性が強く示唆されますスライド10 マッソン染色で見ると, ここに恐らくfibrinだと思われるが, 管腔内に出でいるわけですだから, その辺りの壊れた血管壁から滲出が起こっているということが言えますスライド11 これもちょっと違うステップ切片です山口先生の最初,HEで出されたところに, すごくいいショットがあって, あれ! と思ったんですけれども, やはり, こういうふうに管外性のフレッシュな変化がありますスライド12 ここでは, 管外性病変に少し線維化がかかわっているところですスライド13 それから, もうちょっと巣状, segmentalの異常な変化として, こういうちょっと nodularな変化が見えるところもありますスライド 14 これもその一部ですスライド15 それで, 蛍光抗体ではIgG とC3 が, 私の目にはかなりgranularで有意な染色かなと思いましたスライド16 電顕なんですけども, 確かに山口先生がおっしゃるようにhump 様の少しごついdeposit がsubepithelial に散在性に見られますここにもありますスライド17 ここにもありますずっと基底膜を追っても, あまり強いdeposition はほかにはあまり見られませんスライド18 これはepithelial cell 障害ですこの基底膜の走行が非常に不規則になっているところが出ていますスライド19 ここもdeposition で subepithelial, intramembranous の deposit ですスライド20 これはかなり明瞭なsubepithelial deposit スライド21 さて, ここでpodocyte がずっと入ってきているんですここで, 基底膜が分断されているわけですここにはdeposit がありませんから, 何かの原因でここの基底膜が障害されて, そして補修的に podocyteが中に入ったこれは収縮蛋白が増えて, 中に入り込んで, まだ内皮細胞と接着はしていませんけども, かなり近づいているこれは修復的な変化だと思いますスライド22 それから, 間質のほうでも, tubulitisがあります macrophages が入ったりしているところはありますということで, この症例は, 管内増殖のある糸球体で, 膜性変化はちょっと光顕では分かりませんけども, 電顕的には上皮下の沈着物があって,IF 上はIgG とC3 は顆粒状のパターンを示している 51

12 腎炎症例研究 30 巻 2014 年それから, 分節病変があって, それが管外性増殖と関係して, 中には線維性の半月体もあったこんなふうな基底膜への沈着性の変化と, 管外性の変化と尿細管間質変化があったわけですこれを, 私は一元的に考えたいブシラミンという薬は一つは膜型の腎症を起こす, それから血管炎を起こすことがあると書いてありますそういうわけで, この症例はブシラミンによって, 尿細管間質炎も起こっているし, 膜性腎炎様の症状もあるし, それから, あまり immune depositが見られないかたちで遅延型のアレルギー機序で起こされた管外性病変が三つ重なったのではないかと考えました以上です座長ありがとうございましただいぶ読みが違うようなので, 難しくてこの臨床の経過, 病理のコメントを聞かれたうえで, ご質問とか, コメントをいただければと思うんですが, いかがでしょうかどうぞ佐藤菊名記念病院の佐藤といいます昔の話で申し訳ないんですが,1992 年だったと思いますけど, 私はブシラミンを投与して尿所見異常を呈した症例, 五十何例をまとめて報告しましたその内訳では最初からネフローゼを呈するというのは, まずありませんそれで, 最初のうちは血尿とか蛋白尿で, そのままブシラミンを使っているとネフローゼ症候群になるネフローゼ症候群になるのに, ブシラミンを使ってから大体 1 年ぐらい要していましたこの症例は2カ月弱だったでしょうかねしかも, その投与量がこの症例も 300mgでしたが, 当初, 厚生省で 300mg まで一応オーケーだということもあり, 開業医の先生方がことごとく,300mgの MAX まで使用したために, 尿所見異常が非常に多く出てきたました 300mg 投与しなくとも,100mgぐらいでもブシラミンはなんとか効果があるということが分かってきたものですから,300mg 投与をなるべくしないようにしようということになりましたその当時まとめたときに,300mgを投与して約 1 年以上たつと, 蛋白尿を呈する頻度が多くなってきていましたそれから, 最初の先生の発表のときの電顕の写真がちょっと見えなかったものですから言わなかったんですけれども, 今, 病理の重松先生のスライドで,hump 様のdeposit ということだったんですけれども, そういうdeposit を呈してくるものは1 例もなかったですというのは,drag induce の膜性腎症ですので, 非常に小さなdeposit が, それもdiffuseに基底膜の外側にぽっぽっと載せたような感じで, それで膜のほうの反応はほとんどないというのが特徴だったんですですから, 蛍光抗体を見ますと, fine granular なんですけれども, ほとんどlineal に近いようなかたちで認められるというのが特徴でしたですから, この症例は2カ月弱でネフローゼ症候群になるというのは, あってもいいのかもしれませんけれども, ちょっとブシラミン以外の原因を考えておいたほうがいいんじゃないかなと思って聞かせてもらいました座長ありがとうございました非常に素晴らしいコメントをありがとうございましたほかにどうぞ, 木村先生木村聖マリアンナ医科大学の木村です佐藤先生, 血尿を呈した症例というのはどのぐらいあるのでしょうか佐藤すみません昔のことなのではっきり覚えていないのですが,30,40% ぐらいあったと思います代表的なものは, ブシラミンを 300mg の投与でネフローゼ症候群になって, その後もさらにどんどん使っていて紹介されました biopsy した結果は間質の変化が明らかに出ていましたですから, ブシラミンの投与量が長くなればなるほど, 糸球体の変化もありますけれども, 間質の変化も起こしてくるということでした血尿は30% か,40% だったと思います木村どうもありがとうございます座長ありがとうございましたほかにコメント, ご質問はよろしいでしょうか 52

13 時間も若干過ぎてしまいましたので, このセッションはこれで終わりたいと思います先生, ご発表ありがとうございました眞部ありがとうございました座長皆さんのご協力で, あまり遅れずに済みましたので, 後半, あと15 分ほど休みだと思いますので, ぜひまた後半も活発なご討議をお願いしたいと思いますご協力ありがとうございました 53

14 腎炎症例研究 30 巻 2014 年山口先生 _01 山口先生 _04 山口先生 _02 山口先生 _05 山口先生 _03 山口先生 _06 54

15 山口先生 _07 山口先生 _10 山口先生 _08 山口先生 _11 山口先生 _09 山口先生 _12 55

16 腎炎症例研究 30 巻 2014 年重松先生 _01 重松先生 _04 重松先生 _02 重松先生 _05 重松先生 _03 重松先生 _06 56

17 重松先生 _07 重松先生 _10 重松先生 _08 重松先生 _11 重松先生 _09 重松先生 _12 57

18 腎炎症例研究 30 巻 2014 年重松先生 _13 重松先生 _16 重松先生 _14 重松先生 _17 重松先生 _15 重松先生 _18 58

19 重松先生 _19 重松先生 _22 重松先生 _20 重松先生 _21 59

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61 1 2 2 ANCApouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - '03 2 3 31 UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, 3+ 4 14 156.0 cm 61.5 kg 36.9 158/92 mmhg 90 1. ANCA 2. 3. IgG4 deposit