2.7 臨床概要

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1 2.7 臨床概要

2 A/G Al-P ALT AST AT- AUC AZM BIPM BP BUN CEZ CFPN-PI CFU CLcr Cmax CNS COPD CPFX CRP CS CYP CVA DBT DHP-I DIC DRPM DRPM-DC FAS γ-gtp GCP GNB GNF-GNR GPB HAM - Staphylococcus C P450 -I Full Analysis Set γ- HTLV

3 HIV ICU IPM ITT LAP LDH MEPM MIC MRSA NAG PaCO 2 PaO 2 PAPM PIPC PPB PPS PZFX SIRS QOL t 1/2 (β) TLC TNM TTT TUR-Bt TUR-P UTI VAP VCM WBC ZTT Intent-To-Treat Staphylococcus aureus N--β-D- Per Protocol Basis Per Protocol Set β 薄層クロマトグラフィー TNM (tumor node metastasis) 硫酸亜鉛混濁試験

4 A. calcoaceticus Acinetobacter calcoaceticus A. hydrophila Aeromonas hydrophila B. capillosus Bacteroides capillosus B. distasonis Bacteroides distasonis B. fragilis Bacteroides fragilis B. uniformis Bacteroides uniformis B. ureolyticus Bacteroides ureolyticus B. vulgatus Bacteroides vulgatus C. braakii Citrobacter braakii C. clostridiiforme Clostridium clostridiiforme C. difficile Clostridium difficile C. freundii Citrobacter freundii E. aerogenes Enterobacter aerogenes E. avium Enterococcus avium E. casseliflavus Enterococcus casseliflavus E. cloacae Enterobacter cloacae E. coli Escherichia coli E. corrodens Eikenella corrodens E. faecalis Enterococcus faecalis E. faecium Enterococcus faecium E. lentum Eubacterium lentum F. nucleatum Fusobacterium nucleatum G. morbillorum Gemella morbillorum H. influenzae Haemophilus influenzae H. parainfluenzae Haemophilus parainfluenzae K. oxytoca Klebsiella oxytoca K. ozaenae Klebsiella ozaenae K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae L. cremoris Leuconostoc cremoris M (B). catarrhalis Moraxella (Branhamella) catarrhalis M. morganii Morganella morganii P. acnes Propionibacterium acnes P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa P. agglomerans Pantoea agglomerans P. anaerobius Peptostreptococcus anaerobius

5 P. asaccharolytica Porphyromonas asaccharolytica P. bivia Prevotella bivia P. cepacia Pseudomonas cepacia P. fluorescens Pseudomonas fluorescens P. gingivalis Porphyromonas gingivalis P. intermedia Prevotella intermedia P. magnus Peptostreptococcus magnus P. melaninogenica Prevotella melaninogenica P. micros Peptostreptococcus micros P. mirabilis Proteus mirabilis P. oris Prevotella oris S. agalactiae Streptococcus agalactiae S. anginosus Streptococcus anginosus S. aureus Staphylococcus aureus S. constellatus Streptococcus constellatus S. epidermidis Staphylococcus epidermidis S. intermedius Streptococcus intermedius S. maltophilia Stenotrophomonas maltophilia S. marcescens Serratia marcescens S. mitis Streptococcus mitis S. oralis Streptococcus oralis S. pneumoniae Streptococcus pneumoniae S. pyogenes Streptococcus pyogenes S. rubidaea Serratia rubidaea S. salivarius Streptococcus salivarius S. sanguis Streptococcus sanguis S. vestibularis Streptococcus vestibularis V. parvula Veillonella parvula Y.L.O Yeast like organism DRPM

6 _ 頁 Bioassay HPLC (Bioassay ) (Bioassay ) (Bioassay ) (Bioassay HPLC ) (Bioassay ) (Bioassay HPLC ) (Bioassay ) (Bioassay ) (Bioassay ) (Bioassay ) (HPLC ) (Bioassay ) (Bioassay ) (Bioassay HPLC ) (Bioassay ) (Bioassay HPLC )

