ホストイン静注 750 mg 第 2 部 CTD の概要 ( サマリー ) 2.7 臨床概要 臨床的安全性の概要 ノーベルファーマ株式会社

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1 第 2 部 CTD の概要 ( サマリー ) 2.7 臨床概要 ノーベルファーマ株式会社

2 ALP ALT AST AUC BUN Ca CDS CIOMS Cl C max CNS COSTART CPR CT CV CYP DBP DIHS DZP ECG ER FOS GCP HR im iv K LDH MCA MedDRA MI NPC-06 NPC-06-1 NPC-06-2 NSAIDs PBO PE PHT 略語 略語一覧 アルカリフォスファターゼ 内容 アラニンアミノトランスフェラーゼ (GPT) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (GOT) 血中濃度 - 時間曲線下面積 血液尿素窒素 カルシウム 中核データシート (Core Data Sheet) 国際医科学機構評議会 (Council for International Organizations of Medical Sciences) クロール最高血漿 ( 血液 ) 中濃度中枢神経系 (Central Nervous System) Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reacion Terms 心肺蘇生法 (Cardio Pulmonary Resuscitation) コンピュータ断層撮影 (Computed Tomography) 心血管系 (Cardiovascular) チトクローム P450 拡張期血圧 (diastolic blood pressure) 薬剤性過敏症症候群 (Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome) ジアゼパム心電図 (Electrocardiogram) 救急救命室 (Emergency Room) ホスフェニトイン又はホスフェニトイン注射液臨床試験実施に関する基準 (Good Clinical Practice) 心拍数 (Heart Rate) 筋肉内投与静脈内投与カリウム乳酸脱水素酵素英国医薬品庁 (UK Medical Control Agency) ICH 国際医薬用語集心筋梗塞 (Myocardial Infarction) ホスフェニトイン注射液本剤の国内第 Ⅰ 相試験本剤の国内第 Ⅲ 相試験非ステロイド性抗炎症薬 (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) プラセボフェニトイン相当量 (Phenytoin Equipollent) フェニトイン又はフェニトイン注射液 -1-

3 PMDA 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 ( Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) po 経口投与 PSUR 定期的安全性最新報告 (Periodic Safety Update Report) PT 基本語 (Preferred Terms) PV Assessment Group 医薬品安全性監視評価グループ SBP 収縮期血圧 (systolic blood pressure) SJS 症候群 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ) SOC 器官別大分類 (System Organ Class) SpO 2 TEN VAS WHO-ART 動脈血酸素飽和度 (Percutaneous Oxygen Saturation by Pulse Oximetry) 中毒性表皮壊死症 (Toxic Epidermal Necrolysis) Visual Analog Scale 医薬品副作用用語集 (WHO Adverse Drug Reaction Terminology) -2-

4 目次 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 全般的な曝露状況 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 有害事象 有害事象の解析 比較的よくみられる有害事象 有害事象 副作用 年齢別評価 小児における評価 性別評価 対象疾患別評価 投与量別評価 投与速度別評価 注射部位評価 薬物濃度との関係 死亡 その他の重篤な有害事象 その他の重要な有害事象 器官別又は症候群別有害事象の解析 個別有害事象の文章による説明 臨床検査値の評価 一般臨床検査 ギ酸塩 リン酸塩及び電解質濃度 バイタルサイン 身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 バイタルサイン 心電図 特別な患者集団及び状況下における安全性 内因性要因 外因性要因 薬物相互作用 妊娠及び授乳時の使用 過量投与 薬物乱用 離脱症状及び反跳現象 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 市販後データ 市販後の重篤な有害事象 世界における使用経験の程度 外国の市販後に報告された重篤な有害事象

5 CIOMS 等により申請者が報告を受けた重篤な有害事象 約 50 万人と推定された曝露患者から得られた心血管系の重篤な有害事象 ( 自発報告 ) に関する報告 Stevens-Johnson 症候群及び中毒性表皮壊死症 安全性に関する国内外の比較考察 付録 -4-

6 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 (1) 総括的安全性評価計画一般的な観察や臨床検査による安全性評価 ( 表 ,2) に加え 国内外の試験では ホスフェニトイン注射液 ( 以下 本剤 ) の薬理学的特徴を踏まえて 1)~4) の項目について評価した 表 健康成人を対象とした臨床試験における観察 検査項目一覧 試験番号 NPC 身体的所見自覚症状 他覚所見 バイタルサイン呼吸数 血圧 脈拍数 12 誘導心電図 ECGモニタリング SpO 2 血液学的検査白血球数 白血球分画 赤血球数 ヘモク ロヒ ン ヘマトクリット 血小板 血液生化学検査 BUN クレアチニン Na K Cl アルフ ミン 総蛋白 LDH 血糖 AST ALT ALP 総ヒ リルヒ ン 尿検査比重 ph ヒ リルヒ ン ケトン 糖 表 患者を対象とした臨床試験における観察 検査項目一覧 試験番号 NPC 身体的所見自覚症状 他覚所見 バイタルサイン呼吸数 血圧 脈拍数 12 誘導心電図 ECGモニタリング SpO 2 血液学的検査白血球数 白血球分画 赤血球数 ヘモク ロヒ ン ヘマトクリット 血小板 血液生化学検査 BUN クレアチニン Na K Cl アルフ ミン 総蛋白 LDH 血糖 AST ALT ALP 総ヒ リルヒ ン 尿検査比重 ph ヒ リルヒ ン ケトン 糖 -5-

7 1) 神経学的検査国内外で実施したすべての試験において 神経学的検査を実施した ( 表 ,4) 検査項目として 国内第 Ⅰ 相試験では 眼振 眼筋麻痺 構音障害 運動失調等 国内第 Ⅲ 相試験では 意識レベル 言語 眼振 協調運動及び歩行について経時的に測定した 外国においても 健康成人を対象とした試験では 精神状態 姿勢 歩行 脳神経 運動 感覚機能 反射神経 協調運動等 患者を対象とした試験では 意識レベル 言語 眼振 協調運動 歩行 脳神経 神経反射等について経時的に測定した なお この検査で認められた症状 / 所見は有害事象として取り上げた 表 健康成人を対象とした試験における神経学的検査の評価項目一覧 試験番号 神経学的検査の評価項目 NPC-06-1 眼振 眼筋麻痺 構音障害 運動失調 眼振 歩行 踵膝試験 指鼻試験 拮抗運動反復不全検査 身体検査として評価 眼振 歩行 踵膝試験 指鼻試験 拮抗運動反復不全検査 身体検査として評価 身体検査として評価 身体検査として評価 精神状態 姿勢 歩行 脳神経 運動 感覚機能 神経反射 協調運動 精神状態 姿勢 歩行 脳神経 運動 感覚機能 神経反射 協調運動 精神状態 姿勢 歩行 脳神経 運動 感覚機能 神経反射 協調運動 精神状態 姿勢 歩行 脳神経 運動 感覚機能 神経反射 協調運動 精神状態 姿勢 歩行 脳神経 運動 感覚機能 神経反射 協調運動 精神状態 姿勢 歩行 脳神経 運動 感覚機能 神経反射 協調運動 表 患者を対象とした試験における神経学的検査の評価項目一覧 試験番号 神経学的検査の評価項目 NPC-06-2 意識レベル 言語 眼振 協調運動 歩行 眼振 歩行 踵膝試験 指鼻試験 運動障害 意識レベル 言語 眼振 協調運動 歩行 脳神経 神経反射 筋力 筋緊張 知覚 意識レベル 言語 眼振 協調運動 歩行 脳神経 神経反射 筋力 筋緊張 知覚 意識レベル 言語 眼振 協調運動 歩行 脳神経 神経反射 筋力 筋緊張 知覚 意識レベル 言語 眼振 協調運動 歩行 脳神経 神経反射 筋力 筋緊張 知覚 意識レベル 言語 眼振 協調運動 歩行 脳神経 神経反射 筋力 筋緊張 知覚 意識レベル 言語 眼振 協調運動 歩行 脳神経 神経反射 筋力 筋緊張 知覚 意識レベル 言語 眼振 協調運動 歩行 脳神経 神経反射 筋力 筋緊張 知覚 意識レベル 言語 眼振 協調運動 歩行 脳神経 神経反射 筋力 筋緊張 知覚 意識レベル 眼振 協調運動 歩行 脳神経 神経反射 2) 心電図 バイタルサイン ( 血圧 脈拍数 呼吸数 ) 国内外で実施したすべての試験において スクリーニングから試験終了までの一定間隔で 12 誘導心電図 バイタルサインの測定を実施した これに加え 国内試験では生体情報モニターを用いて 本剤の投与中及び投与終了後 4 時間まで連続的に心電図 血圧 心拍数 呼吸数 SpO 2 を測定した 外国の試験でも 同様に 12 誘導心電図のほか 本剤投与日は心電図テレメトリー ホルター心電図等を用いて連続的に心電図 血圧 心拍数 呼吸数を測定した なお これらの検査で認められた臨床的に意味のある変動は有害事象として取り上げられた また 血圧 脈拍数 ( 心拍数 ) 呼吸数については その変動を評価した -6-

8 3) 視診 ( 皮疹の有無 ) 国内外で実施したすべての試験において 身体学的検査の一環として視診を取り入れている 視診は定期的に行い 皮疹の有無を主として観察した なお この診察で認められた所見は有害事象として取り上げた 4) 注射部位事象国内第 Ⅰ 相試験では 投与直後から経時的に疼痛 灼熱感及びそう痒感を Visual analogue scale( 以下 VAS) を用いて被験者が判定し 腫脹 紅斑及び圧痛を担当医師が判定した 国内第 Ⅲ 相試験では 腫脹 紅斑 圧痛 内出血及び硬結の他覚所見のみ担当医師が判定した 国内では認められた事象は すべて有害事象として取り上げるとともに 別途注射部位事象として評価した 外国の臨床試験でも 同様に注射部位の疼痛 灼熱感 そう痒感 紅斑 腫脹 圧痛等を別途評価した Study 及び 05 では症状なし (0)~ 重症 (10) の 11 段階で Study 及び 27 は 症状なし 軽度 中等度 重度の 4 段階で評価した Study については 注射部位の刺激性又は損傷の程度を調査した Study 及び 10 では注射部位に関して特別な評価は行われなかった 表 ,6 に試験別注射部位の評価項目一覧表を示した 表 健康成人を対象とした試験における注射部位の評価項目一覧 試験番号 注射部位の評価項目 NPC-06-1 疼痛 灼熱感 そう痒感 腫脹 紅斑 圧痛 疼痛 灼熱感 そう痒感 紅斑 腫脹 圧痛 硬結 硬化 剥離 滲出 静脈炎 索状所見 壊死 疼痛 灼熱感 そう痒感 紅斑 腫脹 硬結 剥離 疼痛 灼熱感 そう痒感 紅斑 腫脹 圧痛 有害事象として評価 有害事象として評価 刺激性 灼熱感 疼痛 反応 錯覚感 しびれ感 膨疹 炎症 疼痛 反応 炎症 過敏症 疼痛 灼熱感 そう痒感 紅斑 圧痛 硬結 表 患者を対象とした試験における注射部位の評価項目一覧 試験番号 注射部位の評価項目 NPC-06-2 紅斑 腫脹 圧痛 硬結 内出血 疼痛 灼熱感 そう痒感 紅斑 腫脹 圧痛 硬結 硬化 剥離 滲出 静脈炎 索状所見 壊死 疼痛 灼熱感 そう痒感 紅斑 腫脹 圧痛 壊死 刺激性 刺激性 損傷 灼熱感 紅斑 腫脹 圧痛 疼痛 灼熱感 そう痒感 紅斑 腫脹 圧痛 壊死 内出血 刺激性 疼痛 紅斑 灼熱感 そう痒感 腫脹 圧痛 壊死 内出血 紅斑 腫脹 圧痛 壊死 内出血 -7-

9 5) ギ酸塩 リン酸塩等本剤は フェニトインに変換されるとき 同時にギ酸及びリン酸塩が生成される そこで Study 及び では ギ酸塩及びリン濃度を経時的に測定するとともに 同時にこれらの濃度に影響を受ける可能性がある重炭酸塩 アニオンギャップ カルシウム及びマグネシウムについて測定し 評価した (2) 安全性試験の記述 1) 国内臨床試験本剤の安全性を検討した国内臨床試験は 健康成人男子を対象とした 第 Ⅰ 相試験 (Study NPC-06-1) 並びに脳外科手術患者 頭部外傷患者 てんかん患者又はてんかん重積状態患者を対象とした第 Ⅲ 相試験 (Study NPC-06-2) である これら臨床試験一覧表を表 に示した 試験番号実施国 NPC-06-1 日本 NPC-06-2 日本 表 日本人を対象とした国内臨床試験一覧 対象 / 年齢 ( 試験デザイン ) 実施年月健康成人男性 /20~37 歳 ( クロスオーバー試験 : 二重盲検 無作為化 漸増投与試験 : 非盲検 無作為化 ) 2008 年 8 月 ~2008 年 11 月 てんかん重積状態 てんかん患者 脳外科手術患者 頭部外傷患者 /2~86 歳 ( 第 Ⅲ 相試験 : 非盲検 ) 2009 年 5 月 ~2010 年 2 月 iv= 静脈内投与 FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 薬剤及び投与方法 クロスオーバー試験 : FOS iv 375 mg PHT iv 250 mg 漸増投与試験 : FOS iv 563 mg FOS iv 750 mg 1てんかん重積状態 てんかん患者 : 負荷 FOS iv 18 又は 22.5 mg/kg(3 mg/kg/ 分 ) 維持 FOS iv 5 又は 7.5 mg/kg/ 日 (1 mg/kg/ 分 ) 計最大 5 日 2 脳外科手術患者 頭部外傷患者 : 負荷 FOS iv 15 又は 18 mg/kg(1 mg/kg/ 分 ) 維持 FOS iv 5 又は 7.5 mg/kg/ 日 (1 mg/kg/ 分 ) 計最大 5 日 添付資料 ) 外国臨床試験安全性を評価した外国試験は 健康成人を対象とした 12 臨床薬理試験 (Study ) てんかん患者を対象とした 2 臨床薬理試験 (Study ) 及び脳外科患者 てんかん患者又はてんかん重積状態患者を対象とした 8 臨床試験 (Study ) であった これらの試験には 1123 例が参加し うち 988 例に本剤が投与された これら臨床試験を表 ,9 に示した -8-

10 試験番号実施国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 * (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 表 健康成人を対象とした外国臨床試験一覧 対象 / 年齢 ( 試験デザイン ) 実施年月健康成人男性 /19~35 歳 ( 単盲検 無作為化 単回投与 ) 1986 年 5 月 ~1986 年 10 月 健康成人男性 /20~31 歳 ( 単盲検 無作為化 クロスオーバー 単回投与 ) 1987 年 4 月 ~1987 年 6 月健康成人男性 /18~44 歳 ( 非盲検 単回投与 ) 1986 年 12 月 ~1987 年 8 月 健康成人男性 /22~40 歳 ( 非盲検 無作為化 単回投与 ) 1986 年 12 月 ~1986 年 12 月 健康成人男性 腎及び肝疾患患者 /24~68 歳 ( 非盲検 単回投与 ) 1987 年 12 月 ~1988 年 11 月健康成人男性 /20~31 歳 ( 非盲検 無作為化 3 群クロスオーバー 単回投与 ) 1987 年 11 月 ~1988 年 3 月健康成人男性 /19~35 歳 ( 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 3 群クロスオーバー 単回用量漸増 ) 1991 年 2 月 ~1991 年 3 月健康成人男性 /18~23 歳 ( 二重盲検 無作為化 プラセボ対照 3 群クロスオーバー 単回用量漸増 ) 1991 年 5 月 ~1991 年 5 月健康成人男性 /19~43 歳 ( 無作為化 二重盲検 プラセボ対照 漸増単回投与 4 群クロスオーバー ) 1991 年 7 月 ~1991 年 12 月健康成人男性 /18~49 歳 ( 無作為化 二重盲検 3 群クロスオーバー 単回投与 ) 1991 年 11 月 ~1991 年 12 月健康成人男性 /20~42 歳 ( 無作為化 非盲検 3 群クロスオーバー 単回投与 ) 1992 年 7 月 ~1992 年 8 月健康成人男性 /21~42 歳 ( 非盲検 単回投与 ) 1995 年 5 月 ~1995 年 6 月 薬剤及び投与方法 ( ) は投与速度 PBO iv FOS iv: mg 投与速度 mg/ 分 FOS iv:375 mg(12.5 mg/ 分 ) PHT iv:250 mg(8.3 mg/ 分 ) PBO iv FOS iv: mg 投与速度 mg/ 分 FOS im:375 mg PHT iv: 250 mg(25 mg/ 分 ) FOS iv:375 mg(12.5 mg/ 分 ) FOS iv:1125 mg(75 mg/ 分 ) DZP iv:10 mg(2 mg/ 分 ) DZP/FOS iv:10 mg(2 mg/ 分 )+1125 mg (75 mg/ 分 ) PBO iv FOS iv:900 mg(75 mg/ 分 ) PHT iv:600 mg(50 mg/ 分 ) 試験中止 PHT iv:600 mg(25 mg/ 分 ) 試験中止 PBO iv FOS iv 投与量 mg 投与速度 : mg/ 分 PBO iv FOS iv:1800 mg(75 mg/ 分 ) PHT iv:1200 mg(50 mg/ 分 ) FOS iv:1800 mg(150 mg/ 分 ) FOS iv:1800 mg(225 mg/ 分 ) PHT iv:1200 mg(50 mg/ 分 ) FOS iv 1800 mg(225 mg/ 分 ) iv= 静脈内投与 im= 筋肉内投与 FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 DZP= ジアゼパム PBO= プラセボ *: 肝疾患患者及び腎疾患患者を含む 添付資料 参 参 参 参 参 参 参 参 参 参 参 参 -9-

11 試験実施国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 (RR ) 米国 表 患者を対象とした外国臨床試験一覧 対象 / 年齢 ( 試験デザイン ) 実施年月てんかん患者 /20~73 歳 ( 非盲検 ) 1987 年 6 月 ~1987 年 11 月 てんかん患者 /20~61 歳 ( 非盲検 ) 1989 年 2 月 ~1989 年 9 月 てんかん患者 脳外科患者 /25 ~63 歳 ( 二重盲検 プラセボ対照 並行群間 ) 1991 年 4 月 ~1991 年 12 月脳外科患者 /16~98 歳 ( 非盲検 ) 1991 年 7 月 ~1992 年 4 月 脳外科患者 /15~89 歳 ( 二重盲検 無作為化 並行群間 ) 1992 年 7 月 ~1993 年 2 月 てんかん重積状態患者 /5~75 歳 ( 非盲検 投与速度漸増 ) 1992 年 6 月 ~1994 年 9 月てんかん患者 /16~73 歳 ( 二重盲検 並行群間 単回投与 ) 1992 年 9 月 ~1993 年 2 月てんかん患者 /16~80 歳 ( 非盲検 単回投与 ) 1992 年 8 月 ~1993 年 2 月てんかん患者 脳外科患者 てんかん重積状態患者 /18~80 歳 ( 二重盲検 並行群間 単回投与 ) 1995 年 4 月 ~1995 年 7 月脳外科患者 てんかん患者 てんかん重積状態患者 / 新生児 ~16 歳 ( 非盲検 ) 1996 年 9 月 ~1997 年 11 月 薬剤及び投与方法 FOS iv: 経口フェニトインの 1 日量の 1/2 に相当する量 FOS im: 経口フェニトインの 1 日量の 1/2 に相当する量 13 C 3 -FOS iv:208 mg(17.3 mg/ 分 ) 15 N 2-13 C 3 -PHT iv:144 mg(12 mg/ 分 ) ( 両薬剤を同時に被験者の同側腕の異なる部位から投与 ) FOS im / PBO po PBO im/ PHT po FOS の投与量は経口 PHT 量に相当する PHT 換算量 FOS im:3~14 日投与負荷投与量 12~18 mg/kg 維持投与量 10 μg/ml 以上の血漿総フェニトインを維持する量総 PHT 濃度で治療域 (10 μg/ml 以上 ) を達成及び維持する投与量に調整負荷投与 ( 平均 ) FOS iv:1623 mg(55.7 mg/ 分 ) PHT iv:1082 mg(35.7 mg/ 分 ) 維持投与 ( 平均 ) FOS iv:617 mg(50.9 mg/ 分 ) PHT iv:422 mg(31.2 mg/ 分 ) 投与期間 3~14 日間 FOS iv 27 mg/kg(150~225 mg/ 分 ) FOS iv:15 mg/kg( 最高 3000 mg) PHT iv:10 mg/kg( 最高 2000 mg) 投与速度 :FOS 150 mg/ 分以下 PHT 50 mg/ 分以下 FOS im 15 mg/kg( 最高 3000 mg) FOS iv:30 mg/kg(225 mg/ 分 ) PHT iv:20 mg/kg(50 mg/ 分 ) iv= 静脈内投与 im= 筋肉内投与 po= 経口投与 FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 PBO= プラセボ 負荷 :FOS 15~30 mg/kg iv 又は im 維持 : 担当医師が個別に設定投与速度は負荷 維持とも mg/kg/ 分 最高 225 mg/ 分 最長 14 日間 添付資料 参 参 参 参 参 参 参 参 参 参 -10-

12 全般的な曝露状況 (1) 全般評価国内並びに外国で実施された臨床試験の 健康成人 / 患者別 薬剤別 投与ルート別に症例構成を図 に示した 国内臨床試験の被験者数は 70 例であり すべて静脈内投与であった 外国臨床試験では 22 試験のうち本剤が投与された被験者数は 988 例であり このうち静脈内投与が 595 例 筋肉内投与が 435 例であった ( 重複投与例あり ) 個々の症例の詳細については 添付資料 ( 国内 ) 及び 参 ( 外国 ) に示した 国内 2 試験 ( 評価資料 ) 全 82 例 FOS:70 例 (iv) PHT:12 例 (iv) 健康成人における試験 1 試験 (iv:npc-06-1) FOS:23 例 PHT:12 例 患者 ( てんかん重積状態患者 てんかん患者 脳外科手術患者 頭部外傷患者 ) における試験 1 試験 (iv:npc-06-2) FOS:47 例 外国 22 試験 ( 参考資料 ) 全 1123 例 a FOS:988 例 (iv:595 im:435) PHT:187 例 (iv:126 po:61) PBO:47 例 DZP:11 例 健康成人における試験 12 試験 (iv:982-01,02,03,07 b,11,12,17, 18, 20,24,27 im: ) 全 175 例 FOS:164 例 (iv:152 im:12) PHT:56 例 (iv:56) PBO:47 例 DZP:11 例 患者における試験 10 試験 (iv:982-05,10,15,16,21,26,28 c im:982-05,13,14,22,28 c ) 全 948 例 FOS:824 例 (iv:443 im:423) PHT:131 例 (iv:70 po:61) てんかん重積状態患者対象 d 3 試験 ( e, 26 28) 全 91 例 FOS:91 例 (iv:91 im:1) てんかん患者対象 d 7 試験 (982-05,10,13,21,22,26 f,28 f ) 全 553 例 FOS:465 例 (iv:215 im:292) PHT:95 例 (iv:37 po:58) 脳外科患者対象 d 5 試験 (982-13,14,15,26,28) 全 304 例 FOS:268 例 (iv:138 im:130) PHT:36 例 (iv:33 po:3) 図 全臨床試験の症例構成 ( 上段 : 国内臨床試験 下段 : 外国臨床試験 ) FOS: ホスフェニトイン注射液 PHT: フェニトイン注射液 PBO: プラセボ DZP: ジアゼパム iv: 静脈内投与 im: 筋肉内投与 a: 同一被験者に異なる薬剤又は異なるルートで複数回投与された症例は それぞれの分類で症例数をカウントした b: 腎 肝疾患患者を含む c:study は 115 例で集計 (2 例で 同一症例に iv と im の 2 回投与 ) d: 一つの試験で複数の対象疾患又は投与ルートがある場合は各々の分類に含めた e:study は 85 例で集計 f: 対象疾患不明を含む -11-

13 (2) 投与量別 投与速度別評価国内並びに外国で実施された臨床試験の投与量別 投与速度別被験者数を以下にまとめた すなわち それぞれの臨床試験の投与量 (mg) 別 投与速度 (mg/ 分 ) 別被験者数を表 ,3 に 投与量 (mg/kg) 別 速度 (mg/kg/ 分 ) 別被験者数を表 ,4 に示した 集計にあたって クロスオーバー試験で 1 例が異なる投与量 投与速度で本剤の静脈内投与を受けた場合は すべてをカウントしたのべ例数で行った 表 国内臨床試験における負荷投与量 (mg) 別 投与速度 (mg/ 分 ) 別被験者数 25mg/ 分 >25mg/ 分 >50mg/ 分 >75mg/ 分 50mg/ 分 75mg/ 分 150mg/ 分 (n=31) (n=14) (n=22) (n=13) 150mg 1 ( 3.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 150mg< 500mg 18 ( 58.1) 7 ( 50.0) 6 ( 27.3) 1 ( 7.7) 500mg< 75 mg 12 ( 38.7) 6 ( 42.9) 11 ( 50.0) 2 ( 15.4) 750mg< 1200mg 0 ( 0.0) 1 ( 7.1) 5 ( 22.7) 6 ( 46.2) 1200mg< 1418mg 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 4 ( 30.8) 例数 (%) 表 国内臨床試験における負荷投与量 (mg/kg) 別 投与速度 (mg/kg/ 分 ) 別被験者数 0.5mg/kg/ 分 >0.5mg/kg/ 分 >1mg/kg/ 分 >1.5mg/kg/ 分 1mg/kg/ 分 1.5mg/kg/ 分 3mg/kg/ 分 (n=22) (n=27) (n=5) (n=26) 12mg/kg 20 ( 90.9) 6 ( 22.2) 3 ( 60.0) 0 ( 0.0) 12mg/kg< 15mg/kg 2 ( 9.1) 10 ( 37.0) 2 ( 40.0) 0 ( 0.0) 15mg/kg< 18mg/kg 0 ( 0.0) 11 ( 40.7) 0 ( 0.0) 13 ( 50.0) 18mg/kg< 22.5mg/kg 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 13 ( 50.0) 例数 (%) 表 外国臨床試験における負荷投与量 (mg) 別 投与速度 (mg/ 分 ) 別被験者数 25mg/ 分 >25mg/ 分 >50mg/ 分 >75mg/ 分 >150mg/ 分 50mg/ 分 75mg/ 分 150mg/ 分 450mg/ 分 (n=100) (n=71) (n=185) (n=103) (n=198) 150mg 37 ( 37.0) 1 ( 1.4) 7 ( 3.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 150mg< 500mg 45 ( 45.0) 19 ( 26.8) 54 ( 29.2) 4 ( 3.9) 1 ( 0.5) 500mg< 750mg 9 ( 9.0) 8 ( 11.3) 7 ( 3.8) 14 ( 13.6) 6 ( 3.0) 750mg< 1200mg 5 ( 5.0) 19 ( 26.8) 50 ( 27.0) 30 ( 29.1) 20 ( 10.1) 1200mg< 1800mg 4 ( 4.0) 18 ( 25.4) 48 ( 25.9) 47 ( 45.6) 89 ( 44.9) 1800mg< 3420mg 0 ( 0.0) 6 ( 8.5) 19 ( 10.3) 8 ( 7.8) 82 ( 41.4) 例数 (%) 表 外国臨床試験における負荷投与量 (mg/kg) 別 投与速度 (mg/kg/ 分 ) 別被験者数 0.5mg/kg/ 分 >0.5mg/kg/ 分 >1mg/kg/ 分 >1.5mg/kg/ 分 >3mg/kg/ 分 1mg/kg/ 分 1.5mg/kg/ 分 3 mg/kg/ 分 7.7mg/kg/ 分 (n=80) (n=124) (n=98) (n=195) (n=160) 12mg/kg 55 ( 68.8) 29 ( 23.4) 30 ( 30.6) 17 ( 8.7) 1 ( 0.6) 12mg/kg< 15mg/kg 6 ( 7.5) 19 ( 15.3) 8 ( 8.2) 17 ( 8.7) 6 ( 3.8) 15mg/kg< 18mg/kg 8 ( 10.0) 19 ( 15.3) 19 ( 19.4) 16 ( 8.2) 3 ( 1.9) 18mg/kg< 22.5mg/kg 4 ( 5.0) 28 ( 22.6) 12 ( 12.2) 49 ( 25.1) 20 ( 12.5) 22.5mg/kg< 66.8 mg/kg 7 ( 8.8) 29 ( 23.4) 29 ( 29.6) 96 ( 49.2) 130 ( 81.3) 例数 (%) -12-

14 国内 外国臨床試験における 治験薬の投与期間を表 に示した 本剤が投与された1058 例のうちのほとんどが5 日以下の投与であった 健康成人を対象とした試験では 国内 外国いずれの試験も投与日数は 1 日の投与であった 患者を対象とした臨床試験は 国内では 2 日目まで投与した症例が 22 例 (46.8%) 3 日目まで投与した症例が 2 例 (4.3%) であり 外国では 2 日目まで投与した症例が 446 例 (54.1%) 3 日目 428 例 (51.9%) 4 日目 335 例 (40.7%) 5 日目 255 例 (30.9%) であった 表 全臨床試験における治験薬の投与期間 国内臨床試験 外国臨床試験 投与日数 健康成人 患者 健康成人 患者 (n=23) (n=47) (n=164) (n=824) 1 日 23 (100.0) 47 (100.0) 164 (100.0) 824 (100.0) ~2 日 0 ( 0.0) 22 ( 46.8) 0 ( 0.0) 446 ( 54.1) ~3 日 0 ( 0.0) 2 ( 4.3) 0 ( 0.0) 428 ( 51.9) ~4 日 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 335 ( 40.7) ~5 日 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 255 ( 30.9) ~6 日 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 52 ( 6.3) ~7 日 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 46 ( 5.6) ~10 日 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 20 ( 2.4) ~14 日 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 18 ( 2.2) 15 日 ~ 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 13 ( 1.6) 例数 (%) -13-

