なるほどルテイン～AREDS2編①(2013年5月5日発表分)～

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みいかよしなが
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1 まずは 1 おさらい加齢性眼疾患研究 () は米国連邦政府の国立衛生研究所のひとつである国立眼科研究所が資金を提供して実施した大規模臨床試験です目的 AMD と白内障の臨床経過発症と危険因子の評価 AMD と視力損失の進行における高用量の抗酸化剤と亜鉛の有用性を評価白内障と視力損失の発症と進行における高用量の抗酸化剤の有用性を評価デザイン大規模な多施設無作為前向きプラセボ対照 4757 名の被験者歳 ( 平均年齢 69 歳 ) 5 年以上の観察研究 67% の被験者は Centrum ( ルテイン非含有 ) を服用 AMD ステージの 4 カテゴリーすべての被験者を対象カテゴリー 1 (AMD なし ) (: Age-Related Eye Disease) 被験者対照群は AMD4 ステージのカテゴリーのすべて ( 表 1) 2 または 3 個の小型のドルーゼンがあるかもしくはドルーゼンなしスタディーデザイン AMD 試験のみ n=128 両眼無水晶体 / 偽水晶体プラセボ n=903 Research Group (2001). Arch Ophthalmol 119(10): 抗酸化剤 + 亜鉛亜鉛のみ抗酸化剤進行期の AMD に至るリスクを 25% 減少失明のリスクを 19% 減少抗酸化剤 n=945 結果 :AMD は栄養が関与する疾患 ** 推奨サプリメント処方 n=4757 AMD と白内障試験 n=3512 AMD 試験 n=3640 亜鉛 n=904 進行期の AMD に至るリスクを 21% 減少失明のリスクを 11% 減少白内障試験のみ n=1117 AMD なし抗酸化剤 + 亜鉛 n=888 このスタディで病巣進展と視力低下の抑制が証明されたのはカテゴリー 3 と 4 の被験者であった ( 表 1) 進行期の AMD に至るリスクを 17% 減少失明のリスクを 10% 減少カテゴリー 2 ( 早期 AMD) カテゴリー 3 ( 中期 AMD) カテゴリー 4 ( 進行期 AMD) 片眼または両眼に多数の小型のドルーゼンがあるか少なくとも一つの中型のドルーゼンがあるの片眼または両眼に多数の中型のドルーゼンか少なくとも一つの大型のドルーゼンがある中心窩外に地図状萎縮病変があるときあるいは片眼に進行した加齢黄斑変性か加齢黄斑変性による視力低下がある 1 日の栄養成分量 500 mgのビタミン C 400IU のビタミン E 15 mgのベータカロテン 80 mgの亜鉛 ( 酸化亜鉛として ) 2 mgの銅 ( 酸化第二銅として ) この 1 スタディが開始された当時はルテインとゼアキサンチンが眼の健康に与える有効性を示唆する証拠は存在しましたがルテインとゼアキサンチンが市販されていなかったため処方には含まれませんでした

2 2 とは? 目的 FloraGLO ルテイン / ゼアキサンチンと DHA+EPA の併用またはいずれか一種類を処方に追加した場合 AMD の進行に至るリスクの高い患者に対しての進行に関する有効性の評価処方から亜鉛の量を減らす場合ベータカロテンを除いた場合または亜鉛の量を減らしベータカロテンを除いた場合にオリジナルの処方と同等の AMD 進行リスク低下を示すかを評価デザイン 4203 名の被験者歳 ( 平均 74 歳 ) AMD カテゴリー 3 と 4 の被験者 ( 表 1) 5 年以上の観察研究 ( ) 82 医療施設 89% の被験者が Centrum Silver ( 0.275mg FloraGLO ルテイン含有 ) を服用こんとコントロール n=1012 n=659 No n=19 n=1044 ß- カロテン削除 n=863 n=3036 DHA と EPA n=1068 と低亜鉛 n=689 n=1148 と n=1079 ß- カロテン削除と低亜鉛 n=825 こんとコントロール n=1012 n=659 No n=19 n=1044 ß- カロテン削除 n=863 主要解析 n=3036 DHA と EPA n=1068 と低亜鉛 n=689 n=1148 と n=1079 ß- カロテン削除と低亜鉛 n=825 2 Research Group. (2013) JAMA, In Press. JAMA のプレスリリースが重点を置いた点はこの主要評価基準主要評価基準 : FloraGLO ルテインとゼアキサンチン DHA+EPA またはそれら 2 種類を合わせて処方に追加したことで試験のコントロール群であるオリジナル処方を摂取した被験者と比較し AMD の進行リスクがさらに 25% 低下するかどうかが検証されました (α=0.013) 結果 : この主要解析では 3 治療群とコントロール群との比較で AMD の進行に有意な低下は実証されませんでした 2 Research Group. (2013) JAMA, In Press.