7 _ 頁

8 _ 頁 (AST) (ALT) (Al-P) () (-GTP) () () () () (500 mg 3 ) () () () () () () () ()

9 _ 頁 () () () () () () () () () () [ ()] ()...432

10 (DRPM) DRPM (Bioassay ) 1 () Bioassay HPLC Bioassay HPLC DRPM (DRPM-DC) HPLC ) Bioassay Report 01 Bioassay ( ) 2) HPLC Report 02

11

12 Matrix (µg/ml) CV (%) Bias (%) CV (%) Bias (%) DRPM DRPM-DC Bioassay HPLC HPLC Bioassay HPLC Bioassay HPLC DRPM Bioassay/HPLC

13 in vitro

14 ) DHP-I Report 04 -I (DHP-I) DHP-I DRPM DRPM (IPM) (MEPM) DHP-I 37 C band-culture IPM 80%DRPM MEPM 20% DRPM DHP-I IPM MEPM DRPM MEPM ( ) 2) Report 05 P450 (CYP) DRPM in vitro DRPM µm CYP1A22A62B62C82C92C192D62E13A4/5 4A11 CYP DRPM 30 DRPM CYP ( ) DRPM mg ( mg ) ( 500 mg 00 mg) ( 500 mg) 2 3 2

15 () () () () 3 () () () () () () Report 02 DRPM mg 30 DRPM (Cmax) 12 (AUC) 2-β (t 1/2 (β)) Cmax AUC (µg/ml) mg 500mg 250mg 125mg 時間 (hr) ( 平均値 ± 標準偏差,n=6) DRPM (Bioassay )

16 尿中濃度 (µg/ml) mg 250mg 500mg 00mg 累積尿中排泄率 (%) 時間 (hr) ( 平均値,n=6) DRPM (Bioassay ) DRPM (Bioassay ) (mg) 0-2 hr 2-4 hr 4-6 hr 6-8 hr 8- hr -12 hr hr 0-24 hr 125 (µg/ml) 403 ± ± ± ± ± ± 0.26 < 0.3 (%) 64.7 ± ± ± ± ± ± ± (µg/ml) 81 ± ± ± ± ± ± 0.24 < 0.3 (%) 59.7 ± ± ± ± ± ± ± (µg/ml) 1698 ± ± ± ± ± ± 0.72 < 0.3 (%) 62.3 ± ± ± ± ± ± ± (µg/ml) 3035 ± ± ± ± ± ± ± 0.54 (%) 60.4 ± ± ± ± ± ± ± ± 4.5 (±n=6)

17 DRPM (Bioassay ) (mg) Cmax (µg/ml) AUC (µghr/ml) t 1/2 (β) (hr) ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±4.5 n=6auc (%) 80 0 Cmax (µg/ml) AUC (µg hr/ml) 投与量 (mg) 投与量 (mg) Cmax () AUC () Cmax AUC 125 mg 00 mg ( 95% Cmax: AUC: )t 1/2 (β) Tukey 125 mg 00 mg (p=0.016) 500 mg 00 mg (p=0.036) % 125 mg 00 mg 75%DRPM DRPM-DC HPLC Cmax 4 AUC HPLC DRPM

18 DRPM-DC (HPLC ) (mg) Cmax (µg/ml) AUC (µghr/ml) ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±2.4 n=6auc 4 24 (%) DRPM (HPLC ) (mg) Cmax (µg/ml) AUC (µghr/ml) ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±3.4 n=6auc (%) DRPM-DC AUC AUC 250 mg 4%500 mg 6%00 mg 7% 125 mg DRPM-DC DRPM-DC Cmax Cmax 250 mg 3% 500 mg 3% 00 mg 4%DRPM DRPM-DC 24 90%DRPM DRPM-DC (DRPM-DCDRPM ) ( Report 01) DRPM mg ( n=2) 60 Cmax AUC 2- t 1/2 (β) 1 70%