15 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性国内で 健康成人を対象として実施した第 Ⅰ 相試験 (Study NPC-06-1) 患者を対象として実施した第 Ⅲ 相試験 (Study NPC-06-2) 及び外国で 健康成人を対象とした 12 の臨床薬理試験 (Study ) 患者を対象とした 2 つの臨床薬理試験 (Study ) 及び患者を対象とした 8 つの臨床試験 (Study ) の被験者の背景因子を表 に示した 国内健康成人試験では 全例が男性であり 平均年齢 24.7 歳 平均体重 64.7kg であった 外国健康成人試験では 男性 167 例 女性 8 例で 平均年齢 28.2 歳 平均体重 78.1kg であった 一方 国内患者試験では 男性 20 例 (42.6%) 女性 27 例 (57.4%) 平均年齢 16.9 歳 平均体重 33.1kg であり 対象疾患の内訳は てんかん患者 21 例 (44.7%) てんかん重積状態患者 5 例 (10.6%) 脳外科患者 20 例 (42.6%) 頭部外傷患者 1 例 (2.1%) であった 外国患者試験では 男性 599 例 (63.2%) 女性 349 例 (36.8%) 平均年齢 38.2 歳 平均体重 67.5kg であり 対象疾患の内訳は てんかん患者 553 例 (58.3%) てんかん重積状態患者 91 例 (9.6%) 脳外科患者 304 例 (32.1%) であった 表 被験者の背景因子国内臨床試験外国臨床試験健康成人患者健康成人患者 合計 性 男性 25 (100.0) 20 ( 42.6) 167 ( 95.4) 599 ( 63.2) 811 ( 67.9) 別 女性 0 ( 0.0) 27 ( 57.4) 8 ( 4.6) 349 ( 36.8) 384 ( 32.1) 年齢 体重 対象 <29 日 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 21 ( 2.2) 21 ( 1.8) 29 日 <2 歳 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 33 ( 3.5) 33 ( 2.8) 2 歳 <5 歳 0 ( 0.0) 10 ( 21.3) 0 ( 0.0) 24 ( 2.5) 34 ( 2.8) 5 歳 <12 歳 0 ( 0.0) 15 ( 31.9) 0 ( 0.0) 32 ( 3.4) 47 ( 3.9) 12 歳 <17 歳 0 ( 0.0) 8 ( 17.0) 1 ( 0.6) 21 ( 2.2) 30 ( 2.5) 17 歳 <65 歳 25 (100.0) 13 ( 27.7) 173 ( 98.9) 713 ( 75.2) 924 ( 77.3) 65 歳 <75 歳 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 0.6) 68 ( 7.2) 69 ( 5.8) 75 歳 0 ( 0.0) 1 ( 2.1) 0 ( 0.0) 36 ( 3.8) 37 ( 3.1) 例数 平均 標準偏差 最大値 ~ 最小値 37~20 86~2 68.8~16 98~ ~ <20kg 0 ( 0.0) 16 ( 34.0) 0 ( 0.0) 87 ( 9.2) 103 ( 8.6) 20kg <40kg 0 ( 0.0) 14 ( 29.8) 0 ( 0.0) 29 ( 3.1) 43 ( 3.6) 40kg <60kg 4 ( 16.0) 11 ( 23.4) 3 ( 1.7) 165 ( 17.4) 183 ( 15.3) 60kg 21( 84.0) 6 ( 12.8) 172 ( 98.3) 664 ( 70.0) 863 ( 72.2) - 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 0.3) 3 ( 0.3) 例数 平均 標準偏差 最大値 ~ 最小値 74.4~ ~ ~ ~ ~0.7 健康被験者 25 (100.0) 175 (100.0) 200 ( 16.7) てんかん患者 21 ( 44.7) 553 ( 58.3) 574 ( 48.0) てんかん重積状態患者 5 ( 10.6) 91 ( 9.6) 96 ( 8.0) 脳外科患者 20 ( 42.6) 304 ( 32.1) 324 ( 27.1) 頭部外傷患者 1 ( 2.1) 0 ( 0.0) 1 ( 0.1) 例数 (%) -14-

16 有害事象 有害事象の解析本剤の臨床薬理試験及び臨床試験に参加したすべての健康成人及び患者 1195 例についてのデータを本項で要約する なお 外国臨床試験のデータベースは RR-REG (1997 年 6 月 27 日作成 ) の報告書に添付されていた個別データに基づいて構築した ただし 本報告書には Study の情報が含まれていなかったため RR (Study の個別データ ) の情報をこのデータベースに加えた 有害事象名については オリジナルが COSTART の PT に読み替えられていたため MedDRA(version 12) の LLT と対応させ さらに MedDRA PT に読み替えたものである 比較的よくみられる有害事象 有害事象 1195 例を対象に 国内臨床試験で発現した有害事象並びに外国臨床試験で発現した有害事象のうち いずれかの薬剤群又はプラセボ群の発現頻度が 2% 以上のものについて表 に要約した 1 例以上認められたすべての有害事象は の付表 1-1 に添付した 集計にあたって クロスオーバー試験で 1 例が異なる薬剤の投与を受けた場合は すべてをカウントしたのべ例数で行った なお 国内臨床試験 ( すべて静脈内投与 ) における対象別 ( 健康人 患者 ) の有害事象については の付表 1-3 に 外国臨床試験における対象別 ( 健康人 患者 ) 投与経路別( 静脈内 筋肉内 ) の有害事象については の付表 1-4 に添付した (1) 国内臨床試験国内臨床試験は 72 例の被験者を対象として実施された 第 Ⅰ 相試験では 参加した 25 例の被験者のうち 23 例に本剤 12 例にフェニトイン注射液が投与され 第 Ⅲ 相試験では 参加した 47 例の被験者に本剤が投与された その結果 本剤が投与された被験者の 78.6%(55/70 例 ) 及びフェニトイン注射液が投与された被験者の 100%(12/12 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 本剤の投与において高頻度 (5% 以上 ) で認められた有害事象は 発熱 浮動性めまい 頭痛 悪心 血圧低下 嘔吐 異常感 眼振 傾眠 紅斑 肝機能異常及びそう痒症に加え 臨床検査値変動として 白血球数増加 C- 反応性蛋白増加 血中ブドウ糖増加 血中アルブミン減少 総蛋白減少 ヘモグロビン減少 赤血球数減少 ヘマトクリット減少 白血球百分率数異常であった フェニトイン注射液投与において高頻度 (5% 以上 ) で認められた有害事象は 注射部位疼痛 注射部位紅斑 注射部位知覚消失 注射部位刺激感 注射部位そう痒感 眼振 浮動性めまい 頭痛 発熱 異常感 倦怠感 注射部位腫脹 嘔吐 冷汗 血圧低下 血圧上昇 脈拍異常であった 有害事象の大部分は 本剤との関連性が否定されたものであり フェニトイン注射液の対象が健康成人のみであったことや例数を考慮すると 外国臨床試験で得られている有害事象のプロフィールと大きな差異はなく類似したものであった (2) 外国臨床試験外国臨床試験は 1123 例の被験者を対象として実施された 健康成人を対象とした臨床試験では 全 175 例のうち 164 例に本剤 56 例にフェニトイン注射液 47 例に本剤のプラセボが投与さ -15-

17 れ 患者を対象とした臨床試験では 全 948 例のうち 824 例に本剤 131 例にフェニトイン注射液が投与された その結果 本剤が投与された被験者の 73.6%(727/988 例 ) フェニトイン注射液が投与された被験者の 71.7%(134/187 例 ) 及びプラセボが投与された被験者の 23.4% (11/47 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 全体として 本剤が投与された被験者とフェニトイン注射液が投与された被験者では有害事象のプロフィールが類似していた 両剤投与後に発現した有害事象は 神経系障害が最も頻回に見られ そのうち 最も頻度の高い有害事象は両群で類似しており フェニトイン注射液治療で通常見られる有害事象であった 本剤投与で頻度が高かった (5% 以上 ) 有害事象は 眼振 浮動性めまい そう痒症 錯感覚 運動失調 傾眠 頭痛 悪心 耳鳴 嘔吐及び発熱であった フェニトイン注射液投与で頻度が高かった (5% 以上 ) 有害事象は 眼振 浮動性めまい 注射部位疼痛 傾眠 錯感覚 運動失調 頭痛 注射部位反応 悪心 耳鳴及び振戦であった そう痒症及び錯感覚の発現頻度は フェニトイン注射液投与に比し本剤で高かった 本剤の静脈内又は筋肉内投与後 12.7%(125/988 例 ) でそう痒症が 11.1%(110/988 例 ) で錯感覚が発現したが これら有害事象の大部分は本剤との関連性が考えられた 対照的に フェニトイン注射液投与ではそう痒症が 1.1%(2/187 例 ) とほとんどみられず 錯感覚は 8.0%(15/187 例 ) と比較的低かった 注射部位疼痛は 本剤が投与された被験者 1.5%(15/988 例 ) であったのに対して フェニトイン注射液が投与された被験者 13.9%(26/187 例 ) で高頻度に有害事象として報告され 注射部位反応の発現率は フェニトイン注射液が投与された被験者で 7.0%(13/187 例 ) 本剤が投与された被験者で 2.6%(26/988 例 ) であった -16-

18 表 全臨床試験における有害事象 (2% 以上 * ) 国内臨床試験 外国臨床試験 FOS PHT FOS PHT PBO 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 55 ( 78.6) 12(100.0) 727( 73.6) 134 ( 71.7) 11 ( 23.4) 神経系障害眼振 5 ( 7.1) 1( 8.3) 253( 25.6) 56 ( 29.9) 3 ( 6.4) 浮動性めまい 13 ( 18.6) 1( 8.3) 174( 17.6) 36 ( 19.3) 1 ( 2.1) 錯感覚 1 ( 1.4) 0( 0.0) 110( 11.1) 15 ( 8.0) 0 ( 0.0) 運動失調 2 ( 2.9) 0( 0.0) 98( 9.9) 15 ( 8.0) 0 ( 0.0) 頭痛 11 ( 15.7) 1( 8.3) 89( 9.0) 15 ( 8.0) 1 ( 2.1) 傾眠 5 ( 7.1) 0( 0.0) 92( 9.3) 16 ( 8.6) 0 ( 0.0) 振戦 2 ( 2.9) 0( 0.0) 43( 4.4) 11 ( 5.9) 0 ( 0.0) 協調運動異常 1 ( 1.4) 0( 0.0) 36( 3.6) 5 ( 2.7) 0 ( 0.0) 末梢性ニューロパチー 0 ( 0.0) 0( 0.0) 28( 2.8) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 反射亢進 0 ( 0.0) 0( 0.0) 21( 2.1) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 会話障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 18( 1.8) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 構語障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 14( 1.4) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 反射減弱 0 ( 0.0) 0( 0.0) 14( 1.4) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 感覚鈍麻 2 ( 2.9) 0( 0.0) 11( 1.1) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 視野欠損 2 ( 2.9) 0( 0.0) 4( 0.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 意識レベルの低下 3 ( 4.3) 0( 0.0) 3( 0.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 全身障害および投与局所様態発熱 16 ( 22.9) 1( 8.3) 50( 5.1) 6 ( 3.2) 0 ( 0.0) 疼痛 0 ( 0.0) 0( 0.0) 47( 4.8) 5 ( 2.7) 0 ( 0.0) 注射部位反応 0 ( 0.0) 0( 0.0) 26( 2.6) 13 ( 7.0) 2 ( 4.3) 無力症 0 ( 0.0) 0( 0.0) 24( 2.4) 2 ( 1.1) 0 ( 0.0) 注射部位疼痛 2 ( 2.9) 12(100.0) 15( 1.5) 26 ( 13.9) 2 ( 4.3) 顔面浮腫 0 ( 0.0) 0( 0.0) 14( 1.4) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 末梢性浮腫 2 ( 2.9) 0( 0.0) 9( 0.9) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 異常感 6 ( 8.6) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 倦怠感 1 ( 1.4) 1( 8.3) 2( 0.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 口渇 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位紅斑 2 ( 2.9) 4( 33.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位そう痒感 2 ( 2.9) 2( 16.7) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位血腫 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 腫脹 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位腫脹 1 ( 1.4) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位知覚消失 0 ( 0.0) 4( 33.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位刺激感 0 ( 0.0) 3( 25.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 胃腸障害悪心 9 ( 12.9) 0( 0.0) 67( 6.8) 13 ( 7.0) 1 ( 2.1) 嘔吐 7 ( 10.0) 1( 8.3) 52( 5.3) 8 ( 4.3) 0 ( 0.0) 便秘 3 ( 4.3) 0( 0.0) 28( 2.8) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 下痢 2 ( 2.9) 0( 0.0) 4( 0.4) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 4 ( 5.7) 0( 0.0) 125( 12.7) 2 ( 1.1) 0 ( 0.0) 斑状出血 0 ( 0.0) 0( 0.0) 34( 3.4) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 紅斑 5 ( 7.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 多汗症 0 ( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.2) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 湿疹 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 褥瘡性潰瘍 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 冷汗 0 ( 0.0) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 皮膚障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 2.1) 臨床検査白血球数増加 12 ( 17.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) -17-

19 国内臨床試験 外国臨床試験 FOS PHT FOS PHT PBO 解析対象症例数 C- 反応性蛋白増加 10 ( 14.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中ブドウ糖増加 10 ( 14.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血圧低下 8 ( 11.4) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中アルブミン減少 8 ( 11.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 総蛋白減少 8 ( 11.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) ヘモグロビン減少 7 ( 10.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 赤血球数減少 7 ( 10.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) ヘマトクリット減少 6 ( 8.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 白血球百分率数異常 6 ( 8.6) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中ケトン体陽性 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中カルシウム減少 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 酸素飽和度低下 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血圧上昇 2 ( 2.9) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) アラニン アミノトランスフェラーセ 増加 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 白血球数減少 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中血陽性 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 心拍数増加 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血小板数減少 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中クレアチンホスホキナーセ 増加 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 脈拍異常 0 ( 0.0) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 精神障害激越 1 ( 1.4) 0( 0.0) 25( 2.5) 1 ( 0.5) 0 ( 0.0) 神経過敏 0 ( 0.0) 0( 0.0) 17( 1.7) 5 ( 2.7) 0 ( 0.0) 多幸気分 0 ( 0.0) 0( 0.0) 11( 1.1) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 不眠症 3 ( 4.3) 0( 0.0) 4( 0.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 耳および迷路障害耳鳴 1 ( 1.4) 0( 0.0) 54( 5.5) 12 ( 6.4) 0 ( 0.0) 耳の障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 30( 3.0) 8 ( 4.3) 0 ( 0.0) 感染症および寄生虫症感染 0 ( 0.0) 0( 0.0) 19( 1.9) 6 ( 3.2) 0 ( 0.0) 肺炎 0 ( 0.0) 0( 0.0) 11( 1.1) 6 ( 3.2) 0 ( 0.0) 鼻炎 0 ( 0.0) 0( 0.0) 5( 0.5) 2 ( 1.1) 1 ( 2.1) 鼻咽頭炎 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血管障害低血圧 0 ( 0.0) 0( 0.0) 30( 3.0) 8 ( 4.3) 0 ( 0.0) 血管拡張 0 ( 0.0) 0( 0.0) 16( 1.6) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 眼障害弱視 0 ( 0.0) 0( 0.0) 18( 1.8) 6 ( 3.2) 0 ( 0.0) 視力障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 13( 1.3) 5 ( 2.7) 0 ( 0.0) 眼瞼浮腫 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 傷害 中毒および処置合併症損傷 0 ( 0.0) 0( 0.0) 23( 2.3) 7 ( 3.7) 0 ( 0.0) 創合併症 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 外科および内科処置外科および内科処置 0 ( 0.0) 0( 0.0) 26( 2.6) 5 ( 2.7) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害肝機能異常 5 ( 7.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 PBO= 本剤プラセボ *: いずれかの薬剤群で発現率が 2% 以上あった有害事象について要約 -18-

20 副作用発現した有害事象のうち 治験薬との関連性が否定できなかった副作用について 発現頻度が 2% 以上のものについて表 に要約した 1 例以上認められたすべての副作用は の付表 1-2 に添付した 治験薬との関連性のについては 因果関係が 関連なし 明らかに関連なし 関連ないらしい 多分関連なし と判断されたものは関連性が否定された事象 関連の可能性あり 多分関連あり 明らかに関連あり 関連あり 関連不明 と判断されたものは関連性が否定できなかった事象として扱った 集計にあたって クロスオーバー試験で 1 例が異なる薬剤の投与を受けた場合は すべてをカウントしたのべ例数で行った なお 国内臨床試験 ( すべて静脈内投与 ) における対象別 ( 健康人 患者 ) の副作用については の付表 1-5 に 外国臨床試験における対象別 ( 健康人 患者 ) 投与経路別( 静脈内 筋肉内 ) の副作用については の付表 1-6 に添付した (1) 国内臨床試験国内臨床試験では 本剤が投与された被験者 55.7%(39/70 例 ) 及びフェニトイン注射液が投与された被験者の 100%(12/12 例 ) に 1 件以上の副作用が発現した 本剤の投与において高頻度 (5% 以上 ) で認められた副作用は浮動性めまい 血圧低下 異常感 眼振 頭痛 そう痒症 発熱であった 副作用のプロフィールは 外国臨床試験で得られている結果と大きな差異はなかった また フェニトイン注射液が投与された被験者で 100% に認められた注射部位疼痛は 本剤が投与された被験者では 2.9% の発現率であった (2) 外国臨床試験副作用についても 本剤が投与された被験者とフェニトイン注射液が投与された被験者ではプロフィールが類似していた 両剤とも投与後に発現した副作用は 神経系障害が最も多く そのうち 最も頻度の高い副作用は両群で類似しており フェニトイン注射液治療で通常見られる副作用であった 本剤が投与された被験者の 47.7%(471/988 例 ) フェニトイン注射液が投与された被験者の 52.4%(98/187 例 ) 及びプラセボが投与された被験者の 19.1%(9/47 例 ) に 1 件以上の副作用が発現した 本剤投与で頻度が高かった (5% 以上 ) 副作用は 眼振 浮動性めまい そう痒症 錯感覚 傾眠 運動失調及び耳鳴であった フェニトイン注射液投与で頻度が高かった (5% 以上 ) 副作用は 眼振 浮動性めまい 注射部位疼痛 錯感覚 傾眠及び耳鳴であった そう痒症及び錯感覚の発現頻度は フェニトイン注射液投与に比し本剤で高かった 本剤投与後 12.0%(119/988 例 ) でそう痒症が 10.2%(101/988 例 ) で錯感覚が発現した 対照的に フェニトイン注射液投与ではそう痒症が 1.1%(2/187 例 ) とほとんどみられず 錯感覚は 7.5% (14/187 例 ) と比較的低かった 注射部位疼痛は 本剤が投与された被験者 1.4%(14/988 例 ) であったのに対して フェニトイン注射液が投与された被験者 13.9%(26/187 例 ) であり フェニトイン注射液投与群で高頻度に報告された -19-

21 表 全臨床試験における副作用 (2% 以上 * ) 国内臨床試験 外国臨床試験 FOS PHT FOS PHT PBO 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 39 ( 55.7) 12(100.0) 471( 47.7) 98 ( 52.4) 9 ( 19.1) 神経系障害眼振 5 ( 7.1) 1( 8.3) 219( 22.2) 49 ( 26.2) 3 ( 6.4) 浮動性めまい 10 ( 14.3) 1( 8.3) 164( 16.6) 35 ( 18.7) 1 ( 2.1) 錯感覚 0 ( 0.0) 0( 0.0) 101( 10.2) 14 ( 7.5) 0 ( 0.0) 傾眠 1 ( 1.4) 0( 0.0) 67( 6.8) 14 ( 7.5) 0 ( 0.0) 運動失調 2 ( 2.9) 0( 0.0) 64( 6.5) 8 ( 4.3) 0 ( 0.0) 頭痛 4 ( 5.7) 1( 8.3) 48( 4.9) 8 ( 4.3) 1 ( 2.1) 振戦 2 ( 2.9) 0( 0.0) 27( 2.7) 7 ( 3.7) 0 ( 0.0) 協調運動異常 1 ( 1.4) 0( 0.0) 23( 2.3) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 感覚鈍麻 1 ( 1.4) 0( 0.0) 9( 0.9) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 4 ( 5.7) 0( 0.0) 119( 12.0) 2 ( 1.1) 0 ( 0.0) 多汗症 0 ( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 冷汗 0 ( 0.0) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 全身障害および投与局所様態疼痛 0 ( 0.0) 0( 0.0) 22( 2.2) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 注射部位反応 0 ( 0.0) 0( 0.0) 16( 1.6) 9 ( 4.8) 1 ( 2.1) 注射部位疼痛 2 ( 2.9) 12(100.0) 14( 1.4) 26 ( 13.9) 2 ( 4.3) 異常感 6 ( 8.6) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 発熱 4 ( 5.7) 1( 8.3) 1( 0.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位紅斑 2 ( 2.9) 4( 33.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位そう痒感 2 ( 2.9) 2( 16.7) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 口渇 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 倦怠感 0 ( 0.0) 1( 8.3) 1( 0.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位腫脹 1 ( 1.4) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位知覚消失 0 ( 0.0) 4( 33.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位刺激感 0 ( 0.0) 3( 25.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 胃腸障害悪心 1 ( 1.4) 0( 0.0) 42( 4.3) 8 ( 4.3) 1 ( 2.1) 嘔吐 1 ( 1.4) 1( 8.3) 19( 1.9) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 口内乾燥 0 ( 0.0) 0( 0.0) 17( 1.7) 5 ( 2.7) 0 ( 0.0) 口の錯感覚 0 ( 0.0) 0( 0.0) 6( 0.6) 6 ( 3.2) 0 ( 0.0) 耳および迷路障害耳鳴 1 ( 1.4) 0( 0.0) 53( 5.4) 12 ( 6.4) 0 ( 0.0) 耳の障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 26( 2.6) 8 ( 4.3) 0 ( 0.0) 精神障害多幸気分 0 ( 0.0) 0( 0.0) 11( 1.1) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 血管障害低血圧 0 ( 0.0) 0( 0.0) 18( 1.8) 7 ( 3.7) 0 ( 0.0) 血管拡張 0 ( 0.0) 0( 0.0) 16( 1.6) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 蒼白 0 ( 0.0) 1( 8.3) 0( 0.0) 1 ( 0.5) 0 ( 0.0) 表在性血栓性静脈炎 0 ( 0.0) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 眼障害視力障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 12( 1.2) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 弱視 0 ( 0.0) 0( 0.0) 11( 1.1) 6 ( 3.2) 0 ( 0.0) 臨床検査 -20-

22 国内臨床試験 外国臨床試験 FOS PHT FOS PHT PBO 解析対象症例数 血圧低下 8 ( 11.4) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) アラニン アミノトランスフェラーセ 増加 2 ( 2.9) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血圧上昇 1 ( 1.4) 1( 8.3) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害肝機能異常 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 PBO= 本剤プラセボ *: いずれかの薬剤群で発現率が 2% 以上あった副作用について要約 -21-

23 年齢別評価 (1) 国内臨床試験 1) 有害事象国内臨床試験では [17 歳未満 ]87.9%(29/33 例 ) [17 歳以上 /65 歳未満 ]69.4%(25/36 例 ) 及び [75 歳以上 ]100%(1/1 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 発現した有害事象のうち いずれかの年齢区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 1 例以上認められたすべての有害事象は の付表 2-1 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) で認められた有害事象は [17 歳未満 ] では 発熱 浮動性めまい 白血球数増加 血圧低下 悪心 C- 反応性蛋白増加 嘔吐 血中ブドウ糖増加 血中アルブミン減少 総蛋白減少 ヘモグロビン減少 赤血球数減少 白血球百分率数異常 傾眠 紅斑 ヘマトクリット減少 肝機能異常であった [17 歳以上 /65 歳未満 ] では 頭痛 浮動性めまい 異常感 白血球数増加 血中ブドウ糖増加 眼振 発熱 C- 反応性蛋白増加であった [75 歳以上 ] では 1 例に 意識レベルの低下 便秘 落ち着きのなさ 心室性期外収縮 肝機能異常を認めた いずれの年齢区分も 神経障害 全身障害および投与局所様態の有害事象の発現率が高く ほぼ類似したものであった また その傾向は外国の成績とほぼ類似したものであった 表 ホスフェニトイン注射液を投与したときの年齢別有害事象 (5% 以上 * ) ( 国内臨床試験 ) <17 歳 17 歳 <65 歳 75 歳 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 29 ( 87.9) 25 ( 69.4) 1 (100.0) 神経系障害眼振 1 ( 3.0) 4 ( 11.1) 0 ( 0.0) 浮動性めまい 7 ( 21.2) 6 ( 16.7) 0 ( 0.0) 運動失調 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 頭痛 3 ( 9.1) 8 ( 22.2) 0 ( 0.0) 傾眠 4 ( 12.1) 1 ( 2.8) 0 ( 0.0) 振戦 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 意識レベルの低下 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 1 (100.0) 全身障害および投与局所様態発熱 12 ( 36.4) 4 ( 11.1) 0 ( 0.0) 異常感 1 ( 3.0) 5 ( 13.9) 0 ( 0.0) 口渇 2 ( 6.1) 1 ( 2.8) 0 ( 0.0) 注射部位紅斑 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 注射部位そう痒感 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 注射部位血腫 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 腫脹 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 胃腸障害悪心 6 ( 18.2) 3 ( 8.3) 0 ( 0.0) 嘔吐 5 ( 15.2) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 便秘 1 ( 3.0) 1 ( 2.8) 1 (100.0) 下痢 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 2 ( 6.1) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 紅斑 4 ( 12.1) 1 ( 2.8) 0 ( 0.0) 褥瘡性潰瘍 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) -22-

24 <17 歳 17 歳 <65 歳 75 歳 解析対象症例数 臨床検査 白血球数増加 7 ( 21.2) 5 ( 13.9) 0 ( 0.0) C- 反応性蛋白増加 6 ( 18.2) 4 ( 11.1) 0 ( 0.0) 血中ブドウ糖増加 5 ( 15.2) 5 ( 13.9) 0 ( 0.0) 血圧低下 7 ( 21.2) 1 ( 2.8) 0 ( 0.0) 血中アルブミン減少 5 ( 15.2) 3 ( 8.3) 0 ( 0.0) 総蛋白減少 5 ( 15.2) 3 ( 8.3) 0 ( 0.0) ヘモグロビン減少 5 ( 15.2) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 赤血球数減少 5 ( 15.2) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) ヘマトクリット減少 4 ( 12.1) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 白血球百分率数異常 5 ( 15.2) 1 ( 2.8) 0 ( 0.0) 尿中ケトン体陽性 3 ( 9.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 3 ( 9.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中カルシウム減少 1 ( 3.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 酸素飽和度低下 1 ( 3.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 血圧上昇 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 白血球数減少 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 心拍数増加 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 精神障害不眠症 1 ( 3.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 落ち着きのなさ 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 (100.0) 感染症および寄生虫症鼻咽頭炎 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 眼障害眼瞼浮腫 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 心臓障害心室性期外収縮 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 (100.0) 肝胆道系障害肝機能異常 4 ( 12.1) 0 ( 0.0) 1 (100.0) *: いずれかの年齢区分で発現率が 5% 以上あった有害事象について要約 -23-

25 2) 副作用本剤との関連性が否定できなかった副作用は [17 歳未満 ]57.6%(19/33 例 ) [17 歳以上 /65 歳未満 ]52.8%(19/36 例 ) 及び [75 歳以上 ]100%(1/1 例 ) に 1 件以上認められた 発現した副作用は いずれかの年齢区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 1 例以上認められたすべての副作用は の付表 2-2 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) で認められた副作用は [17 歳未満 ] では 血圧低下 浮動性めまいであった [17 歳以上 /65 歳未満 ] では 浮動性めまい 異常感 眼振であった [75 歳以上 ] では 落ち着きのなさ 肝機能異常であった 各年齢区分とも副作用の発現状況は ほぼ類似したものであった 表 ホスフェニトイン注射液を投与したときの年齢別副作用 (5% 以上 * ) ( 国内臨床試験 ) 17 歳 <17 歳 75 歳 <65 歳 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 19 ( 57.6) 19 ( 52.8) 1 (100.0) 神経系障害眼振 1 ( 3.0) 4 ( 11.1) 0 ( 0.0) 浮動性めまい 4 ( 12.1) 6 ( 16.7) 0 ( 0.0) 運動失調 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 頭痛 1 ( 3.0) 3 ( 8.3) 0 ( 0.0) 振戦 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 2 ( 6.1) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 全身障害および投与局所様態異常感 1 ( 3.0) 5 ( 13.9) 0 ( 0.0) 発熱 3 ( 9.1) 1 ( 2.8) 0 ( 0.0) 注射部位紅斑 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 注射部位そう痒感 0 ( 0.0) 2 ( 5.6) 0 ( 0.0) 口渇 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 精神障害落ち着きのなさ 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 (100.0) 臨床検査血圧低下 7 ( 21.2) 1 ( 2.8) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 3 ( 9.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害肝機能異常 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 1 (100.0) *: いずれかの年齢区分で発現率が 5% 以上あった副作用について要約 -24-