3 ARED2 のサプリメント処方内容は? こんとコントロール n=1012 n=1044 主要解析 DHA と EPA n=1068 と n=1079 こんとコントロール n=1012 n=1044 副次解析 DHA と EPA n=1068 と n=1079 No n=19 n=3036 n=1148 非無作為 No n=19 n=3036 n=1148 非無作為 n=659 ß- カロテン削除 n=863 と低亜鉛 n=689 ß- カロテン削除と低亜鉛 n=825 n=659 1 ß-カロテン削除 n=863 2* 3 4* と低亜鉛 n=689 ß-カロテン削除と低亜鉛 n=825 2 Research Group. (2013) JAMA, In Press. 2 Research Group. (2013) JAMA, In Press. 主要解析での試験サプリメント処方内容カロテノイド ( キサントフィル類 ) o FGLルテイン */ ゼアキサンチン (L/Z) 10mg/2mg 長鎖オメガ3 脂肪酸 o ドコサヘキサエン酸 (DHA) 350mg o エイコサペンタエン酸 (EPA) 650mg 1 処方サプリメントに追加する o いわゆる本当のプラセボ ( 乳糖など ) ではない * 喫煙者はベータカロテンを除く処方で無作為化された副次解析での試験サプリメント処方内容ビタミンC ビタミン E -カロテン酸化亜鉛酸化銅 mg 400 IU 15 mg 80 mg 2 mg 2* 500 mg 400 IU 0 mg 80 mg 2 mg mg 400 IU 15 mg 25 mg 2 mg 4* 500 mg 400 IU 0 mg 25 mg 2 mg

NEI とケミンが重点を置く副次解析の結果は? 主要 3 分析 NEI: 国立眼科研究所主要有効性分析 FGL ルテイン / ゼアキサンチン含有 vs.

ルテイン / ゼアキサンチン + プラセポ ( 対照群 ) Favors Treatment Favors Placebo p=0.12 p=0.70 p=0.10 0.7 0.

7%CI) 処方 +FGL ルテイン / ゼアキサンチンではオリジナル処方と比べ AMD の進行リスクを 10% 低下の主効果を示しました FGL ルテイン /

4 NEI とケミンが重点を置く副次解析の結果は? 主要 3 分析 NEI: 国立眼科研究所主要有効性分析 FGL ルテイン / ゼアキサンチン含有 vs. FGL ルテイン / ゼアキサンチン非含有プラセポ ( コントロール ) とプラセポ ( コントロール ) とこの結果 FGL ルテイン / ゼアキサンチン FGL ルテイン / ゼアキサンチン + プラセポ ( 対照群 ) Favors Treatment Favors Placebo p=0.12 p=0.70 p= Hazard Ratio (98.7%CI) 処方 +FGL ルテイン / ゼアキサンチンではオリジナル処方と比べ AMD の進行リスクを 10% 低下の主効果を示しました FGL ルテイン / ゼアキサンチン含有することで AMD の進行に至るリスクの高い被験者に更に 10% のリスク軽減を示した進行性 AMD: HR: 0.90 P=0.04 その他の危険率 (HR) では有意差はなかった 2 Research Group. (2013) JAMA, In Press. しかし次のスライドが重要