19 (Bioassay ) Report 0304 DRPM 500 mg 00 mg ( ) Cmax 12 AUC 2- t 1/2 (β) 12 t (µg/ml) 血漿中濃度 (500mg) 最終回投与 (500mg) 初回投与 (00mg) 最終回投与 (00mg) 時間 (hr) ( 平均値 ± 標準偏差,n=6) DRPM DRPM (mg) Cmax (µg/ml) AUC (µghr/ml) t 1/2 (β) (hr) 500 () 35.0± ± ± ± () 32.0± ± ± ±2.9 p= p=0.0251* p=0.0141* p= () 67.7± ± ± ± () 74.6± ± ± ±2.1 p= p= p=0.04* p= n=6auc p*p<0.05 (%)

20 Cmax 500 mg00 mg AUC 500 mg t 1/2 (β) 500 mg00 mg t 1/2 (β) mg00 mg 500 mg00 mg 12 70% 500 mg00 mg 2- () (µg/ml) 血漿中濃度 時間 (hr) ( 平均値 ± 標準偏差,n=6) DRPM ( mg)

21 0 血漿中濃度 (µg/ml) 時間 (hr) ( 平均値 ± 標準偏差,n=6) DRPM ( 1 00 mg) DRPM (Bioassay ) Report 05 DRPM 500 mg 1 3 ( ) () () Cmax 6 AUC 2- t 1/2 (β) 6 t

22 40 朝投与夕投与 (µg/ml) 血漿中濃度 時間 (hr) ( 平均値 ± 標準偏差,n=6) DRPM ( mg) DRPM ( mg) Cmax (µg/ml) AUC (µghr/ml) t 1/2 (β) (hr) 28.6± ± ± ± ± ± ± ±9.7 p=0.151 p=0.665 p=0.006* p=0.797 n=6auc 6 6 p*p<0.05 (%) t 1/2 (β) % CmaxAUC 6 70% ()

23 50 (µg/ml) 血漿中濃度 時間 (hr) ( 平均値 ± 標準偏差,n=6) ( mg) DRPM Report ex vivo DRPM (HPLC ) (%) (mg) n=6-:

24 2.52.8% 500 mg ex vivo t DRPM (500 mg HPLC ) (%) p= p= n=6p ( 0.5 ) % 9% 00 mg ex vivo t DRPM (00 mg Bioassay ) (%) p=0.0040* p= n=6p*p < 0.05 ( 0.5 ) % 84.8% %

25 % (Bioassay ) Report 14 DRPM 250 mg (6669 ) 30 () 250 mg Cmax 24 AUC 2- t 1/2 (β) t 25 (µg/ml) 血漿中濃度 非高齢者高齢者 時間 (hr) ( 平均値 ± 標準偏差,n=6) DRPM ( 250 mg)

26 ( 250 mg) Cmax (µg/ml) AUC (µghr/ml) t 1/2 (β) (hr) 17.5± ± ± ± ± ± ± ±4.3 p=0.648 p=0.0434* p=0.0004* p=0.421 n=6 AUC ( ) 24 p*p<0.05 (%) Cmax AUC t 1/2 (β) % DRPM (Bioassay HPLC ) Report 15 DRPM 250 mg mg (CLcr) Group 1 (CLcr 30 ml/min )Group 2 (CLcr 30 ml/min 50 ml/min )Group 3 (CLcr 50 ml/min 70 ml/min ) 3 Cmax 24 AUC 2- t 1/2 (β) t

27 (µg/ml) Group 1 Group 2 Group 3 健康成人男性 (µg/ml) 0 Group 1 Group 2 Group 3 健康成人男性 血漿中濃度 血漿中濃度 時間 (hr) 時間 (hr) ( 平均値 ± 標準偏差,Group 1: n=2group 2: n=6group 3: n=4: n=6) DRPM ( 250 mg) 0 累積尿中排泄率 (%) 健康成人男性 Group 3 Group 2 Group 時間 (hr) ( 平均値 ± 標準偏差,Group 1: n=2group 2: n=6group 3: n=4: n=6) ( 250 mg)