26 (2) 外国臨床試験 1) 有害事象外国臨床試験では [17 歳未満 ]64.1%(84/131 例 ) [17 歳以上 /65 歳未満 ]75.4%(577/765 例 ) [65 歳以上 /75 歳未満 ]77.0%(47/61 例 ) 及び [75 歳以上 ]61.3%(19/31 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 発現した有害事象のうち いずれかの年齢区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 静脈投与した際に 1 例以上認められたすべての有害事象は の付表 2-3~6 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) に認められた有害事象は [17 歳未満 ] では 眼振 嘔吐 運動失調であった [17 歳以上 /65 歳未満 ] では 眼振 浮動性めまい そう痒症 錯感覚 頭痛であった [65 歳以上 /75 歳未満 ] では 眼振 傾眠であった [75 歳以上 ] では 傾眠 眼振であった 各年齢区分の有害事象の種類や頻度に一定の傾向はなかったが プロフィールはおおむね類似していた また その傾向は国内の成績と一致したものであった 表 ホスフェニトイン注射液を投与したときの年齢別有害事象 (5% 以上 * ) ( 外国臨床試験 ) 17 歳 65 歳 <17 歳 75 歳 <65 歳 <75 歳 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 84 ( 64.1) 577 ( 75.4) 47 ( 77.0) 19 ( 61.3) 神経系障害眼振 25 ( 19.1) 212 ( 27.7) 12 ( 19.7) 4 ( 12.9) 浮動性めまい 2 ( 1.5) 168 ( 22.0) 2 ( 3.3) 2 ( 6.5) 錯感覚 1 ( 0.8) 106 ( 13.9) 3 ( 4.9) 0 ( 0.0) 運動失調 16 ( 12.2) 74 ( 9.7) 6 ( 9.8) 2 ( 6.5) 頭痛 2 ( 1.5) 81 ( 10.6) 6 ( 9.8) 0 ( 0.0) 傾眠 12 ( 9.2) 65 ( 8.5) 10 ( 16.4) 5 ( 16.1) 協調運動異常 0 ( 0.0) 31 ( 4.1) 3 ( 4.9) 2 ( 6.5) 会話障害 0 ( 0.0) 13 ( 1.7) 3 ( 4.9) 2 ( 6.5) 昏迷 0 ( 0.0) 12 ( 1.6) 4 ( 6.6) 1 ( 3.2) 全身障害および投与局所様態発熱 10 ( 7.6) 37 ( 4.8) 3 ( 4.9) 0 ( 0.0) 疼痛 4 ( 3.1) 39 ( 5.1) 2 ( 3.3) 2 ( 6.5) 胃腸障害悪心 1 ( 0.8) 60 ( 7.8) 4 ( 6.6) 2 ( 6.5) 嘔吐 24 ( 18.3) 25 ( 3.3) 3 ( 4.9) 0 ( 0.0) 便秘 1 ( 0.8) 20 ( 2.6) 6 ( 9.8) 1 ( 3.2) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 8 ( 6.1) 113 ( 14.8) 4 ( 6.6) 0 ( 0.0) 斑状出血 0 ( 0.0) 30 ( 3.9) 4 ( 6.6) 0 ( 0.0) 精神障害神経過敏 7 ( 5.3) 9 ( 1.2) 1 ( 1.6) 0 ( 0.0) 耳および迷路障害耳鳴 0 ( 0.0) 54 ( 7.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 傷害 中毒および処置合併症損傷 1 ( 0.8) 19 ( 2.5) 1 ( 1.6) 2 ( 6.5) *: いずれかの年齢区分で発現率が 5% 以上あった有害事象について要約 -25-

27 2) 副作用本剤との関連性が否定できなかった副作用は [17 歳未満 ]40.5%(53/131 例 ) [17 歳以上 / 65 歳未満 ]51.0%(390/765 例 ) [65 歳以上 /75 歳未満 ]36.1%(22/61 例 ) 及び [75 歳以上 ]19.4% (6/31 例 ) に 1 件以上認められた 発現した副作用を いずれかの年齢区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 静脈投与した際に 1 例以上認められたすべての副作用は の付表 2-7~10 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) で認められた副作用は [17 歳未満 ] では 眼振 運動失調であった [17 歳以上 /65 歳未満 ] では 眼振 浮動性めまい そう痒症 錯感覚であった [65 歳以上 /75 歳未満 ] では 眼振 傾眠であった [75 歳以上 ] では いずれも 10% 未満であった 各年齢区分とも 神経障害の副作用の発現頻度が高かった 表 ホスフェニトイン注射液を投与したときの年齢別副作用 (5% 以上 * ) ( 外国臨床試験 ) 17 歳 65 歳 <17 歳 75 歳 <65 歳 <75 歳 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 53 ( 40.5) 390 ( 51.0) 22 ( 36.1) 6 ( 19.4) 神経系障害眼振 21 ( 16.0) 185 ( 24.2) 10 ( 16.4) 3 ( 9.7) 浮動性めまい 0 ( 0.0) 160 ( 20.9) 2 ( 3.3) 2 ( 6.5) 錯感覚 1 ( 0.8) 98 ( 12.8) 2 ( 3.3) 0 ( 0.0) 傾眠 9 ( 6.9) 49 ( 6.4) 7 ( 11.5) 2 ( 6.5) 運動失調 15 ( 11.5) 47 ( 6.1) 2 ( 3.3) 0 ( 0.0) 頭痛 1 ( 0.8) 45 ( 5.9) 2 ( 3.3) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 6 ( 4.6) 109 ( 14.2) 4 ( 6.6) 0 ( 0.0) 胃腸障害悪心 0 ( 0.0) 40 ( 5.2) 2 ( 3.3) 0 ( 0.0) 嘔吐 8 ( 6.1) 11 ( 1.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 耳および迷路障害耳鳴 0 ( 0.0) 53 ( 6.9) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 傷害 中毒および処置合併症損傷 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 6.5) *: いずれかの年齢区分で発現率が 5% 以上あった副作用について要約 -26-

28 小児における評価 (1) 国内臨床試験 1) 有害事象小児における年齢区分別集計を行ったところ [2 歳以上 /5 歳未満 ]90.0%(9/10 例 ) [5 歳以上 /12 歳未満 ]80.0%(12/15 例 ) 及び [12 歳以上 /17 歳未満 ]100%(8/8 例 ) に 1 件以上の有害事象が認められた 発現した有害事象のうち いずれかの年齢区分で 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 1 例以上認められたすべての有害事象は の付表 2-11 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) で認められた有害事象は [2 歳以上 /5 歳未満 ] では 発熱 嘔吐 血圧低下 血中アルブミン減少 総蛋白減少 尿中ケトン体陽性 傾眠 末梢性浮腫 注射部位血腫 悪心 口唇炎 発疹 紅斑 湿疹 褥瘡性潰瘍 全身性そう痒症 ヘモグロビン減少 赤血球数減少 ヘマトクリット減少 白血球百分率数異常 尿中蛋白陽性 血中カルシウム減少 酸素飽和度低下 心拍数増加 血小板数減少 激越 蜂巣炎 上気道の炎症 喘鳴 背部痛 皮膚裂傷であった [5 歳以上 /12 歳未満 ] では 発熱 浮動性めまい 白血球数増加 血中ブドウ糖増加 ヘモグロビン減少 赤血球数減少 嘔吐 血中アルブミン減少 総蛋白減少 ヘマトクリット減少 白血球百分率数異常 口渇 悪心 下痢 そう痒症 C- 反応性蛋白増加 血圧低下 肝機能異常であった [12 歳以上 /17 歳未満 ] では 発熱 C- 反応性蛋白増加 浮動性めまい 悪心 白血球数増加 血圧低下 頭痛 傾眠 紅斑 肝機能異常 眼振 視野欠損 顔面神経麻痺 記憶障害 体位性めまい 腫脹 肛門そう痒症 褥瘡性潰瘍 皮膚乾燥 血中ブドウ糖増加 白血球百分率数異常 尿中蛋白陽性 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 血中鉄減少 好中球数増加 尿中ブドウ糖陽性 不眠症 呼吸困難 頭血腫であった 一定の傾向を示すものはなかった 表 ホスフェニトイン注射液を投与したときの小児における有害事象 (5% 以上 * ) ( 国内臨床試験 ) 2 歳 <5 歳 5 歳 <12 歳 12 歳 <17 歳 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 9 ( 90.0) 12 ( 80.0) 8 (100.0) 神経系障害眼振 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 浮動性めまい 0 ( 0.0) 4 ( 26.7) 3 ( 37.5) 頭痛 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 2 ( 25.0) 傾眠 1 ( 10.0) 1 ( 6.7) 2 ( 25.0) 感覚鈍麻 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 視野欠損 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 失語症 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 顔面神経麻痺 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 記憶障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 体位性めまい 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 全身障害および投与局所様態発熱 3 ( 30.0) 5 ( 33.3) 4 ( 50.0) 注射部位疼痛 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 末梢性浮腫 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 歩行障害 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 異常感 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 倦怠感 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 口渇 0 ( 0.0) 2 ( 13.3) 0 ( 0.0) -27-

29 2 歳 <5 歳 5 歳 <12 歳 12 歳 <17 歳 解析対象症例数 注射部位血腫 1 ( 10.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 腫脹 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 1 ( 12.5) 注射部位硬結 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 注入部位疼痛 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 滴下投与部位紅斑 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 滴下投与部位痛 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 胃腸障害悪心 1 ( 10.0) 2 ( 13.3) 3 ( 37.5) 嘔吐 2 ( 20.0) 3 ( 20.0) 0 ( 0.0) 便秘 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 腹痛 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 下痢 0 ( 0.0) 2 ( 13.3) 0 ( 0.0) 口唇炎 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 心窩部不快感 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 肛門そう痒症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 0 ( 0.0) 2 ( 13.3) 0 ( 0.0) 発疹 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 紅斑 1 ( 10.0) 1 ( 6.7) 2 ( 25.0) 湿疹 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 褥瘡性潰瘍 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 皮膚乾燥 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 全身性そう痒症 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 臨床検査白血球数増加 0 ( 0.0) 4 ( 26.7) 3 ( 37.5) C- 反応性蛋白増加 0 ( 0.0) 2 ( 13.3) 4 ( 50.0) 血中ブドウ糖増加 0 ( 0.0) 4 ( 26.7) 1 ( 12.5) 血圧低下 2 ( 20.0) 2 ( 13.3) 3 ( 37.5) 血中アルブミン減少 2 ( 20.0) 3 ( 20.0) 0 ( 0.0) 総蛋白減少 2 ( 20.0) 3 ( 20.0) 0 ( 0.0) ヘモグロビン減少 1 ( 10.0) 4 ( 26.7) 0 ( 0.0) 赤血球数減少 1 ( 10.0) 4 ( 26.7) 0 ( 0.0) ヘマトクリット減少 1 ( 10.0) 3 ( 20.0) 0 ( 0.0) 白血球百分率数異常 1 ( 10.0) 3 ( 20.0) 1 ( 12.5) 尿中ケトン体陽性 2 ( 20.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 1 ( 10.0) 1 ( 6.7) 1 ( 12.5) 血中カルシウム減少 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 酸素飽和度低下 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 尿中血陽性 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 心拍数増加 1 ( 10.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 血小板数減少 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 血中鉄減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 好中球数増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 尿中ブドウ糖陽性 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 精神障害激越 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 不眠症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 耳および迷路障害耳鳴 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 感染症および寄生虫症蜂巣炎 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) -28-

30 2 歳 <5 歳 5 歳 <12 歳 12 歳 <17 歳 解析対象症例数 呼吸器 胸郭および縦隔障害 呼吸困難 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 上気道の炎症 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 喘鳴 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 筋骨格系および結合組織障害背部痛 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 傷害 中毒および処置合併症創合併症 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 皮膚裂傷 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 腎および尿路障害遺尿 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 外科および内科処置デブリードマン 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害肝機能異常 0 ( 0.0) 2 ( 13.3) 2 ( 25.0) 妊娠 産褥および周産期の状態頭血腫 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) *: いずれかの年齢区分で発現率が 5% 以上あった有害事象について要約 -29-

31 2) 副作用本剤との関連性が否定できなかった副作用は [2 歳以上 /5 歳未満 ]50.0%(5/10 例 ) [5 歳以上 /12 歳未満 ]60.0%(9/15 例 ) 及び [12 歳以上 /17 歳未満 ]62.5%(5/8 例 ) に 1 件以上認められた 発現した副作用を いずれかの年齢区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 1 例以上認められたすべての副作用は の付表 2-12 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) で認められた副作用は [2 歳以上 /5 歳未満 ] では 血圧低下 全身性そう痒症 発熱 口唇炎 尿中蛋白陽性であった [5 歳以上 /12 歳未満 ] では 血圧低下 浮動性めまい そう痒症 発熱 口渇であった [12 歳以上 /17 歳未満 ] では 血圧低下 浮動性めまい 眼振 頭痛 肛門そう痒症 尿中蛋白陽性 肝機能異常であった 表 ホスフェニトイン注射液を投与したときの小児における副作用 (5% 以上 * ) ( 国内臨床試験 ) 2 歳 <5 歳 5 歳 <12 歳 12 歳 <17 歳 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 5 ( 50.0) 9 ( 60.0) 5 ( 62.5) 神経系障害眼振 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 浮動性めまい 0 ( 0.0) 2 ( 13.3) 2 ( 25.0) 頭痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 0 ( 0.0) 2 ( 13.3) 0 ( 0.0) 全身性そう痒症 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 全身障害および投与局所様態注射部位疼痛 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 異常感 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 歩行障害 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 発熱 1 ( 10.0) 2 ( 13.3) 0 ( 0.0) 口渇 0 ( 0.0) 2 ( 13.3) 0 ( 0.0) 注射部位血腫 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 注射部位硬結 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 注入部位疼痛 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 胃腸障害腹痛 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 下痢 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 口唇炎 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 肛門そう痒症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 12.5) 耳および迷路障害耳鳴 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 臨床検査血圧低下 2 ( 20.0) 2 ( 13.3) 3 ( 37.5) 尿中蛋白陽性 1 ( 10.0) 1 ( 6.7) 1 ( 12.5) アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 血中ブドウ糖増加 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 心拍数増加 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害肝機能異常 0 ( 0.0) 1 ( 6.7) 1 ( 12.5) *: いずれかの年齢区分で発現率が 5% 以上あった副作用について要約 -30-

32 (2) 外国臨床試験 1) 有害事象外国臨床試験においても年齢別に評価した [29 日未満 ]52.4%(11/21 例 ) [29 日以上 /2 歳未満 ]69.7%(23/33 例 ) [2 歳以上 /5 歳未満 ]54.2%(13/24 例 ) [5 歳以上 /12 歳未満 ]62.5% (20/32 例 ) 及び [12 歳以上 /17 歳未満 ]81.0%(17/21 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 発現した有害事象のうち いずれかの年齢区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 静脈投与した際に1 例以上認められたすべての有害事象は の付表 2-13 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) に認められた有害事象は [29 日未満 ] では 注射部位反応であった [29 日以上 /2 歳未満 ] では 嘔吐 眼振 運動失調 発熱 神経過敏であった [2 歳以上 /5 歳未満 ] では 嘔吐 眼振 運動失調 発熱であった [5 歳以上 /12 歳未満 ] では 眼振 運動失調 嘔吐 そう痒症 傾眠であった [12 歳以上 /17 歳未満 ] では 眼振 傾眠 注射部位疼痛であった いずれの年齢区分においても 神経系障害 全身および投与局所様態での発現頻度が高く 他の有害事象の発現パターンや頻度も類似したものであった 表 ホスフェニトイン注射液を投与したときの小児における有害事象 (5% 以上 * ) ( 外国臨床試験 ) 29 日 2 歳 5 歳 12 歳 <29 日 <2 歳 <5 歳 <12 歳 <17 歳 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 11 ( 52.4) 23 ( 69.7) 13 ( 54.2) 20 ( 62.5) 17 ( 81.0) 神経系障害眼振 0 ( 0.0) 6 ( 18.2) 4 ( 16.7) 8 ( 25.0) 7 ( 33.3) 運動失調 0 ( 0.0) 4 ( 12.1) 4 ( 16.7) 6 ( 18.8) 2 ( 9.5) 傾眠 0 ( 0.0) 3 ( 9.1) 2 ( 8.3) 4 ( 12.5) 3 ( 14.3) 全身障害および投与局所様態発熱 0 ( 0.0) 4 ( 12.1) 3 ( 12.5) 2 ( 6.3) 1 ( 4.8) 疼痛 0 ( 0.0) 1 ( 3.0) 0 ( 0.0) 2 ( 6.3) 1 ( 4.8) 注射部位反応 3 ( 14.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 9.5) 注射部位疼痛 0 ( 0.0) 1 ( 3.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.1) 3 ( 14.3) 注射部位浮腫 0 ( 0.0) 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.8) 胃腸障害嘔吐 2 ( 9.5) 9 ( 27.3) 6 ( 25.0) 5 ( 15.6) 2 ( 9.5) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 5 ( 15.6) 1 ( 4.8) 発疹 0 ( 0.0) 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 2 ( 6.3) 1 ( 4.8) 精神障害神経過敏 1 ( 4.8) 4 ( 12.1) 0 ( 0.0) 1 ( 3.1) 1 ( 4.8) 血管障害低血圧 1 ( 4.8) 1 ( 3.0) 2 ( 8.3) 1 ( 3.1) 0 ( 0.0) 心臓障害頻脈 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 9.5) 徐脈 0 ( 0.0) 3 ( 9.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 不整脈 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 9.5) *: いずれかの年齢区分で発現率が 5% 以上あった有害事象について要約 -31-

33 2) 副作用本剤との関連性が否定できなかった副作用は [29 日未満 ]19.0%(4/21 例 ) [29 日以上 /2 歳未満 ]42.4%(14/33 例 ) [2 歳以上 /5 歳未満 ]37.5%(9/24 例 ) [5 歳以上 /12 歳未満 ]43.8% (14/32 例 ) 及び [12 歳以上 /17 歳未満 ]57.1%(12/21 例 ) に 1 件以上認められた 発現した副作用を いずれかの年齢区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 静脈投与した際に 1 例以上認められたすべての副作用は の付表 2-14 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) で認められた副作用は [29 日未満 ] では いずれも 5% 未満であった [29 日以上 /2 歳未満 ] では 眼振 運動失調であった [2 歳以上 /5 歳未満 ] では 眼振 運動失調であった [5 歳以上 /12 歳未満 ] では 眼振 運動失調 傾眠 そう痒症であった [12 歳以上 /17 歳未満 ] では 眼振 傾眠 注射部位疼痛であった 表 ホスフェニトイン注射液を投与したときの小児における副作用 (5% 以上 * ) ( 外国臨床試験 ) 29 日 2 歳 5 歳 12 歳 <29 日 <2 歳 <5 歳 <12 歳 <17 歳 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 4 ( 19.0) 14 ( 42.4) 9 ( 37.5) 14 ( 43.8) 12 ( 57.1) 神経系障害眼振 0 ( 0.0) 5 ( 15.2) 4 ( 16.7) 7 ( 21.9) 5 ( 23.8) 傾眠 0 ( 0.0) 1 ( 3.0) 1 ( 4.2) 4 ( 12.5) 3 ( 14.3) 運動失調 0 ( 0.0) 4 ( 12.1) 3 ( 12.5) 6 ( 18.8) 2 ( 9.5) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 4 ( 12.5) 1 ( 4.8) 発疹 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 6.3) 0 ( 0.0) 全身障害および投与局所様態注射部位疼痛 0 ( 0.0) 1 ( 3.0) 0 ( 0.0) 1 ( 3.1) 3 ( 14.3) 注射部位浮腫 0 ( 0.0) 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 4.8) 胃腸障害嘔吐 0 ( 0.0) 3 ( 9.1) 2 ( 8.3) 2 ( 6.3) 1 ( 4.8) 心臓障害徐脈 0 ( 0.0) 2 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) *: いずれかの年齢区分で発現率が 5% 以上あった副作用について要約 -32-

34 性別評価 (1) 有害事象国内 外国で実施された臨床試験で発現した有害事象を性別で評価した 国内臨床試験では 男性 69.8%(30/43 例 ) 女性 92.6%(25/27 例 ) 外国臨床試験では 男性 71.0%(480/675 例 ) 女性 78.9%(247/313 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 発現した有害事象のうち いずれかの区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 静脈投与した際に 1 例以上認められたすべての有害事象は の付表 及び 18 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) に認められた有害事象は 国内臨床試験の男性では 浮動性めまい 発熱 頭痛 異常感 白血球数増加で 女性では 発熱 白血球数増加 血中ブドウ糖増加 頭痛 嘔吐 C- 反応性蛋白増加 血中アルブミン減少 総蛋白減少 悪心 ヘモグロビン減少 赤血球数減少 浮動性めまい 血圧低下 ヘマトクリット減少 肝機能障害 そう痒症 白血球百分率数異常 尿中蛋白陽性であった 外国臨床試験の男性では 眼振 浮動性めまい 錯感覚 そう痒症で 女性では 眼振 そう痒症 運動失調 頭痛 浮動性めまい 傾眠であった 有害事象の種類や頻度に一定の傾向はなく 性別が有害事象の発現に及ぼす影響は少ないと考えられた 表 ホスフェニトイン注射液を投与したときの性別有害事象 (5% 以上 * ) 国内臨床試験 外国臨床試験 男性 女性 男性 女性 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 30 ( 69.8) 25 ( 92.6) 480 ( 71.1) 247 ( 78.9) 神経系障害眼振 4 ( 9.3) 1 ( 3.7) 183 ( 27.1) 70 ( 22.4) 浮動性めまい 9 ( 20.9) 4 ( 14.8) 142 ( 21.0) 32 ( 10.2) 錯感覚 1 ( 2.3) 0 ( 0.0) 97 ( 14.4) 13 ( 4.2) 運動失調 1 ( 2.3) 1 ( 3.7) 61 ( 9.0) 37 ( 11.8) 頭痛 5 ( 11.6) 6 ( 22.2) 53 ( 7.9) 36 ( 11.5) 傾眠 3 ( 7.0) 2 ( 7.4) 59 ( 8.7) 33 ( 10.5) 失語症 0 ( 0.0) 2 ( 7.4) 1 ( 0.1) 1 ( 0.3) 全身障害および投与局所様態発熱 7 ( 16.3) 9 ( 33.3) 35 ( 5.2) 15 ( 4.8) 疼痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 26 ( 3.9) 21 ( 6.7) 異常感 5 ( 11.6) 1 ( 3.7) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 口渇 1 ( 2.3) 2 ( 7.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 胃腸障害悪心 4 ( 9.3) 5 ( 18.5) 42 ( 6.2) 25 ( 8.0) 嘔吐 1 ( 2.3) 6 ( 22.2) 27 ( 4.0) 25 ( 8.0) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 1 ( 2.3) 3 ( 11.1) 81 ( 12.0) 44 ( 14.1) 斑状出血 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 17 ( 2.5) 17 ( 5.4) 紅斑 3 ( 7.0) 2 ( 7.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 湿疹 0 ( 0.0) 2 ( 7.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 褥瘡性潰瘍 0 ( 0.0) 2 ( 7.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 臨床検査白血球数増加 5 ( 11.6) 7 ( 25.9) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) C- 反応性蛋白増加 4 ( 9.3) 6 ( 22.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中ブドウ糖増加 3 ( 7.0) 7 ( 25.9) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血圧低下 4 ( 9.3) 4 ( 14.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) -33-

35 国内臨床試験 外国臨床試験 男性 女性 男性 女性 解析対象症例数 血中アルブミン減少 2 ( 4.7) 6 ( 22.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 総蛋白減少 2 ( 4.7) 6 ( 22.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) ヘモグロビン減少 2 ( 4.7) 5 ( 18.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 赤血球数減少 2 ( 4.7) 5 ( 18.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) ヘマトクリット減少 2 ( 4.7) 4 ( 14.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 白血球百分率数異常 3 ( 7.0) 3 ( 11.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 0 ( 0.0) 3 ( 11.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中カルシウム減少 1 ( 2.3) 2 ( 7.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 酸素飽和度低下 1 ( 2.3) 2 ( 7.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) アラニン アミノトランスフェラーセ 増加 0 ( 0.0) 2 ( 7.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中血陽性 0 ( 0.0) 2 ( 7.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 心拍数増加 0 ( 0.0) 2 ( 7.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中クレアチンホスホキナーセ 増加 0 ( 0.0) 2 ( 7.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 精神障害不眠症 1 ( 2.3) 2 ( 7.4) 4 ( 0.6) 0 ( 0.0) 耳および迷路障害耳鳴 0 ( 0.0) 1 ( 3.7) 45 ( 6.7) 9 ( 2.9) 眼障害眼瞼浮腫 0 ( 0.0) 2 ( 7.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害肝機能異常 1 ( 2.3) 4 ( 14.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) *: いずれかの性別で発現率が 5% 以上あった有害事象について要約 -34-

36 (2) 副作用本剤との関連性が否定できなかった副作用は 国内臨床試験では 男性 51.2%(22/43 例 ) 女性 63.0%(17/27 例 ) 外国臨床試験では 男性 47.3%(319/675 例 ) 女性 48.6%(152/313 例 ) に 1 件以上認められた 発現した副作用を いずれかの区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 静脈投与した際に 1 例以上認められたすべての副作用は の付表 及び 20 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) で認められた副作用は 国内臨床試験の男性では 浮動性めまい 異常感で 女性では 浮動性めまい 血圧低下 そう痒症 発熱 尿中蛋白陽性であった 外国臨床試験の男性では 眼振 浮動性めまい 錯感覚 そう痒症で 女性では 眼振 そう痒症であった 表 ホスフェニトイン注射液を投与したときの性別副作用 (5% 以上 * ) 国内臨床試験 外国臨床試験 男性 女性 男性 女性 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 22 ( 51.2) 17 ( 63.0) 319 ( 47.3) 152 ( 48.6) 神経系障害眼振 4 ( 9.3) 1 ( 3.7) 158 ( 23.4) 61 ( 19.5) 浮動性めまい 6 ( 14.0) 4 ( 14.8) 133 ( 19.7) 31 ( 9.9) 錯感覚 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 90 ( 13.3) 11 ( 3.5) 傾眠 0 ( 0.0) 1 ( 3.7) 44 ( 6.5) 23 ( 7.3) 運動失調 1 ( 2.3) 1 ( 3.7) 42 ( 6.2) 22 ( 7.0) 頭痛 3 ( 7.0) 1 ( 3.7) 30 ( 4.4) 15 ( 4.8) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 1 ( 2.3) 3 ( 11.1) 78 ( 11.6) 41 ( 13.1) 全身障害および投与局所様態異常感 5 ( 11.6) 1 ( 3.7) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 発熱 1 ( 2.3) 3 ( 11.1) 0 ( 0.0) 1 ( 0.3) 耳および迷路障害耳鳴 0 ( 0.0) 1 ( 3.7) 45 ( 6.7) 8 ( 2.6) 臨床検査血圧低下 4 ( 9.3) 4 ( 14.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 0 ( 0.0) 3 ( 11.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) アラニン アミノトランスフェラーセ 増加 0 ( 0.0) 2 ( 7.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害肝機能異常 1 ( 2.3) 2 ( 7.4) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) *: いずれかの性別で発現率が 5% 以上あった副作用について要約 -35-

37 対象疾患別評価 (1) 国内臨床試験 1) 有害事象健康成人を除いた患者群で 対象疾患別で評価した 国内臨床試験では てんかん患者 90.5% (19/21 例 ) てんかん重積状態患者 60.0%(3/5 例 ) 脳外科手術患者 100.0%(20/20 例 ) 頭部外傷患者 100.0%(1/1 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 発現した有害事象のうち いずれかの疾患において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 1 例以上認められたすべての有害事象は の付表 2-21 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) に認められた有害事象は てんかん患者では 浮動性めまい 眼振 血圧低下 発熱 尿中蛋白陽性であった てんかん重積状態患者では 発熱 血圧低下 血圧上昇 尿中ブドウ糖陽性であった 脳外科手術患者では 発熱 白血球数増加 悪心 C- 反応性蛋白増加 血中ブドウ糖増加 血中アルブミン減少 総蛋白減少 嘔吐 ヘモグロビン減少 赤血球数減少 頭痛 ヘマトクリット減少 白血球百分率数異常 紅斑 浮動性めまい 傾眠 口渇 血圧低下 尿中ケトン体陽性 血中カルシウム減少 視野欠損 失語症 腫脹 褥瘡性潰瘍 酸素飽和度低下 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 不眠症 眼瞼浮腫 創合併症 肝機能異常であった 頭部外傷患者では 意識レベルの低下 便秘 落ち着きのなさ 尿路感染 心室性期外収縮 肝機能異常であった 脳外科手術患者での臨床検査値の異常変動例の割合が高かったが 手術の影響によるものであり 本剤との関連性は否定されているものが多かった それ以外の項目で 一定の傾向示すものはなかった 表 ホスフェニトイン注射液を投与したときの対象疾患別有害事象 (5% 以上 * ) ( 国内臨床試験 ) てんかん患者 てんかん脳外科手術重積状態患者患者 頭部外傷患者 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 19 ( 90.5) 3 ( 60.0) 20 (100.0) 1 (100.0) 神経系障害眼振 4 ( 19.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 浮動性めまい 5 ( 23.8) 0 ( 0.0) 3 ( 15.0) 0 ( 0.0) 運動失調 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 頭痛 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 6 ( 30.0) 0 ( 0.0) 傾眠 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 3 ( 15.0) 0 ( 0.0) 振戦 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 感覚鈍麻 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 視野欠損 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 10.0) 0 ( 0.0) 意識レベルの低下 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 1 (100.0) 失語症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 10.0) 0 ( 0.0) 運動緩慢 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 顔面神経麻痺 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 記憶障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 体位性めまい 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 書字障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 全身障害および投与局所様態発熱 3 ( 14.3) 2 ( 40.0) 10 ( 50.0) 0 ( 0.0) 末梢性浮腫 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 異常感 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 口渇 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 15.0) 0 ( 0.0) -36-