5 SMC WLHS CTS CLUE II CPSII CARET NHANES* MCCS BCDDP BWHS NHSII IWHS NLCS CNBSS PLCO AARP NHSb 2 NHSa WHS ルテイン / ゼアキサンチンの摂取量 (mcg) 2 の被験者のルテイン / ゼアキサンチン摂取状態が一般の米国国民に比べて高かった! 栄養状態の高い 2 被験者たちルテイン / ゼアキサンチン (L/Z) の血清中濃度基準が NHANES(National Health and Nutrition Examination Survey: 米国全州健康栄養調査 ) よりも有意的に高かった 2 被験者のルテイン / ゼアキサンチンの一日の摂取量は mg であった 3% の被験者が自己の判断でルテイン / ゼアキサンチンを摂っていたと認めたルテイン / ゼアキサンチンの 1 日の摂取平均量において NHANS を含む 19 の集団の被験者と 2 の被験者を比較すると 2 被験者の平均摂取量を超える試験は僅かに 2 つであった 8 FGL ルテイン / ゼアキサンチン含有と FGL ルテイン / ゼアキサンチン非含有の比較 (L/Z) 含有により 26% AMD の進行に至るリスクを減少させた * o 第 1 五分位 ( 五分位の中で最低の部分 ): HR: 0.74 P<0.01 o 第 5 五分位 : 有意差なし第 1 五分位被験者のルテイン / ゼアキサンチン摂取量はこの被験者のなかでは一般的な米国国民に近い摂取量です L/Z intake for lowest quintile is more representative of the general population o ルテイン / ゼアキサンチンの一日摂取量は 1-2mg/ 日しかし米国の一般的国民のルテイン / ゼアキサンチンの食事由来の摂取量は 1 日あたり 1 mg未満ですこの試験で有用性が証明された 10 mgのルテインと 2mg のゼアキサンチン量よりもはるかに少ない量です五分位における AMD の進行に至るリスクが高い人への有用性評価 * mean for ages 1. Johnson, E. J., et al. (2010) J Am Diet 10, National Health and Nutrition Examination Survey Research Group. (2013) JAMA, In Press. 4. Zhang, X, et al. (2012) Am J Clin Nutr 95, L/Z 摂取量五分位分類 Favors L/Z Favors No L/Z 低い 1 HR=0.74 p= 高い Hazard Ratio (95%CI) * 五分位分類とは? ルテイン / ゼアキサンチンの 1 日の摂取量を基に 5 つのグループに分類 5 つのグループの中で最もルテイン / ゼアキサンチンの摂取量が低いグループを第 1 五分位と言う

6 ベータカロテンは必要ない! ** 処方 ( ベータカロテン含有 ) vs. 処方 ( ベータカロテン除く )+FGL ルテイン / ゼアキサンチンベータカロテンを FGL ルテイン / ゼアキサンチンに置き換えることで AMD の進行に至る被験者のリスクを 18% 減少させた進行性の AMD に至るリスク : HR: 0.82 P=0.02 ベータカロテンの安全性 β- カロテン (N = 1348) 肺がんにおける β- カロテンの主要効果 β- カロテンなし (N = 1341) P - value 23 件 (2.0%) 11 件 (0.9%) 0.04 β- カロテン含有サプリメント摂取により 91% の喫煙経験者に肺がんのリスクが増加した ( 禁煙期間 > ランダム化以前の 1 年 ) ルテイン / ゼアキサンチンの安全性 * 喫煙者を含む分析肺がんにおけるルテイン / ゼアキサンチンの主要効果ルテイン / ゼアキサンチン (N = 2123) ルテイン / ゼアキサンチン非含有 (N = 2080) * 喫煙者を含む分析 P - value ** 処方 ( ベータカロテン含有 ) vs. 処方 ( ベータカロテン除く )+ FGL ルテイン / ゼアキサンチンルテイン / ゼアキサンチン含有により視力損失リスクが 16% 減少させたルテイン / ゼアキサンチン含有により法的盲のリスクを 18% 減少させた 33 件 (1.5%) 31 件 (1.5%) 0.80 ルテイン / ゼアキサンチン含有サプリメント摂取により範囲眼のリスク増加には影響はなかった 62% の喫煙経験者両群においてほぼ同じであったカロテノイドとルテインの競合吸収 JAMA の論文には 5 年目の血清中ルテイン濃度はルテインとゼアキサンチンおよびベータカロテン含有処方に無作為に割り付けられた被験者においてルテインとゼアキサンチンおよびベータカロテン非含有処方に無作為に割り付けられた被験者よりも低かった (p=0.02) と記されていますこれらのデータは以前のヒトと動物での研究で観察されたようにルテインとゼアキサンチンとベータカロテンの間で吸収に関する競合があることを示唆していますこの競合により AMD への進行に対するルテインとゼアキサンチンの有意な ( プラセボと比較して ) 効果に関し試験結果の値が低下した可能性があります

2 結論! 主要解析 : ARED オリジナル処方の対照群と 3 治療群との比較では AMD の進行リスクの有意な低下は実証されませんでしたこの主要評価基準はオリジナルの処方を摂取する被験者に関し 3 治療群の試験母集団における AMD の進行にリスクがさらに 25% 低下することを前提とするものです 3 治療群 : 処方 +FGL/ ゼアキサンチン処方

ルテインとゼアキサンチン非含有と比べ処方にルテインとゼアキサンチンを追加することで AMD への進行を 26% 低下させました (HR は 0.74, P=0.