28 ( 250 mg) (n=12) Cmax (µg/ml) 20.9±3.9 ( ) AUC (µghr/ml) 48.34±12.67 ( ) t 1/2 (β) (hr) 2.33±0.65 ( ) (%) 64.6±11.5 ( ) Group 1 (n=2) Group 2 (n=6) 21.2± ± ± ±8.2 Group 3 (n=4) 21.9± ± ± ±17.6 (n=6) 18.1±1.9 ( ) 20.26±3.48 ( ) 0.90±0.08 ( ) 74.5±4.3 ( ) p= p=0.0000* p=0.0000* p=0.0191* ( - ) 24 AUC ( ) p ( (n=12) (n=6) )*p< CLcr Cmax AUC t 1/2 (β) AUC t 1/2 (β) CmaxAUCt 1/2 (β) CLcr AUC t 1/2 (β) CLcr

29 80 5 AUC (µg hr/ml) t 1/2 (β) (hr) CLcr (ml/min) CLcr (ml/min) AUC () t 1/2 (β) () CLcr Cmax CLcr AUC t 1/2 (β) CLcr (AUC: p=0.0262t 1/2 (β): p=0.0015) CLcr DRPM (Bioassay ) Report 16 DRPM 250 mg Cmax 12 AUC 2- t 1/2 (β)

30 20 (µg/ml) (hr) ( 平均値 ± 標準偏差,n=8) DRPM ( 250 mg) ( 250 mg) Cmax (µg/ml) AUC (µghr/ml) t 1/2 (β) (hr) 18.1± ± ± ±8.6 DRPM 15.7± ± ± ±8.0 p=0.0091* p=0.0000* p=0.0002* p=0.0017* n=8auc p*p<0.05 (%) CmaxAUCt 1/2 (β) DRPM DRPM DRPM AUC 1.75 t 1/2 (β) (5.52±0.71 L/hr) DRPM (12.00±2.21 L/hr) 50% DRPM DRPM

31 (Bioassay HPLC ) Report DRPM 250 mg µg/g (7 ) µg/ml ( ) % (7 ) (µg/ml) or (µg/g) (min) (250 mg30 ) (Bioassay ) Report 08 DRPM 250 mg µg/ml (7 ) µg/g (9 ) µg/g (8 ) µg/g (4 ) µg/ml (9 ) 26.5% (1 ) % (5 ) % (5 ) % (3 )

32 (µg/ml) or (µg/g) (min) (250 mg30 ) (Bioassay ) Report 05 DRPM 250 mg µg/g (5 ) µg/ml (5 ) ( ) % (5 ) (µg/ml) or (µg/g) 濃度 血清喀痰 時間 (hr) ( 平均値 ± 標準偏差,n=5) (250 mg60 )

33 (Bioassay ) Report 06 DRPM 250 mg µg/g (8 ) µg/ml (8 ) % % (7 ) DRPM 500 mg µg/g (5 ) µg/ml (5 ) % (5 ) (µg/ml) or (µg/g) (min) (Bioassay ) Report 05 DRPM 250 mg µg/ml (9 ) µg/g (4 ) () µg/ml ( ) () % (9 ) () % (4 ) ()

34 (µg/ml) or (µg/g) (min) () (250 mg30 ) (HPLC ) Report 13 DRPM 250 mg µg/ml (5 ) ( Cmax) µg/ml (5 ) ( ) % (5 ) (µg/ml) (hr) ( 平均値 ± 標準偏差,n=5) (250 mg30 )

35 (Bioassay ) Report Report 07 DRPM 250 mg ( ) µg/g (17 ) µg/g (17 ) µg/g (17 ) µg/g (14 ) µg/g (16 ) µg/g (11 ) () µg/ml (20 ) () % (17 ) % (17 ) % (17 ).386.0% (14 ) % (16 ) % (11 ) () 1 µg/ml µg/ml (20 ) () % (20 ) (µg/ml) 1 (µg/ml) (min) (min) (250 mg30 )