38 てんかん患者 てんかん脳外科手術重積状態患者患者 頭部外傷患者 解析対象症例数 注射部位紅斑 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位血腫 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 腫脹 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 10.0) 0 ( 0.0) 滴下投与部位紅斑 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 熱感 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 胃腸障害悪心 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 8 ( 40.0) 0 ( 0.0) 嘔吐 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 7 ( 35.0) 0 ( 0.0) 便秘 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 (100.0) 下痢 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 腹部膨満 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 発疹 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 紅斑 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 4 ( 20.0) 0 ( 0.0) 湿疹 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 褥瘡性潰瘍 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 10.0) 0 ( 0.0) 臨床検査白血球数増加 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 10 ( 50.0) 0 ( 0.0) C- 反応性蛋白増加 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 8 ( 40.0) 0 ( 0.0) 血中ブドウ糖増加 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 8 ( 40.0) 0 ( 0.0) 血圧低下 4 ( 19.0) 1 ( 20.0) 3 ( 15.0) 0 ( 0.0) 血中アルブミン減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 8 ( 40.0) 0 ( 0.0) 総蛋白減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 8 ( 40.0) 0 ( 0.0) ヘモグロビン減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 7 ( 35.0) 0 ( 0.0) 赤血球数減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 7 ( 35.0) 0 ( 0.0) ヘマトクリット減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 6 ( 30.0) 0 ( 0.0) 白血球百分率数異常 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 5 ( 25.0) 0 ( 0.0) 尿中ケトン体陽性 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 15.0) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 3 ( 14.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中カルシウム減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 15.0) 0 ( 0.0) 酸素飽和度低下 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 2 ( 10.0) 0 ( 0.0) 血圧上昇 1 ( 4.8) 1 ( 20.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) アラニン アミノトランスフェラーセ 増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 10.0) 0 ( 0.0) 白血球数減少 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中血陽性 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 心拍数増加 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血小板数減少 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 10.0) 0 ( 0.0) γ-ク ルタミルトランスフェラーセ 増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 血中カリウム減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 血中リン減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 血中鉄減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 呼吸数減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 呼吸数増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 好中球数増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 尿中ブドウ糖陽性 0 ( 0.0) 1 ( 20.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 精神障害不眠症 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 2 ( 10.0) 0 ( 0.0) 落ち着きのなさ 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 (100.0) 感染症および寄生虫症尿路感染 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 (100.0) 呼吸器 胸郭および縦隔障害口腔咽頭痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) -37-

39 てんかん患者 てんかん脳外科手術重積状態患者患者 頭部外傷患者 解析対象症例数 上気道の炎症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 喘鳴 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 眼障害眼瞼浮腫 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 10.0) 0 ( 0.0) 筋骨格系および結合組織障害顎痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 心臓障害心室性期外収縮 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 (100.0) 代謝および栄養障害異常体重減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 傷害 中毒および処置合併症創合併症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 10.0) 0 ( 0.0) 外科および内科処置デブリードマン 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害肝機能異常 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 2 ( 10.0) 1 (100.0) 妊娠 産褥および周産期の状態頭血腫 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) *: いずれかの対象疾患で発現率が 5% 以上あった有害事象について要約 -38-

40 2) 副作用本剤との関連性が否定できなかった副作用は てんかん患者 81.0%(17/21 例 ) てんかん重積状態患者 20.0%(1/5 例 ) 脳外科手術患者 50.0%(10/20 例 ) 及び頭部外傷患者 100.0%(1/1 例 ) に 1 件以上認められた 発現した副作用を いずれかの疾患において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 静脈投与した際に 1 例以上認められたすべての副作用は の付表 2-22 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) で認められた副作用は てんかん患者では 眼振 浮動性めまい 血圧低下 尿中蛋白陽性であった 脳外科手術患者では 血圧低下 発熱 口渇 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加であった てんかん重積状態患者では 血圧低下が 頭部外傷患者では 落ち着きのなさ 肝機能異常が発現した 表 ホスフェニトイン注射液を投与したときの対象疾患別副作用 (5% 以上 * ) ( 国内臨床試験 ) てんかん脳外科手術てんかん患者頭部外傷患者重積状態患者患者 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 17 ( 81.0) 1 ( 20.0) 10 ( 50.0) 1 (100.0) 神経系障害眼振 4 ( 19.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 浮動性めまい 4 ( 19.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 傾眠 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 運動失調 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 振戦 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 意識レベルの低下 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 運動緩慢 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 全身障害および投与局所様態異常感 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 発熱 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 2 ( 10.0) 0 ( 0.0) 注射部位紅斑 2 ( 9.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 口渇 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 10.0) 0 ( 0.0) 胃腸障害悪心 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 嘔吐 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 精神障害落ち着きのなさ 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 (100.0) 臨床検査血圧低下 4 ( 19.0) 1 ( 20.0) 3 ( 15.0) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 3 ( 14.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) アラニン アミノトランスフェラーセ 増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 10.0) 0 ( 0.0) 呼吸数減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 呼吸数増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害肝機能異常 1 ( 4.8) 0 ( 0.0) 1 ( 5.0) 1 (100.0) *: いずれかの対象疾患で発現率が 5% 以上あった副作用について要約 -39-

41 (2) 外国臨床試験 1) 有害事象外国臨床試験では てんかん患者 71.8%(334/465 例 ) てんかん重積状態患者 78.0%(71/91 例 ) 脳外科患者 80.6%(216/268 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 発現した有害事象のうち いずれかの疾患において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 静脈投与した際に 1 例以上認められたすべての有害事象は の付表 2-23 及び 24 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) に認められた有害事象は てんかん患者では 眼振 浮動性めまい そう痒症 運動失調であった てんかん重積状態患者では 眼振 運動失調 頭痛 そう痒症であった 脳外科患者では 発熱 眼振 傾眠であった 副作用の発現パターンや頻度に 一定の傾向を示すものはなかった 表 ホスフェニトイン注射液を投与したときの対象疾患別有害事象 (5% 以上 * ) ( 外国臨床試験 ) てんかん脳外科てんかん患者重積状態患者患者 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 334 ( 71.8) 71 ( 78.0) 216 ( 80.6) 神経系障害眼振 125 ( 26.9) 24 ( 26.4) 35 ( 13.1) 浮動性めまい 62 ( 13.3) 6 ( 6.6) 16 ( 6.0) 錯感覚 26 ( 5.6) 0 ( 0.0) 5 ( 1.9) 運動失調 51 ( 11.0) 13 ( 14.3) 21 ( 7.8) 頭痛 27 ( 5.8) 10 ( 11.0) 17 ( 6.3) 傾眠 40 ( 8.6) 8 ( 8.8) 31 ( 11.6) 振戦 29 ( 6.2) 1 ( 1.1) 7 ( 2.6) 末梢性ニューロパチー 8 ( 1.7) 1 ( 1.1) 19 ( 7.1) 反射亢進 3 ( 0.6) 3 ( 3.3) 15 ( 5.6) 構語障害 4 ( 0.9) 5 ( 5.5) 3 ( 1.1) 全身障害および投与局所様態発熱 6 ( 1.3) 6 ( 6.6) 38 ( 14.2) 疼痛 18 ( 3.9) 1 ( 1.1) 17 ( 6.3) 胃腸障害悪心 17 ( 3.7) 4 ( 4.4) 22 ( 8.2) 嘔吐 17 ( 3.7) 8 ( 8.8) 24 ( 9.0) 便秘 4 ( 0.9) 1 ( 1.1) 23 ( 8.6) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 55 ( 11.8) 10 ( 11.0) 21 ( 7.8) 感染症および寄生虫症感染 4 ( 0.9) 0 ( 0.0) 14 ( 5.2) 血管障害低血圧 7 ( 1.5) 2 ( 2.2) 18 ( 6.7) 外科および内科処置外科および内科処置 1 ( 0.2) 0 ( 0.0) 25 ( 9.3) *: いずれかの対象疾患で発現率が 5% 以上あった有害事象について要約 脳外科患者については 脳外科手術又は後の患者 脳腫瘍患者 脳血管障害患者 頭部外傷患者を含む -40-

42 2) 副作用本剤との関連性が否定できなかった副作用は てんかん患者 54.2%(252/465 例 ) てんかん重積状態患者 46.2%(42/91 例 ) 及び脳外科患者 27.6%(74/268 例 ) に 1 件以上認められた 脳外科患者の副作用発現率に比し てんかん患者 てんかん重積状態患者での発現率が高かった 発現した副作用を いずれかの疾患において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 静脈投与した際に 1 例以上認められたすべての副作用は の付表 2-25 及び 26 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) で認められた副作用は てんかん患者では 眼振 浮動性めまい そう痒症であった てんかん重積状態患者では 眼振 そう痒症であった 脳外科患者では いずれも 10% 未満であった 表 ホスフェニトイン注射液を投与したときの対象疾患別副作用 (5% 以上 * ) ( 外国臨床試験 ) てんかんてんかん患者脳外科患者重積状態患者 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 252 ( 54.2) 42 ( 46.2) 74 ( 27.6) 神経系障害眼振 110 ( 23.7) 21 ( 23.1) 19 ( 7.1) 浮動性めまい 58 ( 12.5) 3 ( 3.3) 13 ( 4.9) 傾眠 36 ( 7.7) 6 ( 6.6) 12 ( 4.5) 運動失調 38 ( 8.2) 9 ( 9.9) 4 ( 1.5) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 54 ( 11.6) 10 ( 11.0) 16 ( 6.0) 胃腸障害嘔吐 4 ( 0.9) 5 ( 5.5) 7 ( 2.6) *: いずれかの対象疾患で発現率が 5% 以上あった副作用について要約 脳外科患者については 脳外科手術又は後の患者 脳腫瘍患者 脳血管障害患者 頭部外傷患者を含む -41-

43 投与量別評価投与量別評価の集計にあたっては 本剤が投与された被験者のうち 投与量 投与条件 ( 投与経路 投与速度 投与方法 ) が異なるものすべてを含んだのべ例数 1172 例を対象として行った (1) 健康成人 1) 有害事象国内並びに外国で実施された臨床試験において本剤が投与された健康成人 33 例並びに226 例での投与量別有害事象の評価を行った 国内臨床試験では [600 mg 以下 ]36.4%(8/22 例 ) [600 mg 超 ]72.7%(8/11 例 ) 外国臨床試験では [600 mg 以下 ]27.8%(22/79 例 ) [600 mg 超 / 1200 mg 以下 ]74.7%(56/75 例 ) [1200 mg 超 ]98.6%(71/72 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 発現した有害事象のうち いずれかの用量区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 静脈投与した際に 1 例以上認められたすべての有害事象は 国内外それぞれ の付表 2-27 及び 29 に添付した 高用量になるに従い 有害事象の発現頻度も高くなった 高頻度 (10% 以上 ) に認められた有害事象は 国内臨床試験の [600 mg 以下 ] では 頭痛であった [600 mg 超 ] では 浮動性めまい 異常感であった 外国臨床試験の [600 mg 以下 ] では 浮動性めまい 錯感覚であった [600 mg 超 /1200 mg 以下 ] では 浮動性めまい 錯感覚 そう痒症 頭痛 耳鳴であった [1200 mg 超 ] では 眼振 錯感覚 浮動性めまい 耳鳴 そう痒症 頭痛 耳の障害 悪心 運動失調 視力障害 味覚異常 疼痛 口内乾燥 無力症 悪寒であった 投与量が増加するに従い 有害事象の種類 発現頻度が増加した 表 ホスフェニトイン注射液を静脈内又は筋肉内投与したときの投与量別有害事象 (5% 以上 * )( 健康成人を対象とした臨床試験 ) 国内臨床試験 外国臨床試験 600 mg 600 mg< 600 mg 600 mg< 1200 mg 1200 mg< 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 8 ( 36.4) 8 ( 72.7) 22 ( 27.8) 56 ( 74.7) 71 ( 98.6) 神経系障害眼振 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 6 ( 8.0) 63 ( 87.5) 浮動性めまい 2 ( 9.1) 3 ( 27.3) 11 ( 13.9) 37 ( 49.3) 42 ( 58.3) 錯感覚 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 9 ( 11.4) 24 ( 32.0) 46 ( 63.9) 運動失調 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 12 ( 16.7) 頭痛 3 ( 13.6) 0 ( 0.0) 4 ( 5.1) 10 ( 13.3) 21 ( 29.2) 傾眠 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 6 ( 8.0) 7 ( 9.7) 振戦 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 6 ( 8.3) 味覚異常 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.7) 10 ( 13.9) 感覚鈍麻 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 0 ( 0.0) 3 ( 4.0) 2 ( 2.8) 全身障害および投与局所様態疼痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 0 ( 0.0) 10 ( 13.9) 注射部位反応 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 5 ( 6.9) 無力症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 1 ( 1.3) 8 ( 11.1) 悪寒 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 8 ( 11.1) 注射部位炎症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 4 ( 5.6) 異常感 2 ( 9.1) 2 ( 18.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位そう痒感 1 ( 4.5) 1 ( 9.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 胃腸障害悪心 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 3.8) 7 ( 9.3) 14 ( 19.4) 口内乾燥 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.7) 10 ( 13.9) -42-

44 国内臨床試験 外国臨床試験 600 mg 600 mg< 600 mg 600 mg< 1200 mg 1200 mg< 解析対象症例数 口の錯感覚 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 5 ( 6.9) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 2 ( 2.5) 12 ( 16.0) 25 ( 34.7) 精神障害思考異常 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 0 ( 0.0) 6 ( 8.3) 多幸気分 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 7 ( 9.7) 耳および迷路障害耳鳴 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 10 ( 13.3) 32 ( 44.4) 耳の障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.5) 5 ( 6.7) 17 ( 23.6) 回転性めまい 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 6 ( 8.3) 聴力低下 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 感染症および寄生虫症鼻炎 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 0 ( 0.0) 4 ( 5.6) 鼻咽頭炎 1 ( 4.5) 1 ( 9.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血管障害血管拡張 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 4 ( 5.6) 眼障害視力障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 11 ( 15.3) 複視 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 4 ( 5.6) 筋骨格系および結合組織障害筋攣縮 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 4 ( 5.6) *: いずれかの用量区分で発現率が 5% 以上あった有害事象について要約 -43-

45 2) 副作用本剤との関連性が否定できなかった副作用は 国内臨床試験では [600 mg 以下 ]31.8%(7/22 例 ) [600 mg 超 ]63.6%(7/11 例 ) 外国臨床試験では [600 mg 以下 ]25.3%(20/79 例 ) [600 mg 超 /1200 mg 以下 ]73.3%(55/75 例 ) [1200 mg 超 ]98.6%(71/72 例 ) に 1 件以上認められた 発現した副作用を いずれかの用量区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 静脈投与した際に 1 例以上認められたすべての副作用は 国内外それぞれ の付表 2-28 及び 30 に添付した 高用量になるに従い 副作用の発現頻度も高くなった 高頻度 (10% 以上 ) に認められた副作用は 国内臨床試験の [600 mg 以下 ] では 頭痛であった [600 mg 超 ] では 浮動性めまい 異常感であった 外国臨床試験の [600 mg 以下 ] では 浮動性めまい 錯感覚であった [600 mg 超 /1200 mg 以下 ] では 浮動性めまい 錯感覚 そう痒症 耳鳴 頭痛であった [1200 mg 超 ] では 眼振 錯感覚 浮動性めまい 耳鳴 そう痒症 頭痛 耳の障害 悪心 運動失調 視力障害 味覚異常 疼痛 口内乾燥 無力症 悪寒であった 投与量が増加するに従い 副作用の種類 発現頻度が増加した 表 ホスフェニトイン注射液を静脈内又は筋肉内投与したときの投与量別副作用 (5% 以上 * )( 健康成人を対象とした臨床試験 ) 国内臨床試験 外国臨床試験 600 mg 600 mg< 600 mg 600 mg< 1200 mg 1200 mg< 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 7 ( 31.8) 7 ( 63.6) 20 ( 25.3) 55 ( 73.3) 71 ( 98.6) 神経系障害眼振 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 6 ( 8.0) 63 ( 87.5) 浮動性めまい 2 ( 9.1) 3 ( 27.3) 11 ( 13.9) 37 ( 49.3) 42 ( 58.3) 錯感覚 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 8 ( 10.1) 23 ( 30.7) 46 ( 63.9) 傾眠 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 6 ( 8.0) 7 ( 9.7) 運動失調 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 12 ( 16.7) 頭痛 3 ( 13.6) 0 ( 0.0) 4 ( 5.1) 9 ( 12.0) 19 ( 26.4) 振戦 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 6 ( 8.3) 味覚異常 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.7) 10 ( 13.9) 感覚鈍麻 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 0 ( 0.0) 3 ( 4.0) 2 ( 2.8) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 2 ( 2.5) 12 ( 16.0) 25 ( 34.7) 全身障害および投与局所様態疼痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 0 ( 0.0) 10 ( 13.9) 無力症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 0 ( 0.0) 8 ( 11.1) 注射部位反応 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 5 ( 6.9) 悪寒 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 8 ( 11.1) 異常感 2 ( 9.1) 2 ( 18.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位そう痒感 1 ( 4.5) 1 ( 9.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 胃腸障害悪心 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 3.8) 7 ( 9.3) 13 ( 18.1) 口内乾燥 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.7) 10 ( 13.9) 口の錯感覚 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 5 ( 6.9) 耳および迷路障害耳鳴 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 10 ( 13.3) 32 ( 44.4) 耳の障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 2.5) 5 ( 6.7) 15 ( 20.8) 回転性めまい 1 ( 4.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 6 ( 8.3) 聴力低下 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 精神障害多幸気分 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 7 ( 9.7) -44-

46 国内臨床試験 外国臨床試験 600 mg 600 mg< 600 mg 600 mg< 1200 mg 1200 mg< 解析対象症例数 思考異常 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 0 ( 0.0) 6 ( 8.3) 血管障害血管拡張 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 4 ( 5.6) 眼障害視力障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 1.3) 11 ( 15.3) 複視 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 4 ( 5.6) 筋骨格系および結合組織障害筋攣縮 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 4 ( 5.6) 感染症および寄生虫症鼻咽頭炎 0 ( 0.0) 1 ( 9.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) *: いずれかの用量区分で発現率が 5% 以上あった副作用について要約 -45-

47 (2) 患者 1) 国内臨床試験 1 有害事象国内で実施された臨床試験での本剤が投与された患者 47 例では [15 mg/kg] 100.0%(10/10 例 ) [18 mg/kg] 91.7%(22/24 例 ) 及び [22.5 mg/kg] 84.6%(11/13 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 発現した有害事象のうち いずれかの用量区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 1 例以上認められたすべての有害事象は の付表 2-31 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) に認められた有害事象は [15 mg/kg] では 発熱 白血球数増加 C- 反応性蛋白増加 血中ブドウ糖増加 血中アルブミン減少 総蛋白減少 嘔吐 ヘモグロビン減少 赤血球数減少 ヘマトクリット減少 頭痛 意識レベルの低下 悪心 白血球百分率数異常 血中カルシウム減少 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 眼瞼浮腫 創合併症 肝機能異常 浮動性めまい 傾眠 視野欠損 失語症 運動緩慢 書字障害 口渇 熱感 便秘 腹部膨満 紅斑 尿中ケトン体陽性 酸素飽和度低下 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 尿中血陽性 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 血中カリウム減少 血中リン減少 血中鉄減少 呼吸数減少 呼吸数増加 好中球数増加 落ち着きのなさ 尿路感染 口腔咽頭痛 顎痛 心室性期外収縮 異常体重減少 デブリードマンであった [18 mg/kg] では 発熱 頭痛 悪心 血圧低下 白血球数増加 血中ブドウ糖増加 浮動性めまい 傾眠 嘔吐 C- 反応性蛋白増加 血中アルブミン減少 総蛋白減少 ヘモグロビン減少 赤血球数減少 眼振 紅斑 ヘマトクリット減少 白血球百分率数異常 尿中蛋白陽性であった [22.5 mg/kg] では 浮動性めまい 異常感 そう痒症 血圧低下 心拍数増加であった [15 mg/kg] 投与群と [22.5 mg/kg] 投与群で 若干 有害事象の種類や頻度が異なったが でも述べたように 両群間の対象疾患が偏っていることに起因するためであると考える それ以外では 一定の傾向はなかった 表 ホスフェニトイン注射液を静脈内投与したときの投与量別有害事象 (5% 以上 * )( 患者を対象とした国内臨床試験 ) 15 mg/kg 18 mg/kg 22.5 mg/kg 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 10 (100.0) 22 ( 91.7) 11 ( 84.6) 神経系障害眼振 0 ( 0.0) 3 ( 12.5) 1 ( 7.7) 浮動性めまい 1 ( 10.0) 4 ( 16.7) 3 ( 23.1) 運動失調 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 頭痛 2 ( 20.0) 6 ( 25.0) 0 ( 0.0) 傾眠 1 ( 10.0) 4 ( 16.7) 0 ( 0.0) 振戦 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 視野欠損 1 ( 10.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 意識レベルの低下 2 ( 20.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 失語症 1 ( 10.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 運動緩慢 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 書字障害 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 全身障害および投与局所様態発熱 5 ( 50.0) 9 ( 37.5) 1 ( 7.7) 注射部位疼痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 歩行障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 異常感 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 15.4) -46-

48 15 mg/kg 18 mg/kg 22.5 mg/kg 解析対象症例数 倦怠感 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 口渇 1 ( 10.0) 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 注射部位紅斑 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 1 ( 7.7) 注射部位血腫 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 腫脹 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 注射部位腫脹 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 注入部位疼痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 滴下投与部位痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 熱感 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 胃腸障害悪心 2 ( 20.0) 6 ( 25.0) 1 ( 7.7) 嘔吐 3 ( 30.0) 4 ( 16.7) 0 ( 0.0) 便秘 1 ( 10.0) 1 ( 4.2) 1 ( 7.7) 腹痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 下痢 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 1 ( 7.7) 口唇炎 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 心窩部不快感 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 肛門そう痒症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 腹部膨満 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 2 ( 15.4) 紅斑 1 ( 10.0) 3 ( 12.5) 0 ( 0.0) 湿疹 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 1 ( 7.7) 褥瘡性潰瘍 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 皮膚乾燥 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 皮膚腫脹 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 水疱 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 全身性そう痒症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 臨床検査白血球数増加 5 ( 50.0) 5 ( 20.8) 1 ( 7.7) C- 反応性蛋白増加 4 ( 40.0) 4 ( 16.7) 1 ( 7.7) 血中ブドウ糖増加 4 ( 40.0) 5 ( 20.8) 1 ( 7.7) 血圧低下 0 ( 0.0) 6 ( 25.0) 2 ( 15.4) 血中アルブミン減少 4 ( 40.0) 4 ( 16.7) 0 ( 0.0) 総蛋白減少 4 ( 40.0) 4 ( 16.7) 0 ( 0.0) ヘモグロビン減少 3 ( 30.0) 4 ( 16.7) 0 ( 0.0) 赤血球数減少 3 ( 30.0) 4 ( 16.7) 0 ( 0.0) ヘマトクリット減少 3 ( 30.0) 3 ( 12.5) 0 ( 0.0) 白血球百分率数異常 2 ( 20.0) 3 ( 12.5) 1 ( 7.7) 尿中ケトン体陽性 1 ( 10.0) 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 0 ( 0.0) 3 ( 12.5) 0 ( 0.0) 血中カルシウム減少 2 ( 20.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 酸素飽和度低下 1 ( 10.0) 1 ( 4.2) 1 ( 7.7) 血圧上昇 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 1 ( 10.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) 白血球数減少 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 尿中血陽性 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 心拍数増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 15.4) 血小板数減少 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 2 ( 20.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中カリウム減少 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中リン減少 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血中鉄減少 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 呼吸数減少 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) -47-

49 15 mg/kg 18 mg/kg 22.5 mg/kg 解析対象症例数 呼吸数増加 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 好中球数増加 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 精神障害不眠症 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 1 ( 7.7) 落ち着きのなさ 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 耳および迷路障害耳鳴 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 感染症および寄生虫症尿路感染 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 蜂巣炎 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 血管障害血管炎 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 呼吸器 胸郭および縦隔障害口腔咽頭痛 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 眼障害眼瞼浮腫 2 ( 20.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 筋骨格系および結合組織障害四肢痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 顎痛 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 心臓障害心室性期外収縮 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 代謝および栄養障害異常体重減少 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 傷害 中毒および処置合併症創合併症 2 ( 20.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 皮膚裂傷 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 腎および尿路障害遺尿 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 外科および内科処置デブリードマン 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 生殖系および乳房障害陰部そう痒症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 肝胆道系障害肝機能異常 2 ( 20.0) 2 ( 8.3) 1 ( 7.7) *: いずれかの用量区分で発現率が 5% 以上あった有害事象について要約 -48-

50 2 副作用本剤との関連性が否定できなかった副作用は [15 mg/kg] 60.0%(6/10 例 ) [18 mg/kg] 54.2% (13/24 例 ) 及び [22.5 mg/kg] 76.9%(10/13 例 ) に 1 件以上認められた 発現した副作用を いずれかの用量区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 1 例以上認められたすべての副作用は の付表 2-32 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) に認められた副作用は [15 mg/kg] では 発熱 肝機能異常 浮動性めまい 傾眠 意識レベルの低下 運動緩慢 悪心 落ち着きのなさ アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 呼吸数減少 呼吸数増加であった [18 mg/kg] では 血圧低下 眼振 尿中蛋白陽性であった [22.5 mg/kg] では 浮動性めまい そう痒症 異常感 血圧低下であった 表 ホスフェニトイン注射液を静脈内投与したときの投与量別副作用 (5% 以上 * )( 患者を対象とした国内臨床試験 ) 15 mg/kg 18 mg/kg 22.5 mg/kg 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 6 ( 60.0) 13 ( 54.2) 10 ( 76.9) 神経系障害眼振 0 ( 0.0) 3 ( 12.5) 1 ( 7.7) 浮動性めまい 1 ( 10.0) 1 ( 4.2) 3 ( 23.1) 傾眠 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 運動失調 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 振戦 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 意識レベルの低下 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 運動緩慢 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 2 ( 15.4) 水疱 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 全身性そう痒症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 皮膚腫脹 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 全身障害および投与局所様態注射部位疼痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 異常感 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 15.4) 歩行障害 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 発熱 2 ( 20.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 注射部位紅斑 0 ( 0.0) 1 ( 4.2) 1 ( 7.7) 口渇 0 ( 0.0) 2 ( 8.3) 0 ( 0.0) 注射部位腫脹 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 注入部位疼痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 胃腸障害悪心 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 腹痛 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 下痢 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 口唇炎 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 肛門そう痒症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 耳および迷路障害耳鳴 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 精神障害落ち着きのなさ 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血管障害血管炎 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 臨床検査血圧低下 0 ( 0.0) 6 ( 25.0) 2 ( 15.4) 尿中蛋白陽性 0 ( 0.0) 3 ( 12.5) 0 ( 0.0) アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 1 ( 10.0) 1 ( 4.2) 0 ( 0.0) -49-

51 15 mg/kg 18 mg/kg 22.5 mg/kg 解析対象症例数 血中ブドウ糖増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 呼吸数減少 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 呼吸数増加 1 ( 10.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 心拍数増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 生殖系および乳房障害陰部そう痒症 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) 肝胆道系障害肝機能異常 2 ( 20.0) 0 ( 0.0) 1 ( 7.7) *: いずれかの用量区分で発現率が 5% 以上あった副作用について要約 -50-

52 2) 外国臨床試験 1 有害事象外国で実施された臨床試験での本剤が投与された患者 866 例では [18 mg/kg 以下 ]68.0% (300/441 例 ) [18 mg/kg 超 /22.5 mg/kg 以下 ]78.5%(113/144 例 ) [22.5 mg/kg 超 /30 mg/kg 以下 ]78.9%(183/232 例 ) [30 mg/kg 超 ]80.9%(38/47 例 ) 及び不明 ( 体重が不明のため ) 100.0%(2/2 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 発現した有害事象のうち いずれかの用量区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 静脈投与した際の 1 例以上認められたすべての有害事象は の付表 2-33 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) に認められた有害事象は [18 mg/kg 以下 ] では 眼振であった [18 mg/kg 超 /22.5 mg/kg 以下 ] では 眼振 運動失調 浮動性めまい 頭痛 発熱 そう痒症であった [22.5 mg/kg 超 /30 mg/kg 以下 ] では 眼振 そう痒症 浮動性めまい 傾眠 運動失調 嘔吐であった 30 mg/kg 超では 眼振 そう痒症 運動失調 傾眠 嘔吐 浮動性めまいであった 不明では 眼振 脳血管発作が発現した 投与量の増加に伴い 有害事象の発現率がやや上昇した 表 ホスフェニトイン注射液を静脈内又は筋肉内投与したときの投与量別有害事象 (5% 以上 * )( 患者を対象とした外国臨床試験 ) 18 mg/kg< 22.5 mg/kg< 18 mg/kg 30 mg/kg< 不明 22.5 mg/kg 30 mg/kg 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 300 ( 68.0) 113( 78.5) 183( 78.9) 38( 80.9) 2 (100.0) 神経系障害眼振 74 ( 16.8) 40( 27.8) 54( 23.3) 15( 31.9) 1 ( 50.0) 浮動性めまい 27 ( 6.1) 21( 14.6) 31( 13.4) 5( 10.6) 0 ( 0.0) 錯感覚 23 ( 5.2) 1( 0.7) 6( 2.6) 1( 2.1) 0 ( 0.0) 運動失調 26 ( 5.9) 26( 18.1) 25( 10.8) 8( 17.0) 0 ( 0.0) 頭痛 26 ( 5.9) 17( 11.8) 7( 3.0) 4( 8.5) 0 ( 0.0) 傾眠 32 ( 7.3) 14( 9.7) 27( 11.6) 6( 12.8) 0 ( 0.0) 振戦 24 ( 5.4) 7( 4.9) 5( 2.2) 1( 2.1) 0 ( 0.0) 協調運動異常 24 ( 5.4) 3( 2.1) 5( 2.2) 1( 2.1) 0 ( 0.0) 末梢性ニューロパチー 12 ( 2.7) 7( 4.9) 6( 2.6) 3( 6.4) 0 ( 0.0) 反射亢進 8 ( 1.8) 8( 5.6) 5( 2.2) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 脳血管発作 0 ( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.4) 0( 0.0) 1 ( 50.0) 全身障害および投与局所様態発熱 19 ( 4.3) 15( 10.4) 14( 6.0) 2( 4.3) 0 ( 0.0) 疼痛 23 ( 5.2) 7( 4.9) 5( 2.2) 1( 2.1) 0 ( 0.0) 胃腸障害悪心 18 ( 4.1) 5( 3.5) 17( 7.3) 3( 6.4) 0 ( 0.0) 嘔吐 12 ( 2.7) 6( 4.2) 25( 10.8) 6( 12.8) 0 ( 0.0) 便秘 16 ( 3.6) 8( 5.6) 4( 1.7) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 20 ( 4.5) 15( 10.4) 41( 17.7) 10( 21.3) 0 ( 0.0) 斑状出血 20 ( 4.5) 8( 5.6) 5( 2.2) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 精神障害激越 3 ( 0.7) 9( 6.3) 10( 4.3) 3( 6.4) 0 ( 0.0) 耳および迷路障害耳鳴 3 ( 0.7) 0( 0.0) 5( 2.2) 3( 6.4) 0 ( 0.0) 血管障害低血圧 7 ( 1.6) 4( 2.8) 15( 6.5) 1( 2.1) 0 ( 0.0) *: いずれかの用量区分で発現率が 5% 以上あった有害事象について要約 -51-