7 2 結論! 主要解析 : ARED オリジナル処方の対照群と 3 治療群との比較では AMD の進行リスクの有意な低下は実証されませんでしたこの主要評価基準はオリジナルの処方を摂取する被験者に関し 3 治療群の試験母集団における AMD の進行にリスクがさらに 25% 低下することを前提とするものです 3 治療群 : 処方 +FGL/ ゼアキサンチン処方 +FGL/ ゼアキサンチン +, 処方 + 処方 +FGL ルテイン / ゼアキサンチンではオリジナル処方と比べ AMD の進行リスクを 10% 低下の主効果を示しました処方 + では AMD の進行のリスク低下への主効果を示しませんでした亜鉛の必要性を実証するにはこのデータでは不十分でした副次解析 : ルテインとゼアキサンチンの摂取量が低い被験者ではルテインとゼアキサンチン非含有と比べ処方にルテインとゼアキサンチンを追加することで AMD への進行を 26% 低下させました (HR は 0.74, P=0.01) 白内障に関するルテインとゼアキサンチンの有効性評価では食事由来のルテインとゼアキサンチンの摂取量が第 1 五分位の被験者では白内障手術への進行が 32% 葉 k 内相発祥が 30% 減少重度の白内障に至る進行リスクが 36% 減少しましたベータカロテン vs. ルテイン / ゼアキサンチンベータカロテンを除いた処方にルテイン / ゼアキサンチンを追加した処方とベータカロテンを含む処方を比較した結果処方からベータカロテンを除きルテイン / ゼアキサンチンに置き換えた場合は AMD への進行を 18% 低下 (HR は 0.82, p=0.02) させ統計的有意な結果が得られました

NEI 推奨 :2 処方の新提案 Discussion of 2 Study AMD 患者の 50% 以上が喫煙者もしくは喫煙経験者であるそのため肺がんの罹患リスクを低減させるため

肺がんのリスクが上昇することが実証されました AMD 患者の約 50% に喫煙歴がありますこれらのデーは AMD 患者の半数でベータカロテンを含む処方を摂取した場合に

/ ゼアキサンチンは処方においてベータカロテンの代替となる最適なカロテノイドと示唆されました 2 処方ビタミン C (500 mg) ビタミン E (400 IU) ベータカロテン

8 NEI 推奨 :2 処方の新提案 Discussion of 2 Study AMD 患者の 50% 以上が喫煙者もしくは喫煙経験者であるそのため肺がんの罹患リスクを低減させるため処方からベータカロテンを除外し処方の安全性を高める喫煙歴のある人 ( 臨床試験開始までの 1 年以内に喫煙した被験者 ) がオリジナルの処方に含まれるベータカロテンを摂取したとき肺がんのリスクが上昇することが実証されました AMD 患者の約 50% に喫煙歴がありますこれらのデーは AMD 患者の半数でベータカロテンを含む処方を摂取した場合に肺がんにかかるリスクが上昇する可能性を示唆していますルテインとゼアキサンチンを含むサプリメンテーションには肺がんのリスク上昇の危険性はありせんトータルなエビデンスを考慮しルテイン / ゼアキサンチンは処方においてベータカロテンの代替となる最適なカロテノイドと示唆されました 2 処方ビタミン C (500 mg) ビタミン E (400 IU) ベータカロテン (15 mg) 削除ルテイン (10 mg)/ ゼアキサンチン (2 mg) 亜鉛 (80 mg 酸化亜鉛として ) 銅 (2 mg 酸化第二銅として ) 長鎖オメガ-3 脂肪酸 () 追加追加の必要なし

セッション 6 / ホールセッションされてきましたしかしながらこれらの薬物療法の治療費が比較的高くなっていることからこの薬物療法の臨床的有用性の評価 ( 臨床的に有用と評価されています ) とともに医療経済学的評価を受けることが必要ではないかと思いましてこの医療経済学的評価を行うことを本研

セッション 6 / ホールセッションされてきましたしかしながらこれらの薬物療法の治療費が比較的高くなっていることからこの薬物療法の臨床的有用性の評価 ( 臨床的に有用と評価されています ) とともに医療経済学的評価を受けることが必要ではないかと思いましてこの医療経済学的評価を行うことを本研助成研究演題 - 平成 22 年度国内共同研究 (39 歳以下 ) 加齢黄斑変性の治療の対費用効果の研究柳靖雄 ( やなぎやすお ) 東京大学大学院医学系研究科外科学専攻眼科視覚矯正科講師 ( 助成時 : 東京大学大学院医学系研究科外科学専攻眼科視覚矯正科特任講師 ) スライド-1 まず始めにこのような機会を与えていただきましたファイザーヘルスリサーチ振興財団の皆様と選考委員の先生方に感謝申し上げます

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