36 0 0 (µg/g) 1 (µg/g) (min) (min) 0 0 (µg/g) 1 (µg/g) (min) (min) 0 0 (µg/g) 1 (µg/g) (min) (min) (250 mg30 ) () DRPM 250 mg (6 ) 500 mg (4 ) 30 ( 2 ) µg/ml µg/ml (Cmax) µg/ml µg/ml () 22.5

37 46.7% % (µg/ml) (hr) ( 平均値 ± 標準偏差 ) ( 2 ) 2 DRPM 250 mg 30 (3 ) µg/ml 1 (Cmax) µg/ml % (µg/ml) (hr) ( mg30 )

38 (Bioassay ) Report 11 DRPM 250 mg µg/ml (5 ) µg/ml (5 ) 2.3.5% (4 ) (µg/ml) (min) (250 mg30 ) (Bioassay HPLC ) Report Report 11 DRPM 250 mg µg/g (5) µg/ml (6 ) % (5 ) µg/g (6 ) µg/ml (6 ) % (6 )

39 0 0 (µg/ml) or (µg/g) (µg/ml) or (µg/g) (min) (min) () () (250 mg30 ) DRPM 250 mg µg/ml (4 ) µg/ml (4 ) % (4 ) DRPM 500 mg µg/ml (3 ) µg/ml (3 ) % (3 ) (µg/ml) (min) (Bioassay ) Report 12 DRPM 250 mg 30

40 µg/g (7 ) µg/ml (6 ) % (6 ) µg/g (3 ) µg/ml (3 ) % (3 ) (µg/ml) or (µg/g) 1 (µg/ml) or (µg/g) (min) (min) () () (250 mg30 ) (Bioassay HPLC ) Report Report DRPM 250 mg ( ) 500 mg () 30 (Bioassay ) (250 mg) (500 mg) 0 血漿 ( 血清 ) 中濃度 (µg/ml) 患者健康成人男性 血漿 ( 血清 ) 中濃度 (µg/ml) 患者健康成人男性 時間 (hr) 時間 (hr) DRPM 250 mg (30 )

41 血漿中濃度 (µg/ml) 患者健康成人男性 血漿中濃度 (µg/ml) 患者健康成人男性 時間 (hr) 時間 (hr) DRPM 500 mg (30 ) ±0.34 hr ( 250 mghplc n=5) 2- t 1/2 (β) 0.88±0.16 hr ( mgbioassay n=6)0.87±0.14 hr ( mgbioassay n=3)0.89±0.22 hr ( mgbioassay n=4) ±0.08 hr ( 250 mgbioassay n=6)0.86±0.04 hr ( 500 mgbioassay n=6) Cmax 250 mg (30 ) µg/ml ( n=5 2 n=6 2 n=3) 500 mg (30 ) µg/ml ( 2 n=4) µg/ml ( 250 mgbioassay n=6) µg/ml ( 500 mgbioassay n=6)

42 / () ID/ / () R1411 () ( 2)/ ( 2) ( 2)/ ( 2) ( 2)/ ( 2) ( 2)/ ( 2) ( 2)/ ( 2) R1412 () ( 6)/ ( 6) ( 6)/ ( 6) ( 6)/ ( 6) ( 6)/ ( 6) HV: PT: HV/PT ( ) HV (37-40) HV (26-41) HV (25-35) HV (24-49) HV (28-30) HV (33.7, 26-45) HV (30.5, 27-43) HV (31.2, 28-41) HV (32.0, 26-42) DRPM 25 mg 60 DRPM 50 mg 60 DRPM 125 mg 60 DRPM 250 mg 60 DRPM 500 mg 60 DRPM 125 mg 30 DRPM 250 mg 30 DRPM 500 mg 30 DRPM 00 mg 30 () () Cmax (µg/ml) AUC (µg hr/ml) t 1/2 (β) (hr) (%) (1.05) 8.71 (1.34) 0.85 (0.07) 76.7 (3.5) 18.1 (1.9) (3.48) 0.90 (0.08) 74.5 (4.3) 33.1 (4.8) (2.23) 0.86 (0.04) 74.5 (4.9) 63.0 (5.1) (5.89) 0.98 (0.09) 74.9 (4.5) Report Report02