53 2 副作用本剤との関連性が否定できなかった副作用は [18 mg/kg 以下 ]38.5%(170/441 例 ) [18 mg/kg 超 /22.5 mg/kg 以下 ]39.6%(57/144 例 ) [22.5 mg/kg 超 /30 mg/kg 以下 ]52.6%(122/232 例 ) [30 mg/kg 超 ]55.3%(26/47 例 ) 及び不明 ( 体重が不明のため )50.0%(1/2 例 ) に 1 件以上認められた 発現した副作用を いずれかの用量区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 静脈内投与した際の 1 例以上認められたすべての副作用は の付表 2-34 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) に認められた副作用は [18 mg/kg 以下 ] では 眼振であった [18 mg/kg 超 /22.5 mg/kg 以下 ] では 眼振 浮動性めまい そう痒症であった [22.5 mg/kg 超 /30 mg/kg 以下 ] では 眼振 そう痒症 浮動性めまいであった [30 mg/kg 超 ] では 眼振 そう痒症 運動失調 傾眠であった 不明では 眼振が発現した 表 ホスフェニトイン注射液を静脈内又は筋肉内投与したときの投与量別副作用 (5% 以上 * )( 患者を対象とした外国臨床試験 ) 18 mg/kg< 22.5 mg/kg< 18 mg/kg 30 mg/kg< 不明 22.5 mg/kg 30 mg/kg 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 170 ( 38.5) 57( 39.6) 122( 52.6) 26( 55.3) 1 ( 50.0) 神経系障害眼振 49 ( 11.1) 33( 22.9) 52( 22.4) 15( 31.9) 1 ( 50.0) 浮動性めまい 25 ( 5.7) 18( 12.5) 27( 11.6) 4( 8.5) 0 ( 0.0) 傾眠 22 ( 5.0) 9( 6.3) 18( 7.8) 5( 10.6) 0 ( 0.0) 運動失調 11 ( 2.5) 14( 9.7) 18( 7.8) 8( 17.0) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 19 ( 4.3) 15( 10.4) 37( 15.9) 9( 19.1) 0 ( 0.0) 胃腸障害嘔吐 2 ( 0.5) 1( 0.7) 9( 3.9) 4( 8.5) 0 ( 0.0) *: いずれかの用量区分で発現率が 5% 以上あった副作用について要約 -52-

54 投与速度別評価投与速度別評価の集計にあたっては 本剤が静脈内投与された被験者のうち 投与量 投与条件 ( 投与速度 投与方法 ) が異なるすべてを含んだのべ例数 737 例を対象として行った (1) 国内臨床試験 1) 有害事象国内で実施された臨床試験において本剤が静脈内投与された被験者 80 例での投与速度別有害事象の評価を行った 本剤が各投与速度で投与された結果 [1 mg/kg/ 分以下 ] では 67.3%(33/49 例 ) [1 mg/kg/ 分超 /2 mg/kg/ 分以下 ] では 80.0%(4/5 例 ) [2 mg/kg/ 分超 /3 mg/kg/ 分以下 ] では 84.6%(22/26 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 発現した有害事象のうち いずれかの投与速度区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 1 例以上認められたすべての有害事象は の付表 2-35 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) に認められた有害事象は [1 mg/kg/ 分以下 ] では 発熱 白血球数増加 頭痛 C- 反応性蛋白増加 悪心 血中ブドウ糖増加 血中アルブミン減少 総蛋白減少 嘔吐 ヘモグロビン減少 赤血球数減少 浮動性めまい ヘマトクリット減少 紅斑 白血球百分率数異常であり [1 mg/kg/ 分超 /2 mg/kg/ 分以下 ] では 浮動性めまい 錯感覚 注射部位そう痒感であり [2 mg/kg/ 分超 /3 mg/kg/ 分以下 ] では 浮動性めまい 発熱 血圧低下 眼振 尿中蛋白陽性であった いずれの投与速度においても 有害事象の発現頻度は類似したものであり 規定の投与速度の範囲ではこれらに差はないと考えられた -53-

55 表 ホスフェニトイン注射液を静脈内投与したときの 投与速度別有害事象 (5% 以上 * )( 国内臨床試験 ) 1mg/kg/ 分 1mg/kg/ 分 < 2mg/kg/ 分 < 2mg/kg/ 分 3mg/kg/ 分 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 33 ( 67.3) 4 ( 80.0) 22 ( 84.6) 神経系障害眼振 1 ( 2.0) 0 ( 0.0) 4 ( 15.4) 浮動性めまい 6 ( 12.2) 2 ( 40.0) 5 ( 19.2) 錯感覚 0 ( 0.0) 1 ( 20.0) 0 ( 0.0) 運動失調 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 頭痛 9 ( 18.4) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 傾眠 3 ( 6.1) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 全身障害および投与局所様態発熱 11 ( 22.4) 0 ( 0.0) 5 ( 19.2) 異常感 4 ( 8.2) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 口渇 3 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 注射部位紅斑 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 注射部位そう痒感 1 ( 2.0) 1 ( 20.0) 0 ( 0.0) 胃腸障害悪心 8 ( 16.3) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 嘔吐 7 ( 14.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 便秘 1 ( 2.0) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 2 ( 4.1) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 紅斑 5 ( 10.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 湿疹 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 臨床検査白血球数増加 11 ( 22.4) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) C- 反応性蛋白増加 9 ( 18.4) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 血中ブドウ糖増加 8 ( 16.3) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 血圧低下 3 ( 6.1) 0 ( 0.0) 5 ( 19.2) 血中アルブミン減少 8 ( 16.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 総蛋白減少 8 ( 16.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) ヘモグロビン減少 7 ( 14.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 赤血球数減少 7 ( 14.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) ヘマトクリット減少 6 ( 12.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 白血球百分率数異常 5 ( 10.2) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 尿中ケトン体陽性 3 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 尿中蛋白陽性 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 11.5) 血中カルシウム減少 3 ( 6.1) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 血圧上昇 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 白血球数減少 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 心拍数増加 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 肝胆道系障害肝機能異常 3 ( 6.1) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) *: いずれかの速度区分で発現率が 5% 以上あった有害事象について要約 -54-

56 2) 副作用本剤との関連性が否定できなかった副作用は [1 mg/kg/ 分以下 ] では 44.9%(22/49 例 ) [1 mg/kg/ 分超 /2 mg/kg/ 分以下 ] では 60.0%(3/5 例 ) [2 mg/kg/ 分超 /3 mg/kg/ 分以下 ] では 69.2%(18/26 例 ) に 1 件以上認められた 発現した副作用を いずれかの用量 投与速度区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 1 例以上認められたすべての副作用は の付表 2-36 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) に認められた副作用は [1 mg/kg/ 分以下 ] では いずれも 10% 未満であり [1 mg/kg/ 分超 /2 mg/kg/ 分以下 ] では 浮動性めまい 注射部位そう痒感であり [2 mg/kg/ 分超 /3 mg/kg/ 分以下 ] では 血圧低下 眼振 浮動性めまい 尿中蛋白陽性であった 表 ホスフェニトイン注射液を静脈内投与したときの 投与速度別副作用 (5% 以上 * )( 国内臨床試験 ) 1mg/kg/ 分 1mg/kg/ 分 < 2mg/kg/ 分 < 2mg/kg/ 分 3mg/kg/ 分 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 22 ( 44.9) 3 ( 60.0) 18 ( 69.2) 神経系障害眼振 1 ( 2.0) 0 ( 0.0) 4 ( 15.4) 浮動性めまい 4 ( 8.2) 2 ( 40.0) 4 ( 15.4) 運動失調 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 頭痛 3 ( 6.1) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 2 ( 4.1) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 全身障害および投与局所様態異常感 4 ( 8.2) 0 ( 0.0) 2 ( 7.7) 発熱 3 ( 6.1) 0 ( 0.0) 1 ( 3.8) 注射部位そう痒感 1 ( 2.0) 1 ( 20.0) 0 ( 0.0) 臨床検査血圧低下 3 ( 6.1) 0 ( 0.0) 5 ( 19.2) 尿中蛋白陽性 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 3 ( 11.5) *: いずれかの速度区分で発現率が 5% 以上あった副作用について要約 -55-

57 (2) 外国臨床試験 1) 有害事象外国で実施された臨床試験において本剤が静脈内投与された被験者 657 例での投与速度別有害事象の評価を行った 外国で実施された臨床試験の結果 [1 mg/kg/ 分以下 ] では 62.7%(128/204 例 ) [1 mg/kg/ 分超 /2 mg/kg/ 分以下 ] では 78.0%(124/159 例 ) [2 mg/kg/ 分超 /3 mg/kg/ 分以下 ] では 87.3%(117/134 例 ) [3 mg/kg/ 分超 /4.5 mg/kg/ 分以下 ] では 79.1%(106/134 例 ) [4.5 mg/kg/ 分超 ] では 80.8%(21/26 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 発現した有害事象のうち いずれかの投与速度区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 1 例以上認められたすべての有害事象は の付表 2-37~ 41 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) に認められた有害事象は [1 mg/kg/ 分以下 ] では 浮動性めまい 眼振 錯感覚であり [1 mg/kg/ 分超 /2 mg/kg/ 分以下 ] では 浮動性めまい 錯感覚 眼振 そう痒症であり [2 mg/kg/ 分超 /3 mg/kg/ 分以下 ] では 眼振 浮動性めまい そう痒症 錯感覚 運動失調 頭痛であり [3 mg/kg/ 分超 /4.5 mg/kg/ 分以下 ] では 眼振 そう痒症 浮動性めまい 運動失調 傾眠 耳鳴であり [4.5 mg/kg/ 分超 ] では そう痒症 眼振 傾眠 嘔吐 神経過敏 低血圧であった 推奨投与速度 [3 mg/kg/ 分以下 ] までの速度では 投与速度が増すに従い 発現率が上昇する傾向が見られたが 推奨投与速度を超える速度で 有害事象がさらに高率に認められることはなかった -56-

58 表 ホスフェニトイン注射液を静脈内投与したときの投与速度別有害事象 (5% 以上 * )( 外国臨床試験 ) 1mg/kg/ 分 < 2mg/kg/ 分 < 3mg/kg/ 分 < 1mg/kg/ 分 2mg/kg/ 分 3mg/kg/ 分 4.5mg/kg/ 分 4.5mg/kg/ 分 < 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 128 ( 62.7) 124( 78.0) 117 ( 87.3) 106( 79.1) 21 ( 80.8) 神経系障害眼振 32 ( 15.7) 34( 21.4) 50 ( 37.3) 56( 41.8) 5 ( 19.2) 浮動性めまい 43 ( 21.1) 41( 25.8) 40 ( 29.9) 24( 17.9) 1 ( 3.8) 錯感覚 26 ( 12.7) 37( 23.3) 26 ( 19.4) 12( 9.0) 0 ( 0.0) 運動失調 7 ( 3.4) 8( 5.0) 18 ( 13.4) 21( 15.7) 1 ( 3.8) 頭痛 15 ( 7.4) 15( 9.4) 16 ( 11.9) 11( 8.2) 0 ( 0.0) 傾眠 7 ( 3.4) 13( 8.2) 13 ( 9.7) 19( 14.2) 4 ( 15.4) 振戦 3 ( 1.5) 4( 2.5) 5 ( 3.7) 7( 5.2) 0 ( 0.0) 末梢性ニューロパチー 3 ( 1.5) 9( 5.7) 1 ( 0.7) 2( 1.5) 0 ( 0.0) 味覚異常 2 ( 1.0) 5( 3.1) 8 ( 6.0) 3( 2.2) 0 ( 0.0) 構語障害 0 ( 0.0) 2( 1.3) 7 ( 5.2) 2( 1.5) 0 ( 0.0) 全身障害および投与局所様態発熱 6 ( 2.9) 8( 5.0) 4 ( 3.0) 5( 3.7) 2 ( 7.7) 疼痛 3 ( 1.5) 5( 3.1) 6 ( 4.5) 9( 6.7) 2 ( 7.7) 注射部位反応 5 ( 2.5) 8( 5.0) 4 ( 3.0) 3( 2.2) 0 ( 0.0) 無力症 0 ( 0.0) 1( 0.6) 5 ( 3.7) 9( 6.7) 0 ( 0.0) 顔面浮腫 4 ( 2.0) 3( 1.9) 1 ( 0.7) 2( 1.5) 2 ( 7.7) 胃腸障害悪心 14 ( 6.9) 8( 5.0) 13 ( 9.7) 12( 9.0) 1 ( 3.8) 嘔吐 5 ( 2.5) 7( 4.4) 9 ( 6.7) 13( 9.7) 4 ( 15.4) 口内乾燥 6 ( 2.9) 0( 0.0) 7 ( 5.2) 6( 4.5) 0 ( 0.0) 腹痛 0 ( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0( 0.0) 2 ( 7.7) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 6 ( 2.9) 30( 18.9) 39 ( 29.1) 37( 27.6) 7 ( 26.9) 発疹 4 ( 2.0) 0( 0.0) 1 ( 0.7) 8( 6.0) 1 ( 3.8) 精神障害激越 1 ( 0.5) 4( 2.5) 8 ( 6.0) 9( 6.7) 0 ( 0.0) 神経過敏 2 ( 1.0) 1( 0.6) 4 ( 3.0) 3( 2.2) 3 ( 11.5) 耳および迷路障害耳鳴 16 ( 7.8) 11( 6.9) 8 ( 6.0) 17( 12.7) 0 ( 0.0) 耳の障害 7 ( 3.4) 8( 5.0) 10 ( 7.5) 3( 2.2) 0 ( 0.0) 血管障害低血圧 4 ( 2.0) 6( 3.8) 8 ( 6.0) 5( 3.7) 3 ( 11.5) 血管拡張 1 ( 0.5) 0( 0.0) 9 ( 6.7) 4( 3.0) 1 ( 3.8) 心臓障害徐脈 0 ( 0.0) 3( 1.9) 1 ( 0.7) 1( 0.7) 2 ( 7.7) 生殖系および乳房障害骨盤痛 0 ( 0.0) 0( 0.0) 4 ( 3.0) 2( 1.5) 2 ( 7.7) *: いずれかの速度区分で発現率が 5% 以上あった有害事象について要約 -57-

59 2) 副作用外国で実施された臨床試験において本剤が静脈内投与された被験者 657 例での投与速度別副作用の評価を行った 外国で実施された臨床試験の結果 [1 mg/kg/ 分以下 ] では 43.6%(89/204 例 ) [1 mg/kg/ 分超 /2 mg/kg/ 分以下 ] では 59.7%(95/159 例 ) [2 mg/kg/ 分超 /3 mg/kg/ 分以下 ] では 72.4%(97/134 例 ) [3 mg/kg/ 分超 /4.5 mg/kg/ 分以下 ] では 61.9%(83/134 例 ) [4.5 mg/kg/ 分超 ] では 46.2%(12/26 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 発現した有害事象のうち いずれかの投与速度区分において 発現率が 5% 以上のものについて表 に示した 1 例以上認められたすべての副作用は の付表 2-42~46 に添付した 高頻度 (10% 以上 ) に認められた副作用は [1 mg/kg/ 分以下 ] では 浮動性めまい 眼振 錯感覚であり [1 mg/kg/ 分超 /2 mg/kg/ 分以下 ] では 浮動性めまい 眼振 錯感覚であり [2 mg/kg/ 分超 /3 mg/kg/ 分以下 ] では 眼振 浮動性めまい そう痒症 錯感覚 運動失調であり [3 mg/kg/ 分超 /4.5 mg/kg/ 分以下 ] では 眼振 そう痒症 浮動性めまい 運動失調 耳鳴 傾眠であり [3 mg/kg/ 分超 ] では そう痒症 眼振 傾眠であった 表 ホスフェニトイン注射液を静脈内投与したときの投与速度別副作用 (5% 以上 * )( 外国臨床試験 ) 1mg/kg/ 分 < 2mg/kg/ 分 < 3mg/kg/ 分 < 1mg/kg/ 分 2mg/kg/ 分 3mg/kg/ 分 4.5mg/kg/ 分 4.5mg/kg/ 分 < 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 89 ( 43.6) 95( 59.7) 97 ( 72.4) 83( 61.9) 12 ( 46.2) 神経系障害眼振 29 ( 14.2) 34( 21.4) 46 ( 34.3) 55( 41.0) 3 ( 11.5) 浮動性めまい 41 ( 20.1) 39( 24.5) 39 ( 29.1) 21( 15.7) 1 ( 3.8) 錯感覚 26 ( 12.7) 33( 20.8) 26 ( 19.4) 12( 9.0) 0 ( 0.0) 傾眠 6 ( 2.9) 8( 5.0) 13 ( 9.7) 16( 11.9) 3 ( 11.5) 運動失調 4 ( 2.0) 7( 4.4) 16 ( 11.9) 17( 12.7) 1 ( 3.8) 頭痛 12 ( 5.9) 9( 5.7) 11 ( 8.2) 7( 5.2) 0 ( 0.0) 味覚異常 2 ( 1.0) 5( 3.1) 7 ( 5.2) 3( 2.2) 0 ( 0.0) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 4 ( 2.0) 30( 18.9) 38 ( 28.4) 36( 26.9) 6 ( 23.1) 全身障害および投与局所様態疼痛 1 ( 0.5) 4( 2.5) 5 ( 3.7) 8( 6.0) 0 ( 0.0) 無力症 0 ( 0.0) 1( 0.6) 2 ( 1.5) 9( 6.7) 0 ( 0.0) 胃腸障害悪心 8 ( 3.9) 6( 3.8) 10 ( 7.5) 10( 7.5) 0 ( 0.0) 嘔吐 1 ( 0.5) 2( 1.3) 6 ( 4.5) 8( 6.0) 0 ( 0.0) 耳および迷路障害耳鳴 16 ( 7.8) 11( 6.9) 7 ( 5.2) 17( 12.7) 0 ( 0.0) 耳の障害 4 ( 2.0) 8( 5.0) 10 ( 7.5) 3( 2.2) 0 ( 0.0) 血管障害低血圧 2 ( 1.0) 3( 1.9) 6 ( 4.5) 4( 3.0) 2 ( 7.7) 血管拡張 1 ( 0.5) 0( 0.0) 9 ( 6.7) 4( 3.0) 1 ( 3.8) 生殖系および乳房障害骨盤痛 0 ( 0.0) 0( 0.0) 4 ( 3.0) 2( 1.5) 2 ( 7.7) いずれかの速度区分で発現率が 5% 以上あった副作用について要約 -58-

60 注射部位評価 (1) 国内臨床試験 ( 添付資料 ) 1) 第 Ⅰ 相試験注射部位評価については 注射部位の症状 ( 疼痛 灼熱感 そう痒感 ) を被験者が VAS を用いて判定 所見 ( 腫脹 紅斑 圧痛 ) の程度を治験責任 ( 分担 ) 医師が判定した 疼痛 灼熱感及びそう痒感の VAS 判定の推移をそれぞれ図 ~3 に示した 注射部位事象において フェニトイン注射液 250 mg 投与では 12 例全例に疼痛等の症状が認められ うち 2 例に投与開始 10 分以内の投与中止 1 例に投与翌日の表在性血栓性静脈炎を認めた 一方 本剤 375 mg を投与した 10 例では これらの発現は認められなかったが 本剤 563 mg を投与した 12 例では 疼痛 そう痒感が各 1 例 本剤 750 mg を投与した 11 例では 1 例に そう痒感がそれぞれ認められた 疼痛 10 VAS(cm) (cm) フェニトイン 250mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 時間 Hour 図 注射部位事象 ( 疼痛の VAS) の推移 :Study NPC-06-1 灼熱感 ( :Figure ) 5.0 VAS(cm) (cm) フェニトイン 250mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 時間 Hour 図 注射部位事象 ( 灼熱感の VAS) の推移 :Study NPC-06-1 ( :Figure ) -59-

61 そう痒感 VAS(cm) (cm) フェニトイン 250mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 時間 Hour 図 注射部位事象 ( そう痒感の VAS) の推移 :Study NPC-06-1 ( :Figure ) 腫脹 紅斑及び圧痛の医師判定結果の推移をそれぞれ図 ~6 に示した フェニトイン注射液投与の 1 例で 注射部位所見が投与当日一旦消失し 翌日再び発現したものが認められた 一方 本剤を投与した症例では これらの発現は認められなかった 腫脹 VAS(cm) フェニトイン 250mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 時間 Hour 図 注射部位事象 ( 腫脹の医師所見 ) の推移 :Study NPC-06-1 ( :Figure ) -60-

62 紅斑 3.0 VAS(cm) フェニトイン 250mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 時間 Hour 図 注射部位事象 ( 紅斑の医師所見 ) の推移 :Study NPC-06-1 ( :Figure ) 圧痛 1.2 VAS(cm) フェニトイン 250mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 時間 Hour 図 注射部位事象 ( 圧痛の医師所見 ) の推移 :Study NPC-06-1 ( :Figure ) -61-

63 また 注射部位事象の最大スコアの要約統計量を表 に示した 疼痛 VAS(0: 症状なし~10 cm: 極度の痛み ) の平均スコアは フェニトイン注射液 250 mg では 6.36 cm であったのに対して 本剤 375 mg では 0 cm であった 表 注射部位事象の最大スコアの要約統計量 :Study NPC-06-1 項目 投与群 ( 投与時間 ) 例数 平均 標準偏差 最小値 最大値 95% 信頼区間 疼痛 PHT 250 mg(30 分 ) ~ 8.25 NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) ~ 0.06 NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 灼熱感 PHT 250 mg(30 分 ) ~ 3.28 NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) ~ 0.06 NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) そう痒感 PHT 250 mg(30 分 ) ~ 0.86 NPC mg(30 分 ) ~ 0.26 NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) ~ 0.24 NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) ~ 0.38 症状合計 PHT 250 mg(30 分 ) ~ スコア *1 NPC mg(30 分 ) ~ 0.26 NPC mg(30 分 ) ~ 0.06 NPC mg(10 分 ) ~ 0.25 NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) ~ 0.38 腫脹 PHT 250 mg(30 分 ) ~ 0.53 NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 紅斑 PHT 250 mg(30 分 ) ~ 2.05 NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 圧痛 PHT 250 mg(30 分 ) ~ 0.53 NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 所見合計 PHT 250 mg(30 分 ) ~ 2.52 スコア *2 NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC-06=ホスフェニトイン注射液 PHT=フェニトイン注射液 *1: 症状合計スコア : 疼痛 + 灼熱感 +そう痒感 *2: 所見合計スコア : 腫脹 + 紅斑 + 圧痛 ( :Table ,4) -62-

64 本剤 375 mg とフェニトイン注射液 250 mg の疼痛 VAS 最大スコアについて比較解析を行った その結果 両薬剤間に有意差が認められた (Mix model:p=0.0172)( 表 ) 表 ホスフェニトイン注射液 375 mg とフェニトイン注射液 250 mg の疼痛 VAS 最大スコアに基づく解析結果 * :Study NPC-06-1 変動要因分子自由度分母自由度 F 値 p 値 投与群 投与期 グループ *: 被験者を変量効果 投与群 投与期 グループを固定効果とした線形混合効果モデル (Type III) ( :Table 抜粋 ) 2) 第 Ⅲ 相試験注射部位評価は 紅斑 腫脹 圧痛 注射部位内出血 硬結について その程度を治験責任 ( 分担 ) 医師が判定した 負荷投与前 負荷投与終了後 1 時間 維持投与終了後 1 時間 最終投与翌日及び後観察期に 治験責任 ( 分担 ) 医師が評価した紅斑 腫脹 圧痛 内出血及び硬結の結果を図 に示した 多くの症例で注射部位の症状は見られず 5 例において紅斑 2 件 腫脹 1 件 圧痛 2 件 内出血 3 件及び硬結 1 件の計 9 件の症状が認めれ 程度はいずれも軽度と判定された このうち圧痛及び内出血は同一症例に 2 回見られたため 有害事象としては 7 件であった 注射部位内出血の 1 件を除き副作用とされた これら注射部位の症状は 負荷投与後にはみられず 維持投与後又は最終投与翌日に出現する例が多かった 注射部位評価 なし の割合 (%) 紅斑腫脹圧痛内出血硬結 50 負荷投与負荷投与 2 日目 3 日目最終投与後観察期直前 1 時間後翌日観察時期 図 紅斑 腫脹 圧痛 内出血及び硬結の推移 :Study NPC-06-2 ( : 図 ) -63-

65 また 注射部位評価の程度 ( カテゴリ )1 標本 Wilcoxon 検定結果を表 に示した 表 注射部位評価の程度 :Study NPC-06-2 紅班 腫脹 圧痛 内出血 硬結 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 負荷投与期 例数 投与直前 なし 軽度 中等度 重度 評価できず 評価せず 負荷投与期 例数 投与 なし 時間後 軽度 中等度 重度 評価できず 評価せず 標本 Wilcoxon 検定 維持投与期 例数 日目 なし 投与終了 軽度 時間後 中等度 重度 評価できず 評価せず 標本 Wilcoxon 検定 維持投与期 例数 日目 なし 投与終了 軽度 時間後 中等度 重度 評価できず 評価せず 標本 Wilcoxon 検定 最終投与 例数 翌日 なし 軽度 中等度 重度 評価できず 評価せず 標本 Wilcoxon 検定 後観察期 例数 なし 軽度 中等度 重度 評価できず 評価せず 標本 Wilcoxon 検定 注 ) 維持投与期 4 日目は該当例なし ( : 表 ) 注射部位評価時点以外で有害事象として取り上げられた注射部位事象は 4 例 5 件であったが うち 3 例は注射部位評価で症状が認められた症例であった -64-

66 (2) 外国臨床試験 ( 添付資料 参 参 参 参 参 ) 1) 注射部位評価本剤の静脈内投与及び筋肉内投与の忍容性は 患者自身により注射部位の総合評価又はプロトコールで規定した評価尺度により評価されたが 本節では静脈内投与での評価結果を示す 2 つの二重盲検単回静脈内投与試験 (Study : 脳外科患者を対象 21: てんかん患者を対象 ) の追跡期間中に 医師により注射部位における傷害及び刺激性の程度の総合評価が行われた ( 表 ) 医師の総合評価結果に示されているように 本剤の静脈内投与は フェニトイン注射液の静脈内投与に比べて注射部位における反応が小さかった 注射部位反応が見られなかったのは 本剤が投与された患者の 88.2% フェニトイン注射液が投与された患者の 65.9% であった 発現した反応は軽度から中等度であった 試験番号 合計 表 注射部位の総合評価 :Study 評価注射部位事象の最大重症度投与薬剤例数なし軽度中等度重度欠落 / 未評価 FOS (87.5) 5 (5.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 5 (5.7) PHT (64.3) 6 (21.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (14.3) FOS (89.7) 4 (10.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) PHT 13 9 (69.2) 1 (7.7) 1 (7.7) 0 (0.0) 2 (15.4) FOS (88.2) 9 (7.1) 1 (0.8) 0 (0.0) 5 (3.9) PHT (65.9) 7 (17.1) 1 (2.4) 0 (0.0) 6 (14.6) FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液例数 (%) ( 参 :TABLE 28 抜粋 参 :TABLE 27 抜粋 ) -65-

67 Study は二重盲検単回投与試験で 注射部位の総合評価に加えて詳細な評価が行われた 患者は疼痛 灼熱感及びそう痒を 4 段階 (0=なし 1= 軽度 2= 中等度 3= 重度 ) で評価した 医師は紅斑 腫脹 圧痛及び壊死を同じ 4 段階で評価した 評価は投与前 投与後 分の時点で行われた 患者が評価した症状のうち 疼痛及び灼熱感についてはフェニトイン注射液に比し 本剤で大幅に少なかった 本剤が投与された患者では 投与直後に 2.6% が疼痛を また 10.3% が灼熱感を報告したが フェニトイン注射液が投与された患者ではそれぞれ 53.8% と 76.9% であった ( 表 ,32) 疼痛及び灼熱感は投与後 60 分以内に回復した ( 図 ) 投与後時間 直後 5 分後 30 分後 60 分後 120 分後 表 注射部位疼痛の推移 :Study 評価なし軽度中等度重度投与薬剤例数例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) FOS (97.4) 0 (0.0) 1 (2.6) 0 (0.0) PHT 13 6 (46.2) 3 (23.1) 2 (15.4) 2 (0.0) FOS (97.4) 0 (0.0) 1 (2.6) 0 (0.0) PHT (76.9) 2 (15.4) 1 (7.7) 0 (0.0) FOS (97.4) 0 (0.0) 1 (2.6) 0 (0.0) PHT (84.6) 2 (15.4) 0 (0.0) 0 (0.0) FOS (97.4) 0 (0.0) 1 (2.6) 0 (0.0) PHT (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) FOS (94.9) 1 (2.6) 1 (2.6) 0 (0.0) PHT (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 ( 参 :APPENDIX B.3 TABLE 1,2) 投与後時間 直後 5 分後 30 分後 60 分後 120 分後 表 注射部位灼熱感の推移 :Study 評価なし軽度中等度重度投与薬剤例数例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) FOS (89.7) 4 (10.3) 0 (0.0) 0 (0.0) PHT 13 3 (23.1) 4 (30.8) 4 (30.8) 2 (0.0) FOS (97.4) 1 (2.6) 0 (0.0) 0 (0.0) PHT 13 8 (61.5) 3 (23.1) 2 (15.4) 0 (0.0) FOS (97.4) 1 (2.6) 0 (0.0) 0 (0.0) PHT (92.3) 1 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) FOS (97.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.0) PHT (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) FOS (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) PHT (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 ( 参 :APPENDIX B.3 TABLE 3,4) -66-