43 () / () R1414 () ID/ / () ( 6)/ ( 6) HV/PT ( ) HV (31.7, 24-38) () DRPM 500 mg () DRPM 500 mg () Cmax (µg/ml) 35.0 (5.0) 32.0 (2.0) AUC (µg hr/ml) (6.04) (2.88) t 1/2 (β) (hr) 0.99 (0.06) 1.06 (0.07) (%) ( 2)/( 2) HV (26-44) (6.1) 79.1 (2.9) R1417 () ( 6)/ ( 6) HV (29.7, 25-41) DRPM 00 mg () DRPM 00 mg () 67.7 (11.1) 74.6 (9.3) (6.37) (5.60) ( 2)/( 2) HV (30-40) (0.13) 0.94 (0.08) 72.1 (4.3) 74.2 (2.1) R1419 () HV: PT: (3 /) ( 6)/ ( 6) HV (22.5, 21-25) DRPM 500 mg () DRPM 500 mg () 28.6 (3.8) 27.4 (3.8) (6.27) (5.21) 1.07 (0.16) 0.96 (0.12) 70.2 (4.8) 69.0 (9.7) Report Report Report05

44 / () R142A () ID/ R142G () R142H () HV: PT: / () ( 2/ 3)/ ( 2/ 3) ( 2)/ ( 0) ( 4/ 6)/ ( 4/ 6) ( 16)/ ( 16) ( 4)/ ( 4) ( 9)/ ( 8) ( 5)/ ( 5) ( 13)/ ( 13) HV/PT ( ) PT (58.8, 47-66) PT (74-74) PT (49.1, 24-61) PT (48.3, 35-69) PT (54.3, 35-67) PT (71.4, 64-75) PT (67.4, 61-72) PT (52.0, 37-69) DRPM 250 mg 60 DRPM 500 mg 30 DRPM 250 mg 30 DRPM 250 mg 30 DRPM 500 mg 30 DRPM 250 mg DRPM 500 mg DRPM 250 mg µg/g < µg/g < µg/ml <0.2.6 µg/g µg/ml µg/ml µg/ml µg/g µg/g < µg/g µg/ml µg/ml Report Report Report07

45 () / () R143P () ID/ R143K () R143Q () R143S () R143T () R143V () R143W () HV: PT: / () ( 4/ 7)/ ( 4/ 6) HV/PT ( ) PT (64.7, 35-79) ( 1/ 3)/ ( 1/ 3) PT (54.5, 23-67) ( 3)/( 3) PT (57.3, 41-70) ( 7/ 5)/ ( 7/ 5) PT (42.1,21-64) ( 8/ 2)/ ( 8/ 2) PT (35.9, 22-70) ( 2/ 3)/ ( 2/ 3) PT (67.4, 52-78) ( 4/ 6)/ ( 4/ 6) PT (29.7,20-54) ( 4/ 1)/ ( 4/ 1) PT (59.4, 38-79) DRPM 250 mg 30 DRPM 250 mg DRPM 500 mg DRPM 250 mg 30 DRPM 250 mg 30 DRPM 250 mg 30 DRPM 250 mg 30 DRPM 250 mg 30 < µg/g µg/ml µg/g µg/g µg/ml µg/ml µg/g µg/g Report Report Report µg/g Report µg/ml Report µg/g µg/g Report µg/ml Report13

46 / () R1415 () R1418 () ID/ / () ( 6)/ ( 6) ( / 2)/ ( / 2) HV/PT ( ) HV (67.2, 66-69) PT (68.4, 43-79) () DRPM 250 mg 30 DRPM 250 mg 30 Cmax (µg/ml) 17.5 (2.5) 20.9 (3.9) AUC (µg hr/ml) (4.62) (12.67) t 1/2 (β) (hr) 1.43 (0.19) 2.33 (0.65) (%) 78.2 (9.7) 64.6 (11.5) HV: PT: / () R1416 () ID/ HV: PT: / () ( 8)/ ( 8) HV/PT ( ) HV (28.4, 20-38) () Cmax (µg/ml) DRPM 250 mg 30 DRPM 250 mg 30 1g 0.5g (2.8) 18.1 (1.4) AUC (µg hr/ml) 17. (2.56) (2.) t 1/2 (β) (hr) 0.94 (0.16) 1.44 (0.11) (%) 80.4 (8.0) 65.8 (8.6) Report Report Report16