68 図 各時点における疼痛スコアの平均値 :Study ( 参 :FIGURE 1 改変 ) 図 各時点における灼熱感スコアの平均値 :Study ( 参 :FIGURE 2 改変 ) -67-

69 医師が評価した注射部位の腫脹及び壊死のスコアは 試験期間中どの時点においても 両群ともほとんど異常な所見はみられず その多くは軽度であったが 圧痛及び紅斑のスコアは 本剤の方がフェニトイン注射液に比べ低かった フェニトイン注射液投与後に見られた圧痛は 2 時間の観察時間終了時には回復したが ( 表 , 図 ) 軽度の紅斑は残存した ( 表 , 図 ) 投与後時間 5 分後 30 分後 60 分後 120 分後 表 注射部位圧痛の推移 :Study 評価なし軽度中等度重度投与薬剤例数例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) FOS (94.9) 2 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) PHT (76.9) 1 (7.7) 2 (15.4) 0 (0.0) FOS (94.9) 2 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) PHT (84.6) 1 (7.7) 1 (7.7) 0 (0.0) FOS (94.9) 2 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) PHT (76.9) 3 (23.1) 0 (0.0) 0 (0.0) FOS (94.9) 2 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) PHT (92.3) 1 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 ( 参 :APPENDIX B.3 TABLE 11,12) 投与後時間 5 分後 30 分後 60 分後 120 分後 表 注射部位紅斑の推移 :Study 評価なし軽度中等度重度投与薬剤例数例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) FOS (97.4) 1 (2.6) 0 (0.0) 0 (0.0) PHT (76.9) 2 (15.4) 1 (7.7) 0 (0.0) FOS (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) PHT (76.9) 3 (23.1) 0 (0.0) 0 (0.0) FOS (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) PHT (84.6) 2 (15.4) 0 (0.0) 0 (0.0) FOS (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) PHT (84.6) 2 (15.4) 0 (0.0) 0 (0.0) FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 ( 参 :APPENDIX B.3 TABLE 7,8) -68-

70 図 各時点における圧痛スコアの平均値 :Study ( 参 :FIGURE 4 改変 ) 図 各時点における紅斑スコアの平均値 :Study ( 参 :FIGURE 3 改変 ) -69-

71 Study : てんかん患者又は脳外科患者を対象は二重盲検単回投与試験で Study と同様の注射部位の詳細な評価が行われた ただし 総合評価は行われなかった さらに 治験薬の投与中に注射部位に生じたすべての疼痛 灼熱感も収集された 投与中に注射部位に疼痛 灼熱感が報告されたのは 本剤が投与された患者のうち 注射部位の評価データのある 81 例中 8 例 (9.9%) であったのに比し フェニトイン注射液が投与された患者においては 20 例中 12 例 (60.0%) であった 投与直後には 本剤では 3.7% が疼痛を 6.2% が灼熱感を報告したのに比べ フェニトイン注射液ではそれぞれ 30.0% 及び 30.0% であった フェニトイン注射液が投与された患者では全体として投与を中断した症例が多かったため 解析はかなり複雑になったものの 疼痛及び灼熱感の発現率に有意な差があった 局所そう痒は 本剤に若干認められ フェニトイン注射液では全く認められなかった 患者が評価した症状はおおむね投与後 30 分以内に消失した 表 は Study から得られた投与直後の注射部位の忍容性データを示したものである 即ち これらの二重盲検単回投与試験の両方とも 注射部位における疼痛及び灼熱感が なし 軽度 中等度 重度の 4 段階で 投与直後に評価された 本剤が投与された患者では いずれの試験においてもフェニトイン注射液に比べ 注射部位における疼痛及び灼熱感の報告が少なかった 表 投与直後の注射部位の忍容性 :Study ,26 試験投与評価なし軽度中等度重度事象名番号薬剤例数例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) FOS (97.4) 0 (0.0) 1 (2.6) 0 (0.0) 疼痛 PHT 13 6 (46.2) 3 (23.1) 2 (15.4) 2 (15.4) FOS (89.7) 4 (10.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 灼熱感 PHT 13 3 (23.1) 4 (30.8) 4 (30.8) 2 (15.4) FOS (96.3) 2 (2.5) 1 (1.2) 0 (0.0) 疼痛 PHT (70.0) 4 (20.0) 1 (5.0) 1 (5.0) FOS (93.8) 3 (3.7) 1 (1.2) 1 (1.2) 灼熱感 PHT (70.0) 2 (10.0) 4 (20.0) 0 (0.0) FOS (96.7) 2 (1.7) 2 (1.7) 0 (0.0) 疼痛 PHT (60.6) 7 (21.2) 3 (9.1) 3 (9.1) 合計 FOS (92.5) 7 (5.8) 1 (0.8) 1 (0.8) 灼熱感 PHT (51.5) 6 (18.2) 8 (24.2) 2 (6.1) FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 ( 参 :TABLE 1,2 抜粋 参 :TABLE 17 改変 ) 医師が評価したスコアでは 両群ともほとんどの患者で投与後から追跡調査までの間 紅斑 腫脹 圧痛及び内出血に関して発現が時折みられ それらはおおむね軽度であったことを示した 壊死を生じた患者はいなかった てんかん重積状態の患者を対象としたオープン試験である Study では 各追跡調査において 医師が静脈内注射部位における圧痛 腫脹 内出血 紅斑及び壊死を他試験と同様の 4 段階で評価し 忍容性を判断した 結果は本剤の静脈内投与の忍容性が良好であることを示した 評価可能なデータのある 80 例の患者のうち 65 例 (81.3%) は注射部位に症状がみられず 15 例の患者は内出血 腫脹 圧痛 又は紅斑がみられたがほとんどの場合軽度と評価された Study では注射部位の総合評価のみが行われた Study でも注射部位の評価は行われたが これらのデータは表 のデータとは 評価指標が異なっていたためまとめることができなかった Study では紅斑及び圧痛が投与開始後 15~45 分の間に認め -70-

72 られたが 明らかな疼痛 灼熱感又はそう痒はみられなかった 2) 静脈内投与時の投与速度の減速 注射部位の変更及び血管外漏出注射部位の評価に加え 投与速度の減速理由 反復投与中に要した注射部位の変更の頻度及び血管外漏出の影響を検討した Study は脳外科患者を対象とした二重盲検反復投与試験で 本剤 (88 例 ) 又はフェニトイン注射液 (28 例 ) が投与され 本剤が投与された 12 例 (13.6%) 及びフェニトイン注射液が投与された 10 例 (35.7%) で 投与速度の減速を要した 刺激性 ( 疼痛 そう痒又は灼熱感 ) を理由に投与速度の減速が行われたのは フェニトイン注射液が投与された患者の 5 例 (17.9%) に比べ本剤投与で 4 例 (4.5%) と少なかった 本剤投与 4 例 (4.5%) 及びフェニトイン注射液投与 5 例 (17.9%) で 減速理由として低血圧が挙げられた 本剤投与の 11 例 (12.5%) 及びフェニトイン注射液投与 3 例 (10.7%) では その他の理由であった Study はてんかん患者を対象とした二重盲検単回投与試験で 本剤 (39 例 ) 又はフェニトイン注射液 (13 例 ) が投与された 投与速度の減速を要したのは フェニトイン注射液投与の 6 例 (46.2%) に比し 本剤投与の 4 例 (10.3%) であった 本剤投与の 4 例 (10.3%) は 全身性の灼熱感又はそう痒のため投与速度が減速された フェニトイン注射液投与では 1 例 (7.8%) が低血圧のため 5 例 (38.5%) が局所疼痛又は灼熱感のため投与速度の変更を要した Study は二重盲検単回投与試験で フェニトイン注射液の負荷投与が必要な患者を対象とした 患者は本剤投与群 (90 例 ) 又はフェニトイン注射液投与群 (22 例 ) のいずれかに無作為に割り付けられた 本剤投与患者 81 例のうち 2 例 (2.5%) 及びフェニトイン注射液投与 20 例のうち 13 例 (65.0%) で 注射部位の疼痛又は灼熱感のため投与の中断又は投与速度の減速が行われた その他の投与速度の減速理由としては 本剤投与症例では 全身性のそう痒 (14 例 ) 並びに低血圧 悪心 急性頭蓋内圧上昇及びめまい( 各 1 例 ) 等があり フェニトイン注射液投与症例では 2 例が低血圧 5 例がそれ以外であった Study ではまた 末梢静脈路を設定し本剤 (84 例 ) を負荷投与及び維持投与された患者とフェニトイン注射液 (24 例 ) を投与された患者の間で局所刺激性及び静脈内注射部位の変更頻度の比較を行った 中心静脈路から投与された患者 ( 本剤 4 例 フェニトイン注射液 3 例 ) は局所刺激性の評価が行われなかったために またフェニトイン注射液が投与された患者 1 例については利用できるデータが無かったために この評価には含めなかった 静脈内注射部位は医師又は施設の判断により変更可能であった 注射部位の刺激感の発生頻度はフェニトイン注射液の静脈内投与 (50%) に比し 本剤の静脈内投与 (17%) で低かった 最初の注射部位を維持できた患者は フェニトイン注射液投与 (38%) に比し本剤の投与 (57%) で多く また前回刺激感が見られた患者における注射部位の変更はフェニトイン注射液の投与 (42%) に比し 本剤 (11%) で少なかった 以上のことから 本剤投与後の刺激発生頻度は フェニトイン注射液の約 3 分の 1 と低く 本剤の注射部位の無傷性はより長く保持されることから 反復投与中に必要となる注射部位の変更は フェニトイン注射液に比し本剤では少ないと考えられる 静脈内投与を行ったすべての試験において 注射部位における注射液の血管外漏出が有害事象として報告されるか又は投与速度の減速理由となったものは 本剤で 4 例 フェニトイン注射液で 5 例であった 本剤が投与された 4 例はすべて症状が軽度と評価された このうち高齢患者 1 例 (Study /#10-1) は 投与が中断されるまでに本剤 mg/kg を 150 mg/ 分の速度で皮下に投与された ( 投与ラインを誤って静脈外に留置して皮下投与となり水泡を形成した ) 本症例は 後遺症なくに完全に回復した 残りの 3 例のうち 1 例は投与が中断され -71-

73 2 例は積極的な処置を要しなかった またこれらの患者のうち 2 例は試験終了までに回復したが 1 例は 2 日目から 4 日目の追跡調査時でも回復していなかった フェニトイン注射液投与の 5 例のうち 2 例は症状が軽度と評価され 2 例とも積極的な処置なしで回復した 残り 3 例のうち 2 例は試験を中止したが 中止理由は 1 例は血管外漏出部位の灼熱感 他の 1 例は静脈炎であった 3 例目は 血管外漏出が生理食塩水でのフラッシュ ( 洗浄 ) の際に発生し 続いてフェニトイン注射液により発生したため 注射部位は中心静脈路に変更された これらの 3 例のうち 2 例は試験終了までに回復したが 残りの 1 例は最後の追跡調査時にも静脈炎の回復はなかった 比較的少数例ではあるが これらの患者の成績より 静脈内投与による血管外漏出に対して 本剤は悪影響が少ないことが明らかであると考えられた 非経口フェニトイン注射液の静脈内投与時にみられる血管外漏出が及ぼす影響 ( 組織壊死 筋膜切開 植皮 四肢の変色 浮腫及び切断 ) 1) はまれではあるが 重篤であることを考慮すると この点で本剤はフェニトイン注射液より有用な薬剤であると考えられる -72-

74 薬物濃度との関係 ( 添付資料 ) (1) 国内第 Ⅰ 相試験 (Study NPC-06-1) 第 Ⅰ 相試験 (Study NPC-06-1) において比較的高い頻度で発現した有害事象と血漿中総フェニトインCmaxとの関係を図 に示す 異常感 ( ぼーっとする ) 神経症状であるめまい及び眼振を発現した症例の血漿中総フェニトインC max は平均 11.5μg/mL( 範囲 9.3~13.8μg/mL) であった また 他の神経症状として発現した頭痛 感覚鈍麻 錯感覚も同様のC max 平均 10.8 μg/ml( 範囲 9.5~12.1μg/mL) であった その他の有害事象の発現例ではC max の平均は8.8μg/mL ( 範囲 4.8~19.6μg/mL) また有害事象の発現がない症例のC max は平均 7.9μg/mL( 範囲 4.6~ 12.8μg/mL) と 神経症状を発現した症例より平均値でやや低値であったが C max が19.6μg/mL を示しても神経症状の発現が認められなかった症例もみられた 40 血漿中総フェニトイン濃度 (μg/ml) 異常感 ( ぼーっとするなど ) 眼振 めまい 他の神経症状 血圧低下 そう痒感 その他の ( 感覚鈍麻 錯 有害事象 感覚 頭痛 ) 有害事象なし 750mg(FOS) 563mg(FOS) 375mg(FOS) 250mg(PHT) 図 本剤又はフェニトイン注射液投与時の有害事象と薬物濃度との関係 :Study NPC-06-1 ( :Figure 改変 ) -73-

75 (2) 国内第 Ⅲ 相試験 (Study NPC-06-2) 同様に 第 Ⅲ 相試験 (Study NPC-06-2) において比較的高い頻度で発現した 血圧低下 そう痒感 めまい 眼振を発現した症例とその他有害事象発現症例 有害事象の発現が認められなかった症例と血漿中総フェニトインC max との関係を図 に示した このうち そう痒感を示した症例のC max は全体 (14.0μg/mL) よりやや高い傾向にあったが その他の症例については 必ずしもC max との関連は明らかでなかった すなわち そう痒症を発現した症例では C max 平均値は17.2μg/mL( 範囲 12.9 ~21.1μg/mL) ふらつき めまい又は眼振を発現した症例では15.3μg/mL( 範囲 9.4 ~21.9μg/mL) 有害事象が認められなかった症例 その他の有害事象を発現した症例 血圧低下を示した症例では それぞれ14.9μg/mL( 範囲 10.0 ~22.3μg/mL) 12.5μg/mL( 範囲 5.7 ~23.0μg/mL) 13.4μg/mL( 範囲 10.6 ~18.0μg/mL) であった 血漿中総フェニトイン濃度 (μg/ml) 異常感 ( ぼーっとするなど ) 眼振 めまい 他の神経症状 血圧低下 そう痒感 その他の ( 感覚鈍麻 錯 有害事象 感覚 頭痛 ) 有害事象なし 22.5mg/kg(3 mg/kg/ 分 ) 18mg/kg(3 mg/kg/ 分 ) 18mg/kg(1 mg/kg/ 分 ) 15 mg/kg(1 mg/kg/ 分 ) 図 本剤投与時の有害事象と薬物濃度との関係 :Study NPC-06-2 ( : 図 改変 ) 以上のとおり 本剤の治療域と考えられている血漿中総フェニトイン C max の 10~20μg/mL の範囲においても神経症状 血圧低下等の発現が認められている症例が認められた しかし いずれも一過性かつ軽度の症状であり 臨床的に問題となったものはなかった -74-

76 死亡 (1) 国内臨床試験国内で実施した臨床試験では死亡例は認められなかった (2) 外国臨床試験外国臨床試験では 実施された 22 試験 ( 本剤 :988 例 フェニトイン注射液 :187 例 ) において 18 例が死亡した ( 表 ) 死亡例の内訳は 17 例が本剤投与群 1 例がフェニトイン注射液投与群の患者であり 本剤投与群の 17 例の死亡例のうち 11 例が 2 試験 (Study : 脳外科患者を対象 16: てんかん重積状態患者を対象 ) に含まれていた これらの試験ではプラセボ又はフェニトイン注射液投与は行われていない 18 例の死亡例は いずれも治験薬投与と関連なし又は多分関連なしと考えられており 多くは脳外科患者に発生し 自身の外傷もしくは疾病が原因で死亡したものであった また Study で発現した 11 日齢の死亡例は 大腸菌による敗血症及び髄膜炎を伴った新生児てんかん重積状態で搬送された患者で 既往として動脈管開存症 心室内出血 低血圧 徐脈 肺間質の肺気腫を伴う呼吸窮迫症候群 播種性の血管内凝固障害による血小板減少症が認められていた 表 外国臨床試験で報告された死亡例 対象 試験 / 症例 年齢性 死亡の原因となった有害事象 (PT) 被疑薬 ( 投与速度 ) 因果関係 /# 歳男性 低血圧 FOS im 1050 mg 関連なし /# 歳男性 頭蓋内圧上昇 FOS im 1350 mg 関連なし /# 歳男性 嚥下性肺炎 FOS im 1364 mg 関連なし /# 歳男性 ( 脳血管発作 脳血管発 FOS im 1500 mg 関連なし 作 ( 脳卒中 )) a /# 歳男性 脳出血 FOS im 1800 mg 関連なし /# 歳男性 頭蓋内圧上昇 FOS im 1500 mg 関連なし /# 歳男性 意識レベルの低下 FOS im 1470 mg 関連なし /# 歳男性 無呼吸 PHT iv 1000 mg 関連なし /# 歳男性敗血症 FOS iv 1500 mg (75 mg/ 分 ) 関連なし /# 歳女性無呼吸 FOS iv 1500 mg (225 mg / 分 ) 多分関連なし /# 歳女性過量投与 ( 複数薬剤 ) b FOS iv 1500 mg (225 mg/ 分 ) 多分関連なし /# 歳男性無呼吸 FOS iv 1500 mg (225 mg/ 分 ) 多分関連なし /# 歳女性頭蓋内出血 FOS iv 1890 mg (225 mg/ 分 ) 多分関連なし /# 歳男性死亡 FOS iv 2400 mg (225 mg/ 分 ) 関連なし c /# 歳男性胃腸出血 FOS iv 2220 mg (225 mg/ 分 ) 関連なし /# 歳女性 脳浮腫 FOS iv 2370 mg (158 mg/ 分 ) 関連なし /# 歳男性クリプトコッカス症 FOS iv 1920 mg (225 mg/ 分 ) 関連なし /#4-7 新生女児心停止 FOS iv mg/kg 11 日齢 (2.439 mg/kg/ 分 ) 関連なし 患者FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 iv= 静注 im= 筋注 a: この患者の有害事象には脳卒中の拡大及びヘルニアを伴った広範囲な脳血管発作が含まれるが いずれの事象も死因として特定されず 特定の死因は不明 b: 複数の薬剤 ( 非試験薬 ) を自分で過量に服薬した結果 多臓器不全により死亡 c: フォローアップ受診を完了後に重篤な有害事象のために死亡 -75-

77 その他の重篤な有害事象 (1) 国内臨床試験国内で実施された臨床試験では重篤な有害事象は認められなかった (2) 外国臨床試験外国臨床試験 ( 本剤 :988 例 フェニトイン注射液 :187 例 ) において報告された重篤な有害事象は 37 例 (3.3%)59 件であり うち 34 例 (3.4%) が本剤投与群で 3 例 (1.6%) がフェニトイン注射液投与群で発現した ( 表 ) 報告された有害事象は 低血圧が 5 件と最も多く 次いで 無呼吸 心停止が 4 件 頭蓋内圧上昇 過量投与 敗血症が 3 件 運動失調 脳浮腫 徐脈 脳血管発作 精神病性障害 昏迷が 2 件の順で多かった 本剤投与との関連性が否定できない重篤な有害事象は 8 例 (0.8%)12 件で 発作後の一時的な精神病性障害が 2 例 低血圧 / 心停止 / 昏迷 低血圧 / 徐脈 過量投与 ( フェニトイン注射液 ) 過量投与 ( カルバマゼピン ) 眼振/ 運動失調 昏睡が各 1 例であった 治験薬との関連が否定された重篤な有害事象の大半は 被験者自身の外傷や疾患によるものであり 脳外科患者における発生が多かった フェニトイン注射液が投与された患者 3 例で発現した重篤な有害事象は 低血圧 敗血症及び無呼吸が各 1 例であった このうちフェニトイン注射液による治療に関連すると考えられたものは低血圧の 1 例のみであった 表 外国臨床試験で報告された重篤な有害事象 対象 試験 / 症例 年齢性 重篤な有害事象 (PT) 被疑薬 ( 投与速度 ) 転帰 因果関係 /# 歳男性低血圧 心停止 昏迷 FOS iv 750 mg (225 mg/ 分 ) 回復 多分関連あり /# 歳男性低血圧 徐脈 FOS iv 1125 mg (75 mg/ 分 ) /# 歳男性低血圧 PHT iv 600 mg (50 mg/ 分 ) 回復 関連あり /# 歳女性 過量投与 FOS im 450 mg 回復 多分関連あり /# 歳男性 敗血症 FOS im 1500 mg 回復 多分関連なし /# 歳男性 低血圧 思考異常 FOS im 1050 mg 死亡 関連なし 脳梗塞 /# 歳男性 頭蓋内圧上昇 FOS im 1350 mg 死亡 関連なし /# 歳男性 嚥下性肺炎 FOS im 1364 mg 死亡 関連なし /# 歳男性脳血管発作 脳血管発作 ( 脳卒中 ) FOS im 1500 mg 死亡 関連なし /# 歳男性 脳出血 FOS im 1800 mg 死亡 関連なし /# 歳男性 頭蓋内圧上昇 FOS im 1500 mg 死亡 関連なし /# 歳男性 意識レベルの低下 FOS im 1470 mg 死亡 関連なし /# 歳男性 頭蓋内圧上昇 FOS im 1682 mg 未回復 関連なし /# 歳女性 心停止 徐脈 FOS im 1716 mg 未回復 多分関連なし /# 歳男性 敗血症 PHT iv 1100 mg 未回復 多分関連なし /# 歳男性 無呼吸 PHT iv 1000 mg 死亡 関連なし 康成回復多分関連あり健人患者982-15/# 歳男性 髄膜炎 敗血症 ショック FOS iv 1500 mg (75 mg/ 分 ) /# 歳男性硬膜下血腫 FOS iv 1500 mg (150 mg/ 分 ) /# 歳男性 1 浮動性めまい FOS iv 1500 mg 2 眼振 3 運動失調 (225 mg/ 分 ) 死亡 回復 回復 関連なし おそらく関連なし 1 関連なし 2&3 多分関連あり -76-

78 対象試験 / 症例年齢性重篤な有害事象 (PT) 被疑薬 ( 投与速度 ) 転帰因果関係 /# 歳男性脳症 筋力低下 ミオパチー /# 歳男性うっ血性心不全 無呼吸 肺水腫 /# 歳男性 1 錯乱状態 2 運動失調 FOS iv 2025 mg (225 mg/ 分 ) FOS iv 2160 mg (225 mg/ 分 ) FOS iv 1500 mg (225 mg/ 分 ) /# 歳女性低血圧 FOS iv 1620 mg (225 mg/ 分 ) /# 歳女性無呼吸, 心停止 FOS iv 1500 mg (225 mg/ 分 ) /# 歳女性過量投与 ( 複数薬剤 ) FOS iv 1500 mg (225 mg/ 分 ) /# 歳男性無呼吸 FOS iv 1500 mg (225 mg/ 分 ) /# 歳女性脳浮腫 脳炎 FOS iv 1350 mg (176 mg/ 分 ) /# 歳男性精神病性障害 FOS iv 2073 mg (207 mg/ 分 ) /# 歳男性精神病性障害 FOS iv 3090 mg (227 mg/ 分 ) /# 歳女性頭蓋内出血 FOS iv 1890 mg (225 mg/ 分 ) /# 歳男性 1 不整脈 2 昏迷 3 末梢性ニューロパチー 4 頻脈 /# 歳男性 死亡 FOS iv 2400 mg (225 mg/ 分 ) /# 歳男性 1 昏睡 FOS iv 2220 mg 2 胃腸出血 (225 mg/ 分 ) /# 歳女性脳浮腫 FOS iv 2370 mg (158 mg/ 分 ) /# 歳男性クリプトコッカス症 FOS iv 1920 mg (225 mg/ 分 ) /# 歳男性過量投与 FOS iv 1800 mg ( カルハ マセ ヒ ン中毒 ) (225 mg/ 分 ) /#4-7 新生女児心停止 FOS iv mg/kg 11 日齢 (2.439 mg/kg/ 分 ) FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 iv= 静注 im= 筋注 回復 回復 回復 回復 死亡 死亡 死亡 未回復 回復 回復 死亡 多分関連なし 関連なし 1 多分関連なし 2 関連なし多分関連なし 多分関連なし 多分関連なし 多分関連なし 多分関連なし 不明 多分関連あり 多分関連なし FOS im 1650 mg 未回復 1&2&4 関連なし 3 多分関連なし 死亡 1 回復 2 死亡 死亡 死亡 回復 死亡 関連なし 1 関連の可能性あり 2 関連なし関連なし 関連なし 関連の可能性あり関連なし -77-

79 その他の重要な有害事象 (1) 国内臨床試験健康成人を対象とした臨床試験 (Study NPC-06-1) で発現した有害事象のうち 重篤な有害事象に該当しないもので1 明らかな心電図異常 神経症状又はバイタルサインの中等度以上の異常所見を認めたもの 2 治験薬の投与が中止された もしくは中止すべきであったもの 3 治験薬が減量 もしくは休薬されたもの 4 重要な併用療法の追加を含む処置をせざるを得なかったものを重要な有害事象として取り扱った 発現状況は 表 に示した通りで フェニトイン注射液 250 mg(30 分 ) が投与された被験者において 注射部位疼痛 2 例 血圧低下 1 例 表在性血栓性静脈炎 1 例の計 4 例が認められ また 本剤 563 mg(10 分 ) が投与された被験者において 末梢性浮腫 回転性めまいがそれぞれ 1 例に認められた これらの有害事象は いずれもすみやかに消失したが フェニトイン注射液投与による表在性血栓性静脈炎については 投与から 66 日目の追跡調査時にも硬結が残存していた 投与期被験者 # 第 1 期 NP-02 第 1 期 NP-03 第 1 期 NP-11 第 2 期 NP-10 第 3 期 Gr. D NP-14 第 3 期 Gr. D NP-17 表 健康成人を対象とした国内臨床試験で報告された重要な有害事象 年齢性別体重 30 歳男性 68.9 kg 21 歳男性 62.3 kg 23 歳男性 57.4 kg 22 歳男性 74.4 kg 21 歳男性 70.0 kg 21 歳男性 62.2 kg 治験薬投与量 ( 投与時間 ) PHT 250 mg (30 分 ) PHT 250 mg (30 分 ) PHT 250 mg (30 分 ) PHT 250 mg (30 分 ) NPC mg (10 分 ) NPC mg (10 分 ) 医師記載 MedDRA(PT) 因果関係程度処置転帰 血圧低下 (77/37 mmhg) 血圧低下 関連あり 中等度 下肢 挙上 消失 疼痛 ( 注射部位 ) 注射部位疼痛関連あり中等度中止消失 表在静脈血栓性静脈炎 NPC-06= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 表在性血栓性静脈炎 関連あり中等度なし軽快 疼痛 ( 注射部位 ) 注射部位疼痛関連あり中等度中止消失 腫脹 ( 四肢 ) 末梢性浮腫関連あり中等度なし消失 回転性めまい回転性めまい関連あり中等度なし消失 -78-

80 一方 患者を対象とした臨床試験 (Study NPC-06-2) では 重篤な有害事象に該当しないもので 本剤の特徴から安全性評価のために特に重要であると規定された1 臨床上有意な心電図異常 2 バイタルサイン ( 呼吸数 血圧 脈拍数 ) の中等度以上の異常所見を認めたもの 3 神経症状 ( 軽度を除く ) 4 Purple Globe Syndrome 又は他の重度な局所皮膚反応を重要な有害事象として取り扱った 発現状況は 表 に示した通りで 8 例に 13 件認められたが治験を中止した症例はなく 症状としては浮動性めまい 2 件 傾眠 2 件 血小板数減少 激越 血圧低下 記憶障害 顔面神経麻痺 酸素飽和度低下 失語症 書字障害及び落ち着きのなさの各 1 件であり 神経症状が多かった このうち治験薬との関連がありと判定されたものは 血小板数減少 血圧低下 傾眠 浮動性めまい及び落ち着きのなさの各 1 件の計 5 件であった 対象疾患被験者 # てんかん てんかん 脳外科手術後 脳外科手術後 てんかん 脳外科手術後 てんかん 頭部外傷 表 患者を対象とした国内臨床試験で報告された重要な有害事象 年齢性別体重 4 歳男性 45.6 kg 歳男性 10.4 kg 1 歳男性 42.1 kg 1 歳女性 50.5 kg 歳男性 24.0 kg 1 歳女性 56.0 kg 1 歳男性 60.3 kg 8 歳男性 55.0 kg NPC-06 投与量 ( 投与速度 ) 18 mg/kg (3 mg/kg/ 分 ) 22.5 mg/kg (3 mg/kg/ 分 ) 18 mg/kg (1 mg/kg/ 分 ) 18 mg/kg (1 mg/kg/ 分 ) 18 mg/kg (3 mg/kg/ 分 ) 15 mg/kg (1 mg/kg/ 分 ) 22.5 mg/kg (3 mg/kg/ 分 ) 15 mg/kg (1 mg/kg/ 分 ) NPC-06= ホスフェニトイン注射液 医師記載 MedDRA(PT) 因果関係程度処置転帰 血小板減少血小板数減少関連あり中等度なし回復 興奮状態激越関連なし中等症なし回復 記憶力低下血圧低下 記憶障害血圧低下 関連なし関連あり 中等症中等症 なしなし 軽快回復 右顔面神経麻痺顔面神経麻痺関連なし中等症あり軽快 傾眠ふらつき 酸素飽和度低下傾眠失語症書字障害 傾眠浮動性めまい 酸素飽和度低下傾眠失語症書字障害 関連なし関連なし 関連なし関連あり関連なし関連なし 重度重度 中等症中等症中等症中等症 なしなし ありなしありあり 回復回復 回復回復回復回復 ふらつき浮動性めまい関連あり中等度なし回復 不穏の悪化 落ち着きのなさ 関連あり中等度あり回復 -79-

81 (2) 外国臨床試験外国で実施された臨床試験 ( 本剤 :988 例 フェニトイン注射液 :187 例 ) において 有害事象のために治験を中止したものを重要な有害事象として取り扱った 有害事象のために治験が中止された 27 例のうち 本剤が投与された症例は 21 例 (2.1%) フェニトイン注射液を投与された症例は 6 例 (3.3%) であった ( 表 ) 本剤が投与された症例に発現した重要な有害事象で多かったのはそう痒症 (4 例 ) で 次いで低血圧 (3 例 ) 頭蓋内圧上昇(3 例 ) 徐脈(2 例 ) であった フェニトイン注射液を投与された被験者では 2 例が注射部位反応のために中止されたが 本剤を投与された被験者ではこの理由による中止はなかった 表 外国臨床試験で報告された重要な有害事象 対象 試験 / 症例 年齢性 重要な有害事象 (PT) 被疑薬 ( 投与速度 ) 転帰 因果関係 /# 歳男性痙攣 低血圧 徐脈 FOS iv 750 mg 回復 多分関連あり 散瞳 心停止 昏迷 (225 mg/ 分 ) /# 歳男性低血圧 徐脈 FOS iv 1125 mg (75 mg/ 分 ) /# 歳男性不整脈 ( 移動性ペース PHT iv 600 mg 回復 関連あり メーカー ) 不整脈( 結 (25 mg/ 分 ) 節性調律 ) 康回復多分関連あり健成人982-13/# 歳女性過量投与 FOS im 450 mg 回復 多分関連あり /# 歳男性過敏症 そう痒症 FOS im 450 mg 回復 関連あり /# 歳男性頭蓋内圧上昇 FOS im 1350 mg 死亡 関連なし /# 歳男性発疹 FOS im 1620 mg 未回復 多分関連あり /# 歳男性脳血管発作 FOS im 1500 mg 死亡 関連なし 脳血管発作 ( 脳卒中 ) /# 歳男性頭蓋内圧上昇 FOS im 1500 mg 死亡 関連なし /# 歳男性意識レベルの低下 FOS im 1470 mg 死亡 関連なし /# 歳男性頭蓋内圧上昇 FOS im 1682 mg 未回復 関連なし /# 歳男性無呼吸 PHT iv 1000 mg 死亡 関連なし /# 歳男性髄膜炎 敗血症 FOS iv 1500 mg 死亡 関連なし ショック (75 mg/ 分 ) /# 歳男性白血球減少症 血小板 FOS iv 1500 mg 未回復 多分関連なし 減少症 (75 mg/ 分 ) /# 歳男性 1 注射部位反応 2 注射部位疼痛 PHT iv 840 mg 回復 1 不明 2 多分関連あり /# 歳女性注射部位疼痛 PHT iv 286 mg 回復 関連あり /# 歳男性死亡 FOS iv 2400 mg 死亡 関連なし (225 mg/ 分 ) /# 歳女性そう痒症 FOS iv 1188 mg 回復 関連あり (315 mg/ 分 ) /# 歳男性骨盤痛 そう痒症 FOS iv 791 mg 回復 多分関連あり (315 mg/ 分 ) /# 歳男性昏睡 FOS iv 2220 mg (225 mg/ 分 ) 回復 関連の可能性あり /# 歳女性脳浮腫 FOS iv 2370 mg 死亡 関連なし (158 mg/ 分 ) /# 歳男性低血圧 FOS iv 1800 mg 回復 多分関連あり (225 mg/ 分 ) /# 歳女性浮動性めまい PHT iv 725 mg 回復 多分関連あり /# 歳女性悪心 そう痒症 FOS iv 816 mg 回復 関連あり (225 mg/ 分 ) /# 歳女性浮動性めまい PHT iv 1169 mg 回復 多分関連あり /# 歳男性激越 FOS iv 308 mg (225 mg/ 分 ) /#5-9 新生女児 薬物濃度増加 FOS iv mg/kg 回復 明らかに関連 1 日齢 (4.532 mg/kg/ 分 ) あり FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 iv= 静注 im= 筋注 者未回復多分関連なし患-80-

82 器官別又は症候群別有害事象の解析 (1) 有害事象 1195 例を対象に 国内及び外国で実施された臨床試験において発現した有害事象については でその詳細を示したが 各器官分類別での有害事象の発現状況を検討した 表 に その発現率についてまとめた 集計にあたって クロスオーバー試験で 1 例が異なる薬剤の投与を受けた場合は すべてをカウントしたのべ例数で行った 国内臨床試験における臨床検査の発現頻度が高かったが 半数以上は関連性が否定されたものであり 関連性が否定できなかったものについてはフェニトイン注射液と同様の発現状況であった 臨床検査以外の項目では 外国臨床試験での発現状況と類似したものであった 表 全臨床試験における器官分類別有害事象 国内臨床試験 外国臨床試験 FOS PHT FOS PHT PBO 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 55 ( 78.6) 12(100.0) 727( 73.6) 134 ( 71.7) 11 ( 23.4) 神経系障害 27 ( 38.6) 3( 25.0) 535( 54.1) 101 ( 54.0) 5 ( 10.6) 全身障害および投与局所様態 29 ( 41.4) 12(100.0) 187( 18.9) 50 ( 26.7) 4 ( 8.5) 胃腸障害 18 ( 25.7) 1( 8.3) 167( 16.9) 32 ( 17.1) 1 ( 2.1) 皮膚および皮下組織障害 15 ( 21.4) 1( 8.3) 173( 17.5) 14 ( 7.5) 1 ( 2.1) 臨床検査 33 ( 47.1) 3( 25.0) 5( 0.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 精神障害 5 ( 7.1) 0( 0.0) 95( 9.6) 14 ( 7.5) 0 ( 0.0) 耳および迷路障害 3 ( 4.3) 0( 0.0) 74( 7.5) 21 ( 11.2) 0 ( 0.0) 感染症および寄生虫症 4 ( 5.7) 0( 0.0) 66( 6.7) 17 ( 9.1) 1 ( 2.1) 血管障害 1 ( 1.4) 2( 16.7) 63( 6.4) 13 ( 7.0) 1 ( 2.1) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 5 ( 7.1) 0( 0.0) 50( 5.1) 7 ( 3.7) 0 ( 0.0) 眼障害 2 ( 2.9) 0( 0.0) 53( 5.4) 20 ( 10.7) 0 ( 0.0) 筋骨格系および結合組織障害 3 ( 4.3) 1( 8.3) 54( 5.5) 7 ( 3.7) 0 ( 0.0) 心臓障害 1 ( 1.4) 0( 0.0) 42( 4.3) 7 ( 3.7) 0 ( 0.0) 代謝および栄養障害 1 ( 1.4) 0( 0.0) 26( 2.6) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 傷害 中毒および処置合併症 3 ( 4.3) 0( 0.0) 27( 2.7) 8 ( 4.3) 0 ( 0.0) 腎および尿路障害 1 ( 1.4) 0( 0.0) 25( 2.5) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 外科および内科処置 1 ( 1.4) 0( 0.0) 26( 2.6) 5 ( 2.7) 0 ( 0.0) 生殖系および乳房障害 1 ( 1.4) 0( 0.0) 10( 1.0) 1 ( 0.5) 0 ( 0.0) 血液およびリンパ系障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 8( 0.8) 1 ( 0.5) 0 ( 0.0) 内分泌障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 7( 0.7) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害 5 ( 7.1) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 免疫系障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 3( 0.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 良性 悪性および詳細不明の新生物 0 ( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 妊娠 産褥および周産期の状態 1 ( 1.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 PBO= 本剤プラセボ -81-

83 (2) 副作用有害事象のうち本剤との関連性が否定できなかったものは副作用として扱い 器官分類別副作用の発現頻度を表 に示した 副作用についても 発現状況は国内 外国臨床試験ともほぼ同様であった 表 全臨床試験における器官分類別副作用 国内 外国 FOS PHT FOS PHT PBO 解析対象症例数 発現率 ( 発現例 / 対象例 %) 39 ( 55.7) 12(100.0) 471( 47.7) 98 ( 52.4) 9 ( 19.1) 神経系障害 15 ( 21.4) 3( 25.0) 373( 37.8) 76 ( 40.6) 5 ( 10.6) 皮膚および皮下組織障害 6 ( 8.6) 1( 8.3) 130( 13.2) 11 ( 5.9) 1 ( 2.1) 全身障害および投与局所様態 16 ( 22.9) 12(100.0) 81( 8.2) 40 ( 21.4) 3 ( 6.4) 胃腸障害 6 ( 8.6) 1( 8.3) 80( 8.1) 18 ( 9.6) 1 ( 2.1) 耳および迷路障害 3 ( 4.3) 0( 0.0) 68( 6.9) 21 ( 11.2) 0 ( 0.0) 精神障害 1 ( 1.4) 0( 0.0) 40( 4.0) 10 ( 5.3) 0 ( 0.0) 血管障害 1 ( 1.4) 2( 16.7) 35( 3.5) 11 ( 5.9) 1 ( 2.1) 眼障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 31( 3.1) 13 ( 7.0) 0 ( 0.0) 臨床検査 15 ( 21.4) 3( 25.0) 2( 0.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 筋骨格系および結合組織障害 0 ( 0.0) 1( 8.3) 19( 1.9) 4 ( 2.1) 0 ( 0.0) 心臓障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 9( 0.9) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 生殖系および乳房障害 1 ( 1.4) 0( 0.0) 8( 0.8) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 4( 0.4) 1 ( 0.5) 0 ( 0.0) 傷害 中毒および処置合併症 0 ( 0.0) 0( 0.0) 3( 0.3) 3 ( 1.6) 0 ( 0.0) 感染症および寄生虫症 1 ( 1.4) 0( 0.0) 4( 0.4) 2 ( 1.1) 0 ( 0.0) 肝胆道系障害 3 ( 4.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 免疫系障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 3( 0.3) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 腎および尿路障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 1( 0.1) 1 ( 0.5) 0 ( 0.0) 血液およびリンパ系障害 0 ( 0.0) 0( 0.0) 2( 0.2) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 PBO= 本剤プラセボ 個別有害事象の文章による説明各試験で発現した死亡 その他の重篤な有害事象 その他の重要な有害事象については 項でその詳細を記載した 臨床検査値の評価 一般臨床検査 (1) 国内臨床試験 ( 添付資料 ) 1) 健康被験者における第 Ⅰ 相試験 (Study NPC-06-1) 生理的変動の範囲を逸脱した異常変動を示した症例は 1 例 ( 白血球数増加 1 件及び C- 反応性蛋白増加 1 件 ) のみであり 他に特異的な変動を示した症例は認めなかった 2) 患者における第 Ⅲ 相試験 (Study NPC-06-2) 臨床検査値の異常変動と判定された症例数及び発現頻度を表 に示した 生理的変動の範囲を超え有害事象と判定された臨床検査値異常変動は 27 例 (57.4 %) であり 頻度の高い異常変動は 白血球数増加 11 件 血中ブドウ糖増加 10 件 血中アルブミン減少 8-82-

84 件 総蛋白減少 8 件 赤血球数減少 7 件 ヘモグロビン値低下 7 件 アラニン トランスフェラーゼ増加 7 件 ヘマトクリット値低下 6 件 好中球増加 6 件 リンパ球異常 5 件であり 脳外科手術患者で多かった なお 治験で規定された臨床検査項目ではなかったC- 反応性蛋白増加が 9 件認められたが 全て脳外科手術によるもので治験薬との関連性は否定された 表 臨床検査値の異常変動の頻度集計 :Study NPC-06-2 変動別項目別異常変動臨床検査値変化 ( 検査例数 ) 有害事象発現率有害事象発現率あり例数血液学的検査 36.2 (17/47) 赤血球数 (10 4 /μl) H 0 (0/47) (7/47) L 14.9 (7/47) 47 7 ヘモグロビン量 (g/dl) H 0 (0/47) (7/47) L 14.9 (7/47) 47 7 ヘマトクリット値 (%) H 0 (0/47) (6/47) L 12.8 (6/47) 47 6 血小板数 (10 4 /μl) H 0 (0/47) (2/47) L 4.3 (2/47) 47 2 白血球数 (/μl) H 23.4 (11/47) (13/47) L 4.3 (2/47) 47 2 好中球 (%) H 12.8 (6/47) (7/47) L 2.1 (1/47) 47 1 リンパ球 (%) H 2.1 (1/47) (6/47) L 10.6 (5/47) 47 5 血液生化学検査 36.2 (17/47) アルブミン (g/dl) H 0 (0/47) (8/47) L 17.0 (8/47) 47 8 AST(GOT) H 10.6 (5/47) (5/47) L 0 (0/47) 47 0 ALT(GPT) H 14.9 (7/47) (7/47) L 0 (0/47) 47 0 ALP H 2.1 (1/47) (1/47) L 0 (0/47) 47 0 LDH H 4.3 (2/47) (2/47) L 0 (0/47) 47 0 総タンパク (g/dl) H 0 (0/47) (8/47) L 17.0 (8/47) 47 8 血糖 ( mg /dl) H 21.3 (10/47) (10/47) L 0 (0/47) 47 0 カリウム (meq/l) H 0 (0/47) (1/47) L 2.1 (1/47) 47 1 カルシウム ( mg /dl) H 0 (0/45) (3/45) L 6.7 (3/45) 45 3 無機リン ( mg /dl) H 0 (0/47) (1/47) L 2.1 (1/47) 47 1 尿検査 14.9 (7/47) 47 7 糖 H 2.1 (1/47) (1/47) L 0 (0/47) 47 0 タンパク H 6.5 (3/46) (3/46) L 0 (0/46) 46 0 ケトン体 H 6.4 (3/47) (3/47) L 0 (0/47) 47 0 全体の発現率 57.4 (27/47) H= スクリーニング期に正常値又は低値で治験薬投与後高値へ臨床的有意な異常変動を示した L= スクリーニング期に正常値又は高値で治験薬投与後高値へ臨床的有意な異常変動を示した ( : 表 ) -83-

85 臨床検査項目ごとの要約統計量を表 ~4 に 尿検査 ( カテゴリ ) の集計を表 に示した 治験薬投与前に比べて有意な増加 ( 又は上昇 ) が認められた項目は 好中球 好酸球 単球 ALT K 尿 ph であり 有意な減少 ( 又は低下 ) が認められた項目は 赤血球数 ヘモグロビン 白血球数 血小板数 リンパ球 総ビリルビン アルブミン ALP 総タンパク BUN Cl Ca 無機リンであった これらの変動はいずれも正常範囲内の変動であった 尿検査 ( 糖 タンパク ケトン体 ビリルビン ) については有意な変動は見られなかった 時期 スクリーニンク 最終投与翌日 後観察期 表 臨床検査値 ( 連続量 ) の集計 (1):Study NPC-06-2 赤血球数 (10 4 /μl) ヘモク ロヒ ン量 (g/dl) ヘマトクリット値 (%) 血小板数 (10 4 μl) 血液学的検査白血好中球球数 (/μl) (%) リンハ 球 (%) 単球 (%) 好酸球 (%) 例数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 例数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 標本 Wilcoxon 検定 好塩基球 (%) < 例数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 標本 Wilcoxon 検定 < ( : 表 ) 時期 スクリーニンク 最終投与翌日 後観察期 表 臨床検査値 ( 連続量 ) の集計 (2):Study NPC-06-2 血液生化学検査 (1) 総ヒ リルヒ ン ( mg /dl) アルフ ミン (g/dl) AST(GOT) IU/L ALT(GPT) IU/L ALP IU/L LDH IU/L 総タンハ ク (g/dl) クレアチニン ( mg /dl) BUN ( mg /dl) 例数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 例数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 標本 Wilcoxn < < < <0.001 検定 例数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 標本 Wilcoxn < < 検定 ( : 表 ) -84-

86 時期 スクリーニンク 最終投与翌日 後観察期 表 臨床検査値 ( 連続量 ) の集計 (3):Study NPC-06-2 血液生化学検査 (2) 尿検査 (1) 尿酸 ( mg /dl) 血糖 ( mg /dl) ナトリウム (meq/l) カリウム (meq/l) クロール (meq/l) カルシウム ( mg /dl) 無機リン ( mg /dl) 例数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 例数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 標本 Wilcoxn < 検定 例数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 標本 Wilcoxn 検定 比重 ph ( : 表 ) 時期 スクリーニンク 最終投与翌日 後観察期 表 臨床検査値 ( カテゴリー ) の集計 :Study NPC-06-2 糖 タンパク ケトン体 ビリルビン 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 ± 例数 ± 標本 Wilcoxon 検定 例数 ± 標本 Wilcoxon 検定 ( : 表 ) -85-

87 個々の患者の各臨床検査値の推移を図 ~17 に示した ( : 図 ) 赤血球 (10^4/μL) 700 ヘモグロビン量 (g/dl) スクリーニンク 時 最終投与翌日 後観察期 観察時期 図 赤血球数 :NPC-06-2 ヘマトクリット値 (%) スクリーニンク 時 最終投与翌日 後観察期 観察時期 図 ヘマトクリット値 :NPC-06-2 白血球数 (/μl) スクリーニンク 時最終投与翌日後観察期観察時期 図 白血球数 :NPC-06-2 スクリーニンク 時 最終投与翌日 後観察期 観察時期 図 ヘモグロビン量 :NPC-06-2 血小板数 (10^4/μL) スクリーニンク 時 最終投与翌日 後観察期 観察時期 図 血小板数 :NPC-06-2 好中球 (%) スクリーニンク 時最終投与翌日後観察期観察時期 図 好中球 :NPC

88 リンパ球 (%) アルブミン (g/dl) AST(GOT) (IU/L) 300 スクリーニンク 時 最終投与翌日 後観察期 観察時期 図 リンパ球 :NPC-06-2 ALT(GPT) (IU/L) 300 スクリーニンク 時 最終投与翌日 後観察期 観察時期 図 アルブミン :NPC ALP (IU/L) スクリーニンク 時 最終投与翌日 後観察期 観察時期 図 AST:NPC-06-2 LDH (IU/L) スクリーニンク 時 最終投与翌日 後観察期 観察時期 図 ALT:NPC スクリーニンク 時最終投与翌日後観察期 観察時期 図 ALP:NPC-06-2 スクリーニンク 時最終投与翌日後観察期 観察時期 図 LDH:NPC

89 総タンパク (g/dl) 10 血糖 (mg/dl) カリウム (meq/l) 7 スクリーニンク 時 最終投与翌日 後観察期 観察時期 図 総タンパク :NPC-06-2 カルシウム ( mg /dl) 12 スクリーニンク 時 最終投与翌日 後観察期 観察時期 図 血糖 :NPC スクリーニンク 時最終投与翌日後観察期 観察時期 図 カリウム :NPC-06-2 スクリーニンク 時最終投与翌日後観察期 観察時期 図 カルシウム :NPC-06-2 無機リン ( mg /dl) スクリーニンク 時最終投与翌日後観察期 観察時期 図 無機リン :NPC

90 (2) 外国臨床試験 1) 初期値からの変化の分布 1 患者を対象とした臨床試験表 は 1994 年 9 月 1 日までに完了した臨床試験における患者のスクリーニング時からフォローアップ時への臨床検査値の変化を要約したものである (Study ,27,28 は除く ) これらの試験の患者は 636 例で うち 534 例が本剤の静脈内投与又は筋肉内投与をうけ 102 例がフェニトイン注射液の投与をうけた 本要約では 臨床的に意味のある変動かどうかに関わらず 個々の臨床検査値について スクリーニング ( 前値 ) 時に正常値又は低値で初回追跡来院時までに正常範囲を超える高値へと変化したか 又はスクリーニング時に正常値又は高値で初回追跡来院時までに低値へと変化したかによって分類し 検討された この結果で 本剤投与例で比較的高頻度で変動が認められた項目は ヘモグロビン ヘマトクリット 赤血球数 AST ALT カルシウム アルブミン グルコースであった フェニトイン注射液投与例でもほぼ同様の項目 同様の頻度で変動が認められていた なお 1994 年 9 月 1 日以降の試験 (Study ) における臨床検査値の変化の結果はこの要約における結果と大きな矛盾はなかった 表 スクリーニング時から初回の追跡来院時までに低値又は高値へと変化した臨床検査値全患者臨床検査値変化本剤フェニトイン n=534 n=102 血液学的検査ヘモグロビンヘマトクリット血小板数 赤血球数白血球数 好中球リンパ球単球好酸球好塩基性細胞血液生化学検査腎機能 BUN クレアチニン肝機能アルカリホスファターゼ AST ALT LDH 総ビリルビン電解質ナトリウム カリウム クロール L L L H L L H L H H H H H H H H H H H L H L H L H 12.8(406) 10.3(390) 0.9(454) 5.9(444) 19.5(308) 5.6(444) 8.1(345) 1.9(432) 1.5(469) 3.1(454) 2.0(459) 1.9(466) 3.9(493) 0.8(502) 7.5(438) 10.1(424) 14.0(385) 9.8(408) 1.4(491) 3.4(495) 1.4(517) 1.2(490) 1.0(495) 0.2(516) 3.9(490) 4.9(82) 5.2(77) 0(89) 6.8(88) 18.2(66) 8.2(85) 2.8(72) 1.2(85) 2.4(85) 3.4(87) 1.1(87) 2.2(89) 8.1(99) 2.0(98) 11.1(90) 9.3(86) 8.0(87) 3.6(84) 1.1(94) 1.0(99) 2.0(98) 1.0(98) 3.1(97) 1.0(100) 5.2(97) -89-

91 血液生化学検査その他の血液化学検査カルシウム リンアルブミン総蛋白 グルコース尿検査 ph 臨床検査値 変化 本剤 n=534 L H L L L H H 15.7(408) 0.4(515) 3.2(283) 14.5(421) 8.9(437) 0.8(519) 16.7(323) 全患者 フェニトイン n= (83) 0(98) 2.9(34) 10.3(87) 9.4(85) 0(100) 15.5(71) 比重 L H L 0(502) 0(501) 4.4(458) 0(99) 1.0(98) 5.6(89) H=スクリーニング時に正常値又は低値でフォローアップ時に高値へと変化 %( リスク患者数 ) L=スクリーニング時に正常値又は高値でフォローアップ時に低値へと変化 -90-

92 2 小児を対象とした臨床試験 ( 添付資料 参 ) 表 ~10 に Study における年 ( 日 ) 齢区分別 (<29 日 : 新生児 29 日 / <2 歳 : 幼児 2 歳 /<12 歳 : 児童 12 歳 /<17 歳 : 青少年 ) の臨床検査値異常変動例についてまとめた いずれの年齢区分においても 明らかな臨床検査値の変化は同様であり 異常値に向かう明らかな傾向は認められなかった また 表 の結果との間にも差異を示唆する内容は認められず同様の傾向であった 血液検査 表 年齢区分別臨床検査値異常変動例 ( 新生児 ):Study リスク患者数 新生児 (21 例 ) 著しい低値低値高値著しい高値 ヘモグロビン 12 0 (0.0) 3 (25.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ヘマトクリット 14 7 (50.0) 4 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 血小板 12 1 (8.3) 0 (0.0) 1 (8.3) 0 (0.0) 白血球 12 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 好中球 12 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) リンパ球 12 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (16.7) 8 (66.7) 単球 12 0 (100.0) 0 (0.0) 12 (100.0) 0 (0.0) 好酸球 12 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (83.3) 0 (0.0) 好塩基球 11 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (18.2) 0 (0.0) 血液化学検査 グルコース 17 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (64.7) 0 (0.0) ナトリウム 15 1 (6.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) カリウム 15 0 (0.0) 2 (13.3) 3 (20.0) 0 (0.0) クロール 15 0 (0.0) 3 (20.0) 2 (13.3) 0 (0.0) リン 15 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) BUN 11 0 (0.0) 1 (9.1) 0 (0.0) 0 (0.0) クレアチニン 16 0 (0.0) 4 (25.0) 1 (6.3) 0 (0.0) AST 15 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (33.3) ALT 7 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 総ビリルビン 8 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (12.5) 0 (0.0) ALP 12 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (25.0) 0 (0.0) 総蛋白 8 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (12.5) 0 (0.0) アルブミン 8 0 (0.0) 6 (75.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 尿酸 8 1 (12.5) 2 (25.0) 0 (0.0) 0 (0.0) LDH 4 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 尿検査 蛋白 6 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) グルコース 6 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ケトン体 6 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ビリルビン 6 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ph 6 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (16.7) 0 (0.0) ( 参 :Appendix A.4 改変 ) -91-

93 血液検査 表 年齢区分別臨床検査値異常変動例 ( 幼児 ):Study リスク患者数 幼児 (33 例 ) 著しい低値低値高値著しい高値 ヘモグロビン 16 0 (0.0) 6 (37.5) 0 (0.0) 0 (0.0) ヘマトクリット 16 0 (0.0) 1 (6.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 血小板 14 2 (14.3) 3 (21.4) 0 (0.0) 2 (14.3) 白血球 16 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (18.8) 1 (6.3) 好中球 13 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) リンパ球 14 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (35.7) 10 (71.4) 単球 14 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (100.0) 0 (0.0) 好酸球 14 0 (0.0) 0 (0.0) 11 (78.6) 0 (0.0) 好塩基球 13 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (46.2) 0 (0.0) 血液化学検査 グルコース 15 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ナトリウム 17 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) カリウム 15 0 (0.0) 1 (6.7) 3 (20.0) 0 (0.0) クロール 16 0 (0.0) 1 (6.3) 2 (12.5) 0 (0.0) リン 9 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (11.1) 0 (0.0) BUN 7 0 (0.0) 3 (42.9) 0 (0.0) 0 (0.0) クレアチニン 15 0 (0.0) 3 (20.0) 1 (6.7) 0 (0.0) AST 14 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (7.1) ALT 6 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 総ビリルビン 6 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ALP 8 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (12.5) 総蛋白 5 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) アルブミン 4 0 (0.0) 2 (50.0) 1 (25.0) 0 (0.0) 尿酸 7 0 (0.0) 2 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0) LDH 8 0 (0.0) 1 (12.5) 0 (0.0) 2 (25.0) 尿検査 蛋白 7 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) グルコース 7 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ケトン体 7 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ビリルビン 7 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ph 7 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ( 参 :Appendix A.4 改変 ) -92-

94 血液検査 表 年齢区分別臨床検査値異常変動例 ( 児童 ):Study リスク患者数 児童 (45 例 ) 著しい低値低値高値著しい高値 ヘモグロビン 17 0 (0.0) 3 (17.6) 0 (0.0) 0 (0.0) ヘマトクリット 19 2 (10.5) 7 (36.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 血小板 18 1 (5.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 白血球 17 1 (5.9) 0 (0.0) 1 (5.9) 1 (14.3) 好中球 11 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) リンパ球 13 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (38.5) 1 (20.0) 単球 13 0 (0.0) 0 (0.0) 13 (100.0) 0 (0.0) 好酸球 12 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (58.3) 0 (0.0) 好塩基球 11 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (36.4) 0 (0.0) 血液化学検査 グルコース 24 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2) ナトリウム 24 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) カリウム 24 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) クロール 24 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (4.2) 0 (0.0) リン 11 0 (0.0) 1 (9.1) 0 (0.0) 0 (0.0) BUN 9 0 (0.0) 1 (11.1) 1 (11.1) 1 (11.1) クレアチニン 24 0 (0.0) 3 (12.5) 2 (8.3) 1 (4.2) AST 23 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (8.7) ALT 8 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 総ビリルビン 7 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) ALP 10 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 総蛋白 7 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) アルブミン 6 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 尿酸 8 0 (0.0) 1 (12.5) 0 (0.0) 0 (0.0) LDH 9 0 (0.0) 1 (11.1) 0 (0.0) 1 (11.1) 尿検査 蛋白 7 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) グルコース 7 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ケトン体 7 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ビリルビン 7 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ph 7 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) ( 参 :Appendix A.4 改変 ) -93-

95 血液検査 表 年齢区分別臨床検査値異常変動例 ( 青少年 ):Study リスク患者数 青少年 (14 例 ) 著しい低値低値高値著しい高値 ヘモグロビン 7 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) ヘマトクリット 7 1 (14.3) 4 (57.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 血小板 7 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 白血球 7 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 1 (14.3) 好中球 4 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) リンパ球 5 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (80.0) 1 (20.0) 単球 5 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (100.0) 0 (0.0) 好酸球 5 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (80.0) 0 (0.0) 好塩基球 5 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (60.0) 0 (0.0) 血液化学検査 グルコース 8 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ナトリウム 9 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (11.1) カリウム 9 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) クロール 9 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (11.1) 0 (0.0) リン 5 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) BUN 4 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) クレアチニン 9 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (11.1) AST 8 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ALT 5 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 総ビリルビン 5 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ALP 5 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 総蛋白 5 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) アルブミン 5 0 (0.0) 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 尿酸 5 0 (0.0) 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) LDH 5 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 尿検査 蛋白 3 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) グルコース 3 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ケトン体 3 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ビリルビン 3 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ph 3 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ( 参 :Appendix A.4 改変 ) -94-