47 mg 1 2 Cmax AUC 35.0±5.0 µg/ml40.19±6.04 µghr/ml (Cmax: 33.1±4.8 µg/mlauc: 34.38±2.23 µghr/ml) AUC Cmax 00 mg 1 2 Cmax AUC 67.7±11.1 µg/ml 74.38±6.37 µghr/ml (Cmax: 63.0±5.1 µg/mlauc: 75.52±5.89 µg hr/ml ) 500 mg 1 3 Cmax AUC 28.6±3.8 µg/ml32.46±6.27 µghr/ml (Cmax: 33.1±4.8 µg/mlauc: 34.38±2.23 µghr/ml ) Cmax AUC t 1/2 (β) 1 CmaxAUCt 1/2 (β) ( 500 mg) DRPM Bioassay HPLC in vitro DHP-I DHP-I COS1 E. coli 7347 band-culture in vitro 0 µg/ml µm DRPM DHP-I IPM MEPM CYP1A22A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D62E1, 3A4/5 4A Report Report 05

48 ) 250 mg 2 / 95% 500 mg 2 / MEPM MEPM () % MEPM )

49 R142R 30 R142U 32 R143R 56 R143U / / / / mg mg mg mg mg 1 2 (MEPM)500 mg mg 1 2 (MEPM)500 mg /36 39/34 43/38 40/32 112/96 7/97 97/76 8/79 () 14 45/ (35-79) 5 41/ (20-79) 7 125/ (20-79) 5 111/ (23-79) ( ) UTI UTI

50 () R142A 41 R142C / / mg mg mg mg mg mg mg1 2 R142D / mg mg mg1 2 R142E / mg mg mg1 2 7/ / / / () 39/ (20-69) 72/ (23-79) 25/ (23-79) 29/ (23-77) ( )

51 () R142F 19 R143J 8 R143K 9 R143L 12 R143M 8 R143N / / / / / / mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg1 2 () 59/ / (23-78) 8/6 14 5/ (28-74) 15/12 7 6/ (23-70) 22/ / (25-71) 15/ / (23-77) 24/ / (21-77) ( ) ()

52 () R143E 7 R143A / / mg mg mg mg mg1 3 R / mg mg mg1 2 () 15/ / (26-79) 11/11 14 ( 28 ) 5/ (59-79) 18/15 14 / (44-95) ( )

53 Report (125 mg 2 / 250 mg 2 /250 mg 3 /500 mg 2 /) 90% (93.5%43/46 ) 250 mg 2 / mg 2 / (0.0%7/7 ) 500 mg 2 / () R142R R142U ( ) 250 mg mg mg mg % 44/36 0.0% (36/36) % 39/ % (30/34) % 43/ % (37/38) % 40/ % (31/32) % Report01 (L ) 250 mg 2 / (H ) 2 ( ) ( ) CRP ()

54 () L ( ) 95% Clopper-Pearson 2 14 L H () 3 ()7 () [ ()] L 85% 40 85% 85% H L 40 85% 95% ( %) 83 L 0.0% (36/36 ) 95% % 85% 95% ( %) 95% 95% H 88.2% (30/34 ) 95% % L H (p=0.0506) 4 H H L 4 H (p ) L H 85% L 0.0%H DRPM mg 1 2

55 Report02 (L ) 250 mg 2 / (H ) UTI ( 3 ) 2) () UTI L () 95% Clopper-Pearson UTI UTI ( 3 ) 2) 5 L H () [ ()] [ ()] [ ()] () L 90% 45 90% 90% H L 45 90% 95% ( %) 83 L 97.4% (37/38 ) 95% % 90% 95% ( %) 95% 95% mg H UTI 96.9% (31/32 ) 95% %UTI L H (p=near1) L 60.5% (23/38 )H 75.0% (24/32 ) 2 (p=0.2153) L 94.7% (36/38 )H 84.4% (27/32 ) 2 (p=0.2338)h L L 95.7% (45/47 )H 97.7% (42/43 ) 2 (p=near1)h 4

56 H L L 94.7% (36/38 )H 84.4% (27/32 ) 2 (p=0.2338)h L H L H 90% L 97.4%H DRPM mg 1 2

57 Report0304 DRPM 250 mg 2 / DHP-I MEPM () R143R 250 mg 1 2 (MEPM)500 mg 1 2 R143U 250 mg 1 2 (MEPM)500 mg 1 2 a) p (%) 95% 112/ % (89/96) % 7/ % (88/97) % 97/ % (73/76) % 8/ % (70/79) % p a) ( 95% ) ( %) ( %) Report03 MEPM () MEPM 1) () DRPM 250 mg 2 /MEPM 500 mg 2 / 250 mg 2 /500 mg 2 / 3) ( ) 1) 2 79

58 500 mg 2 / 500 mg 2 / % DRPM MEPM 7 () [ ()] DRPM MEPM Fisher's exact test (2 tailed) DRPM 90%MEPM 87%DRPM MEPM ( ) DRPM MEPM () % 2.5% 80% 4) DRPM 92.7% (89/96 )MEPM 90.7% (88/97 ) DRPM MEPM (p= % %) DRPM 86.0% (37/43 )MEPM 95.8% (46/48 )2 (250 mg 2 /) MEPM (500 mg 2 /) Report04 MEPM UTI () MEPM UTI ( 3 ) 2) DRPM 250 mg 2 /MEPM 500 mg 2 / UTI ( 3 ) 2) 1) 2

59 79 UTI %DRPM MEPM UTI UTI ( 3 ) 2) 5 () [ ()] [ ()] [ ()] () DRPM MEPM DRPM 90%MEPM 85%DRPM MEPM ( ) DRPM MEPM () % 2.5% 80% 4) DRPM 96.1% (73/76 )MEPM 88.6% (70/79 ) DRPM MEPM (p= % %) DRPM MEPM (250 mg 2 /) MEPM (500 mg 2 /)

60 ( ) () 95% R142A 7/ % (72/75) % R142C 114/5 87.6% (92/5) % R142D () 45/ % (27/32) % R142E 51/ % (43/48) % R142F 59/ % (48/54) % R143J 8/6 0.0% (6/6) % R143K 15/ % (11/12) % R143L 22/19 0.0% (19/19) % R143M ( 15/15 0.0% (15/15) % ) R143N 24/24 0.0% (24/24) % R143E 15/15 0.0% (15/15) % R143A () 11/11 0.0% (11/11) % R / % (14/15) % Report05 2 () () () 96.0% (72/75 ) 2 2

61 Report06 () ( ) ( ) () 87.6% (92/5 ) Report07 [ () ] () () 84.4% (27/32 ) Report08 () () () () 89.6% (43/48 ) Report09 ( ) () 9 () () 88.9% (48/54 ) Report ()

62 3 3 ( ) 0.0% (6/6 ) Report11 () ( ) 6 6 ( ) 91.7% (11/12 ) Report12 () () 0.0% (19/19 ) Report13 [ ()] 4 () 1 () 0.0% (15/15 ) Report14 () ( ) 0.0% (24/24 ) Report15 () () ( ) 0.0% (15/15 ) Report16 () ( ) 0.0% (11/11 )

63 5.3.5-Report17 1)

64 DRPM % p 90% % 90%

65 () (%) (%) (%) (%) kg kg 50 kg kg 60 kg kg 70 kg kg 80 kg kg % (66/70 33/35 66/70 ) 90%

66 () (%) (%) (%) () () () () ()

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