96 ギ酸塩 リン酸塩及び電解質濃度 ( 添付資料 参 参 ) 本剤は 体内ですみやかに代謝され 投与した本剤と同モル量でそれぞれフェニトイン注射液 ホルムアルデヒド及びリン酸塩が生成される また ホルムアルデヒドは速やかに同モル量のギ酸塩に代謝される ギ酸は その塩 ( ギ酸カルシウム 二ギ酸カリウム ) とともに家畜用飼料の添加物として利用されている 2) また 各種化学製品の原料 自動車燃料など工業用として使用されるメタノールは 吸引等により曝露すると 体内でギ酸塩を生じる 3) 過量のギ酸の摂取は重度のアニオンギャップを伴う代謝性アシドーシス 眼毒性 ニューロンへの毒性などの発現が知られている 4) 一方 リン酸塩も広く食品添加物して使用されている物質である リンは体内のカルシウムと結合し リン酸カルシウムとして体外に排出されるため 過量のリン酸塩は 錯感覚を伴う低カルシウム血症 筋けいれん てんかん発作を引き起こす可能性がある 本剤投与後 これらの酸性代謝物が生成されることから 内因性ギ酸塩 リン酸塩及び電解質に影響を及ぼす可能性が考えられる そこで 本剤が及ぼす変化と臨床的重要性について 健康成人及び小児患者を対象とした試験において検討した 本剤 1800 mg(225 mg/ 分 ) を健康成人 16 例に投与した試験 (Study ) において 血漿中ギ酸塩濃度 血清中重炭酸塩濃度 アニオンギャップ 血漿中リン濃度 血漿中カルシウム濃度 血漿中マグネシウム濃度を経時的に測定した ( 図 ,2) 血漿中ギ酸塩濃度は 投与終了直後ピーク値に達したが 約 2 時間後には投与前値に戻った 血漿中ギ酸塩濃度の C max 5) は平均 3.8 μg/ml( 範囲 :2.4~5.0 μg/ml) であった この結果について 専門家は 血漿中ギ酸塩濃度 5μg/mL は 約 0.1mM に相当する 同程度のギ酸塩が赤血球中にも含まれていると思われるので 血液中には最大 0.2 mm あると考えられる 通常血液中濃度が 1.0 mm になったとき安全性について懸念し 5.0 mm で代謝性アシドーシス及び眼毒性が出るとして 本剤によるギ酸塩濃度のレベルは 臨床的に問題が生じる濃度より少なくとも 10 倍程度低いものであると評価した 本剤 1800 mg( ホスフェニトインナトリウム 4.43 mmol) を投与すると 理論的にはギ酸が 4.43 mmol 体内で生成される 農林水産省の 食品安全委員会肥料 飼育等専門 6) 調査会 が 2007 年 2 月にまとめたギ酸カルシウムに関する飼料添加物評価書案の中で 腎不全のヒトに 2~4 g/ 日 (29.4~58.8 mmol/ 日 ) のギ酸ナトリウムを投与した結果 毒性作用はみられず 数カ月続けて投与しても悪影響はなかったことを引用している これらの情報からみても 本剤投与で認められるギ酸塩濃度は臨床的に問題とはならないと考えられる また 血漿中重炭酸塩及びアニオンギャップについても 臨床的に意味のある変化は認められず ( 図 ) 本剤を急速に投与した場合でもギ酸塩の毒性兆候である高アニオンギャップ性代謝性アシドーシスを示すことはなかった 一方 リン酸塩の濃度を示す血漿中リン濃度は本剤投与直後ピーク値に達したが その後 急速に低下して 約 1 時間で投与前値に戻った ( 図 ) 全被験者におけるリン濃度の最大値は 5.7 mg /dl( 基準範囲 :2.5~4.9 mg/dl) で 臨床的に意味のある数値とはみなされなかった リン濃度の上昇に対応して 血中総カルシウム濃度 ( 基準範囲 :8.6~10.2 mg/dl) 及び血中総マグネシウム濃度 ( 基準範囲 :1.5~2.3 mg/dl) のごく少ない変化も認められた なお 小児患者を対象とした試験 (Study ) の中で 一部の患児の血漿中ギ酸塩濃度 血漿中イオン化カルシウム及び血漿中イオン化リン濃度を測定した 2.4~23.6 ヶ月齢 7 例に本剤 18~30.2 mg/kg を投与した結果 血漿中ギ酸濃度は 前述の健康成人と同様に投与終了直 -95-

97 後でピーク値 (3.9~6.7 μg/ml) を示したが 臨床的に問題となる濃度ではなかった また カルシウム及びリン濃度においても臨床的に意味のある変化は認められなかった 以上の事実から 本剤の投与において 血漿中ギ酸塩濃度の上昇に伴う高アニオンギャップ性代謝性アシドーシス及び血漿中リン濃度の上昇に伴う低カルシウム血症が発現する可能性は いずれも低いと考えられた しかし 重症腎障害患者などギ酸塩 リン酸塩を制限する必要がある患者や低カルシウム血症等の患者を治療する際には 本剤 1800 mgの投与によって少量 (4.43 mmol) のリン酸塩及びギ酸塩が生成されることを考慮しておく必要がある 図 健康成人にホスフェニトイン注射液 1800 mg( 投与速度 225 mg/ 分 ) を投与したときの血清中重炭酸イオン濃度 アニオンギャップ値及び血漿中ギ酸塩濃度の推移 ( 平均 ±SD n=16):study スクリーニング値は投与前の 3 週間中に得た 終了値は投与後 8~12 日目に得た ( 参 :FIGURE 1) -96-

98 図 健康成人にホスフェニトイン注射液 1800 mg( 投与速度 225 mg/ 分 ) を投与したときの血漿中リン カルシウム及びマグネシウム濃度の推移 ( 平均 ±SD n=16):study スクリーニング値は投与前の 3 週間中に得た 終了値は投与後 8~12 日目に得た ( 参 :FIGURE 2) -97-

99 バイタルサイン 身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 バイタルサイン ( 添付資料 ) (1) 国内臨床試験 1) 健康被験者における第 Ⅰ 相試験 (Study NPC-06-1) 収縮期血圧 拡張期血圧 脈拍数 呼吸数 体温について 治験薬投与前から投与後 72 時間までの平均値の推移を図 ~5 に示した 異常変動の確認にあたっては 収縮期血圧 90 mmhg 未満 160 mmhg 超 心拍数 45/ 分未満 120/ 分超を目安として設定して行った 特異な変動を示した症例は認めなかった 収縮期血圧 (mmhg) フェニトイン 250mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 時間 Hour 図 収縮期血圧 :Study NPC-06-1 ( :Figure ) 拡張期血圧 (mmhg) フェニトイン 250mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 時間 Hour 図 拡張期血圧 :Study NPC-06-1 ( :Figure ) -98-

100 脈拍数 ( 回 / 分 ) フェニトイン 250mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 時間 Hour 図 脈拍数 :Study NPC-06-1 ( :Figure ) 呼吸数 フェニトイン 250mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 20 ( 回 / 分 ) Hour 時間 図 呼吸数 :Study NPC-06-1 ( :Figure ) 体温 フェニトイン 250mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) NPC mg(30 分 ) NPC mg(10 分 ) 37.0 ( ) Hour 時間 図 体温 :Study NPC-06-1 ( :Figure ) -99-

101 2) 患者における第 Ⅲ 相試験 (Study NPC-06-2) 表 に 血圧 呼吸数 脈拍数の推移を示すとともに 患者ごとの血圧 脈拍数及び呼吸数の経時的推移を図 ~9 に示した 異常変動の確認にあたっては 心拍数 :50/ 分未満 収縮期血圧 :90 mmhg 未満 を目安として設定して行った 後観察期の収縮期圧が有意に減少したが 正常範囲内の変化であり それ以外の項目 時期で有意な変動は認められなかった 表 バイタルサイン ( 血圧 呼吸数 脈拍数 ) の推移 :Study NPC-06-2 時期 統計量 血圧呼吸数脈拍収縮期拡張期回 / 分回 / 分 mmhg mmhg 例数 平均値 スクリーニンク 標準偏差 最小値 中央値 最終投与翌日 後観察期 最大値 例数 平均値 標準偏差 最小値 中央値 最大値 標本 Wilcoxn 検定 例数 平均値 標準偏差 中央値 最小値 最大値 標本 Wilcoxn 検定 ( : 表 ) 収縮期血圧 mmhg 200 拡張期血圧 mmhg スクリーニンク 時最終投与翌日後観察期 観察時期 0 スクリーニンク 時最終投与翌日後観察期 観察時期 図 収縮期血圧 :NPC-06-2 図 拡張期血圧 :NPC-06-2 ( : 図 ) ( : 図 ) -100-

102 脈拍数 / 分 200 呼吸数 / 分 スクリーニンク 時最終投与翌日後観察期 観察時期 スクリーニンク 時最終投与翌日後観察期 観察時期 図 脈拍数 :NPC-06-2 図 呼吸数 :NPC-06-2 ( : 図 ) ( : 図 ) (2) 外国臨床試験 ( 添付資料 ~ ) 1) 患者を対象とした臨床試験全臨床試験においてスクリーニング時 治験薬投与中 投与後及びフォローアップ受診の際に血圧と心拍数を測定した 心調律は静脈内投与中及び投与後定期的に少なくとも 60 分間 心電図によりモニターされた 患者に本剤を静脈内投与した試験から得られた心血管データを 本項で要約する 患者を対象とした本剤の静脈内投与試験中に収集されたバイタルサインデータの解釈は 多くの要因によって複雑化している 試験対象の患者集団は 不均一性が高く 患者の多くが複雑な病状を呈していたため 併用薬の厳しい制限 プラセボ使用 あるいは適切な初期値データの収集が不可能であった したがって結果は 各試験計画及び試験対象集団を考慮して解釈しなければならない さらに 本剤投与群とフェニトイン注射液投与群間のバイタルサインデータの比較は 両投与群における投与速度の変更回数によって複雑化する可能性がある Study の試験対象集団は脳外科患者で構成され その多くが重症の外傷患者であった 収縮期血圧と拡張期血圧の平均値は本剤投与によって低下し フェニトイン注射液投与によって上昇する傾向があったが 両群とも血圧値は患者ごとに著しく差があった ( 表 ) 症候性の収縮期血圧低下が フェニトイン注射液投与群の 10.7% に対して 本剤投与群で 6.8% 生じた 本剤投与群の 4 例 (4.5%) フェニトイン注射液投与群の 5 例 (17.9%) において低血圧のため 投与速度が変更された Study には てんかん重積状態の患者が組み入れられた 全体的に血圧低下が認められたが 投与 2 時間後の平均血圧がフォローアップ来院時の平均血圧と同程度であったことから この集団ではベースライン値が上昇していたことが示唆された 血圧低下の程度は数例においては大きかったが 投与速度の変更や その他の低血圧治療を要した患者はいなかった Study 又は 26 の組み入れ基準に適合する患者は フェニトイン注射液の負荷投与が必要とされる患者であった Study に組み入れた患者の大半は てんかんを除けば比較的健康な患者であった 平均収縮期血圧及び心拍数は 本剤投与により僅かに上昇し フェニトイン注射液投与により僅かに低下したが 拡張期血圧にはこれと反対の作用がみられた 症候性の収縮期血圧低下が フェニトイン注射液投与群の 15.4% に対して本剤投与群で 5.1% に生 -101-

103 じた 本剤投与群の 5.1% フェニトイン注射液投与群の 7.7% において低血圧のため投与速度の変更を要した Study に組み入れられた患者の約半数はてんかん患者で 他の半数は危急時にある脳外科患者であった 平均収縮期 / 拡張期血圧は 本剤投与群とフェニトイン注射液投与群とも投与開始から 2 時間の観察期間にわたって低下する傾向があった 症候性の収縮期血圧低下の発現率は 両投与群間で同程度であった ( フェニトイン注射液投与群の 13.6% に比較して本剤投与群では 18.9%) 血圧低下に対する対応( 例えば 投与速度の減少及び投与の中断 ) は まれであった ( 本剤投与群で 4.4% フェニトイン注射液投与群で 9.1%) これら試験における患者毎の有害事象データも 検討された 生命をおびやかす重度の心律動障害を示唆する有害事象や心電図変化は 本剤投与群 フェニトイン注射液投与群のいずれについても報告されなかった 本剤の心血管作用はフェニトイン注射液の作用と実質上変わらなかった 血圧と心拍数の変化が数例で認められたが 低血圧に対する積極的な治療が必要とされたのはまれであった 血圧と心拍数は本剤投与中に適切にモニターされるべきである これらの試験で測定された血圧と心拍数の スクリーニング時から本剤投与 2 時間後までの変化を表 に示した 表 スクリーニング時からホスフェニトイン注射液投与 2 時間後までの血圧と 心拍数の変化 :Study ,16,21 及び 変化の平均 FOS n=88 PHT n=28 FOS n=83 a FOS n=39 PHT n=13 FOS n=90 PHT n=22 収縮期血圧例数平均 ( 標準偏差 ) (17.4) (22.6) (19.0) (11.7) (12.3) (18.7) (12.7) 拡張期血圧例数平均 ( 標準偏差 ) (11.1) (13.2) (16.8) (9.7) (9.2) (11.2) (11.6) 心拍数例数平均 ( 標準偏差 ) (13.2) (15.4) (16.9) (11.3) (11.3) (12.1) (8.7) >20 mm Hg の SBP 変化の発現率 b ( 例数 (%)) 上昇 42 (47.7) 18 (64.3) 15 (18.1) 9 (23.1) 4 (30.8) 18 (20.0) 8 (36.4) 低下 58 (65.9) 17 (60.7) 46 (55.4) 7 (17.9) 4 (30.8) 49 (54.4) 5 (22.7) 症候性の低下 c 6 (6.8) 3 (10.7) 3 (3.6) 2 (5.1) 2 (15.4) 17 (18.9) 3 (13.6) FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 a 80 mg を投与した /#6-6( 投与前 SBP/DBP=115/41;HR=143; 投与後 SBP/DBP=113/31;HR=131) 及びバイタルサインの初期値データがなかった /#1-9 は除外 b 各患者に上昇と低下の双方が認められた可能性があるため 患者は複数回数えられていることがある c 浮動性めまい 回転性めまい 頭部ふらふら感又は低血圧の有害事象を伴う SBP 低下 -102-

104 これらの試験のうち 最も投与量が高く 投与速度が速かった Study で得られた血圧 心拍数 呼吸数の経時的推移を図 ~13 に示した 収縮期血圧 収縮期血圧 (mmhg) 時間 ( 分 ) 図 収縮期血圧 ( 静脈内投与 ): Study 拡張期血圧 拡張期血圧 (mmhg) 時間 ( 分 ) 図 拡張期血圧 ( 静脈内投与 ): Study

105 心拍数 心拍数 (/ 分 ) /# 時間 ( 分 ) 図 心拍数 ( 静脈内投与 ): Study /#1-19: 心拍数 (/ 分 ) の推移ヘ ースライン (95) 投与直後 (93) 5 分 (63) 10 分 (104) 12 分 (111) 29 分 (94) 44 分 (86) 59 分 (20) 74 分 (96) 89 分 (97) 104 分 (91) 119 分 (98) 134 分 (86) 報告されている有害事象眼振 ( 軽度 ) 浮動性めまい ( 中等度 ) 協調運動異常 ( 軽度 ) 呼吸数 呼吸数 (/ 分 ) 時間 ( 分 ) 図 呼吸数 ( 静脈内投与 ): Study

106 ( 添付資料 ) 2) 小児を対象とした臨床試験小児を対象とした本試験で測定された血圧 心拍数及び呼吸数について年 ( 日 ) 齢区分 (<29 日 : 新生児 29 日 /<2 歳 : 幼児 2 歳 /<12 歳 : 児童 12 歳 /<17 歳 : 青少年 ) 別に集計し その変化を表 ~6 に示し 経時的推移を図 ~41 に示した 表 年齢区分別収縮期血圧の変化 :Study 投与前直後 15 分後 30 分後 1 時間後 2 時間後 静脈内投与 筋肉内投与 静脈内投与 筋肉内投与 新生児幼児児童青少年合計幼児児童青少年合計新生児幼児児童青少年合計幼児児童青少年合計 (13.6) (14.7) (14.6) (22.8) (25.1) (13.6) (7.8) (5.7) (11.1) 6-1.7(7.8) 9-5.1(15.0) (14.9) 3 6.3(10.7) (13.9) 4 8.0(11.2) (9.4) 3 2.3(3.1) (9.1) (10.6) (13.8) (11.3) 9-9.3(11.0) (12.0) (18.0) (7.4) 3 3.7(8.4) (11.7) (9.6) (13.4) (15.4) 8-7.4(9.5) (13.0) 5 2.0(13.3) (7.7) 4-2.0(12.7) (11.1) (9.7) (9.9) (14.8) (9.2) (12.0) 5-9.0(18.3) (9.1) 3-1.7(8.6) (11.5) 9-1.2(6.3) (11.7) (14.1) (8.0) (12.0) 5-8.6(16.0) (14.6) 4-0.3(3.0) (14.4) 上段 : 例数 下段 : 投与前値の平均 ( 標準偏差 ) 又は投与前値からの変動値の平均 ( 標準偏差 ) ( 参 :Appendix B.19,20 抜粋 ) 表 年齢区分別拡張期血圧の変化 :Study 投与前直後 15 分後 30 分後 1 時間後 2 時間後 (11.2) (14.6) (14.4) (18.5) (17.7) (13.6) (9.8) (12.4) (10.7) 6-0.7(2.4) 9-8.2(15.8) (7.3) 3 5.3(17.6) (12.6) 4 6.0(13.9) (15.0) 3 2.3(4.7) (13.1) (9.0) (15.0) (12.3) 9-5.3(13.2) (12.7) (15.3) (9.1) 3 1.3(10.5) (11.6) (8.2) (15.3) (12.7) 8-2.8(11.9) (12.7) 5-5.2(11.0) (7.8) 4-4.3(8.1) (8.2) (7.0) (14.3) (12.2) 9-3.3(9.8) (11.9) (16.6) (9.5) 3-2.7(9.3) (11.7) 9 2.8(12.2) (16.6) (12.1) 7-1.4(12.8) (14.2) 5-7.6(9.8) (9.6) 4-3.0(9.4) (10.2) 上段 : 例数 下段 : 投与前値の平均 ( 標準偏差 ) 又は投与前値からの変動値の平均 ( 標準偏差 ) ( 参 :Appendix B.21,22 抜粋 ) -105-

107 静脈内投与 筋肉内投与 新生児幼児児童青少年合計幼児児童青少年合計 表 年齢区分別心拍数の変化 :Study 投与前直後 15 分後 30 分後 1 時間後 2 時間後 (23.9) (30.6) (27.7) (28.2) (30.5) (21.6) (35.6) (30.0) (31.5) 8-9.1(25.7) 9 9.0(20.3) (14.6) 3 8.3(8.4) (21.2) (19.0) (19.7) 3 5.7(9.8) (19.8) (31.7) (33.3) (21.2) (23.3) (27.7) 5-1.6(10.2) (14.0) 4-6.3(5.9) (11.5) (43.9) (24.0) (21.0) 9-6.2(25.8) (28.8) 5 4.0(7.1) (24.8) 4-6.0(5.8) (19.9) (24.6) (25.2) (21.7) (27.1) (23.9) 5 0.8(13.9) (25.3) 3-2.3(9.5) (21.4) (23.9) (18.5) (22.1) (22.4) (20.9) 5 7.2(16.4) (22.8) 4 0.0(16.7) (21.6) 上段 : 例数 下段 : 投与前値の平均 ( 標準偏差 ) 又は投与前値からの変動値の平均 ( 標準偏差 ) ( 参 :Appendix B.23,24 抜粋 ) 静脈内投与 筋肉内投与 新生児幼児児童青少年合計幼児児童青少年合計 表 年齢区分別呼吸数の変化 (Study ) 投与前直後 15 分後 30 分後 1 時間後 2 時間後 (21.3) (13.3) (8.1) (4.4) (15.7) (13.0) (9.4) (2.6) (10.9) 8-7.3(8.2) 8-1.3(4.3) 8 0.1(3.6) 3-1.0(3.6) (6.1) 4 4.0(3.3) (3.7) 3 1.3(2.3) (3.6) (12.2) (13.9) (7.0) (26.6) (14.3) 5-8.4(13.8) (10.4) 4 0.8(3.4) (10.5) (17.4) (11.5) (7.0) 9 1.8(10.6) (12.2) 5-6.2(10.5) (5.7) 4 3.3(2.8) (7.1) (12.9) (11.9) (6.7) 9-1.2(3.7) (10.1) 5-0.2(10.5) (5.8) 3 3.7(2.9) (7.0) (21.4) (9.4) (7.7) 7 1.0(7.5) (11.6) 5-4.0(6.3) (5.7) 4 3.5(3.4) (6.0) 上段 : 例数 下段 : 投与前値の平均 ( 標準偏差 ) 又は投与前値からの変動値の平均 ( 標準偏差 ) ( 参 :Appendix B.25,26 抜粋 ) -106-

108 Neonates 収縮期血圧 :iv 収縮期血圧 (mmhg) /# 時間 ( 分 ) 図 新生児の収縮期血圧 ( 静脈内投与 ):Study /#4-7: 死亡例 ( 表 参照 ) 収縮期血圧 (mmhg) の推移ヘ ースライン (31) 投与直後 (21) 15 分 (54) 30 分 (0) Neonates 拡張期血圧 :iv 拡張期血圧 (mmhg) /# 時間 ( 分 ) 図 新生児の拡張期血圧 ( 静脈内投与 ):Study /#4-7: 死亡例 ( 表 参照 ) 拡張期血圧 (mmhg) の推移ヘ ースライン (19) 投与直後 (16) 15 分 (37) 30 分 (0) -107-

109 Neonates 心拍数 :iv 心拍数 (/ 分 ) /# 時間 ( 分 ) 図 新生児の心拍数 ( 静脈内投与 ):Study /#4-7: 死亡例 ( 表 参照 ) 心拍数 (/ 分 ) の推移ヘ ースライン (147) 投与直後 (78) 15 分 (39) 30 分 (0) Neonates 呼吸数 :iv 呼吸数 (/ 分 ) /# 時間 ( 分 ) 図 新生児の呼吸数 ( 静脈内投与 ):Study /#4-7: 死亡例 ( 表 参照 ) 呼吸数 (/ 分 ) の推移ヘ ースライン (55) 投与直後 (55) 15 分 (-) 30 分 (0) -108-

110 Infants 収縮期血圧 :iv 収縮期血圧 (mmhg) 時間 ( 分 ) 図 幼児の収縮期血圧 ( 静脈内投与 ):Study Infants 拡張期血圧 :iv 拡張期血圧 (mmhg) 時間 ( 分 ) 図 幼児の拡張期血圧 ( 静脈内投与 ):Study

111 Infants 心拍数 :iv 心拍数 (/ 分 ) /# 時間 ( 分 ) 図 幼児の心拍数 ( 静脈内投与 ):Study /#21-6: 心拍数 (/ 分 ) の推移ヘ ースライン (150) 投与直後 (-) 15 分 (45) 30 分 (153) 60 分 (150) 120 分 (150) 報告されている有害事象徐脈 ( 軽度 ) チアノーゼ ( 軽度 ) Infants 呼吸数 :iv 呼吸数 (/ 分 ) 時間 ( 分 ) 図 幼児の呼吸数 ( 静脈内投与 ):Study

112 Children 収縮期血圧 :iv 収縮期血圧 (mmhg) 時間 ( 分 ) 図 児童の収縮期血圧 ( 静脈内投与 ):Study Children 拡張期血圧 :iv 拡張期血圧 (mmhg) 時間 ( 分 ) 図 児童の拡張期血圧 ( 静脈内投与 ):Study

113 Children 心拍数 :iv 心拍数 (/ 分 ) 時間 ( 分 ) 図 児童の心拍数 ( 静脈内投与 ):Study Children 呼吸数 :iv 呼吸数 (/ 分 ) 時間 ( 分 ) 図 児童の呼吸数 ( 静脈内投与 ):Study

114 Adolescents 収縮期血圧 :iv 収縮期血圧 (mmhg) 時間 ( 分 ) 図 青少年の収縮期血圧 ( 静脈内投与 ):Study Adolescents 拡張期血圧 :iv 拡張期血圧 (mmhg) 時間 ( 分 ) 図 青少年の拡張期血圧 ( 静脈内投与 ):Study

115 Adolescents 心拍数 :iv 心拍数 (/ 分 ) 時間 ( 分 ) 図 青少年の心拍数 ( 静脈内投与 ):Study Adolescents 呼吸数 :iv 呼吸数 (/ 分 ) 時間 ( 分 ) 図 青少年の呼吸数 ( 静脈内投与 ):Study

116 Infants 収縮期血圧 :im 収縮期血圧 (mmhg) 時間 ( 分 ) 図 幼児の収縮期血圧 ( 筋肉内投与 ):Study Infants 拡張期血圧 :im 拡張期血圧 (mmhg) 時間 ( 分 ) 図 幼児の拡張期血圧 ( 筋肉内投与 ):Study

117 Infants 心拍数 :im 心拍数 (/ 分 ) 時間 ( 分 ) 図 幼児の心拍数 ( 筋肉内投与 ):Study Infants 呼吸数 :im 呼吸数 (/ 分 ) 時間 ( 分 ) 図 幼児の呼吸数 ( 筋肉内投与 ):Study

118 Children 収縮期血圧 :im 収縮期血圧 (mmhg) 時間 ( 分 ) 図 児童の収縮期血圧 ( 筋肉内投与 ):Study Children 拡張期血圧 :im 拡張期血圧 (mmhg) 時間 ( 分 ) 図 児童の拡張期血圧 ( 筋肉内投与 ):Study

119 Children 心拍数 :im 心拍数 (/ 分 ) 時間 ( 分 ) 図 児童の心拍数 ( 筋肉内投与 ):Study Children 呼吸数 :im 呼吸数 (/ 分 ) 時間 ( 分 ) 図 児童の呼吸数 ( 筋肉内投与 ):Study

120 Adolescents 収縮期血圧 :im 収縮期血圧 (mmhg) 時間 ( 分 ) 図 青少年の収縮期血圧 ( 筋肉内投与 ):Study Adolescents 拡張期血圧 :im 拡張期血圧 (mmhg) 時間 ( 分 ) 図 青少年の拡張期血圧 ( 筋肉内投与 ):Study

121 Adolescents 心拍数 :im 心拍数 (/ 分 ) 時間 ( 分 ) 図 青少年の心拍数 ( 筋肉内投与 ):Study Infants 呼吸数 :im 呼吸数 (/ 分 ) 時間 ( 分 ) 図 青少年の呼吸数 ( 筋肉内投与 ):Study

122 心電図 ( 添付資料 ) (1) 国内臨床試験 1) 健康被験者における第 Ⅰ 相試験 (Study NPC-06-1) 12 誘導心電図所見の一覧を表 に示した 異常の確認にあたっては 生体情報モニターでは 心電図 血圧 脈拍数 SpO2 を監視し 収縮期血圧 90 mmhg 未満 160 mmhg 超 心拍数 45/ 分未満 120/ 分超 SpO2 90% 未満 心停止 5 秒以上 心室細動 心室性頻脈 連続性心室期外収縮 3 拍以上 二連性心室性期外収縮 心室性二段脈 心室性三段脈 心室性期外収縮頻発 10 回 / 分以上については 見落としがないようアラームを設定するとともに 12 誘導心電図においては PR 間隔 :200 ms 以上 QRS 間隔 :120 ms 以上 QTc 間隔 :450 ms 以上を目安として設定して行った 投与後に心電図所見の認められたものが散見されたが すべて正常あるいは臨床的に有意でない異常であると判定されており 臨床的に有意な異常を認めた症例はなかった 表 誘導心電図所見一覧 :Study NPC-06-1 被験者 # 投与期投与群 ( 投与時間 ) 投与開始前投与開始後 8~72 時間 NP-01 第 1 期 FOS 375 mg(30 分 ) 正常 正常 第 2 期 PHT 250 mg(30 分 ) 正常 正常 NP-02 第 1 期 PHT 250 mg(30 分 ) 正常 正常 NP-03 第 1 期 PHT 250 mg(30 分 ) 非特異的心室内伝導遅延 投与開始後 8~72 時間非特異的心室内伝導遅延 NP-04 第 1 期 FOS 375 mg(30 分 ) 正常 正常 第 2 期 PHT 250 mg(30 分 ) 正常 正常 NP-05 第 1 期 FOS 375 mg(30 分 ) 正常 正常 第 2 期 PHT 250 mg(30 分 ) 正常 正常 NP-06 第 1 期 PHT 250 mg(30 分 ) 正常 投与開始後 8 時間 心拍数 49/ 分については心電図記録前の理学的検査で脈拍数は 55/ 分であり 問題ないと判断した 第 2 期 FOS 375 mg(30 分 ) 心拍数 49/ 分については投与直 正常 前の心電図モニターによる心拍数が 59/ 分であり 治験薬投与に問題ないと判断した NP-07 第 1 期 PHT 250 mg(30 分 ) 正常 正常 第 2 期 FOS 375 mg(30 分 ) 正常 正常 NP-08 第 1 期 FOS 375 mg(30 分 ) 正常 正常 第 2 期 PHT 250 mg(30 分 ) 正常 正常 NP-09 第 1 期 FOS 375 mg(30 分 ) 正常 正常 第 2 期 PHT 250 mg(30 分 ) 正常 正常 NP-10 第 1 期 FOS 375 mg(30 分 ) S1 S2 S3 症候群 投与開始後 8~72 時間 S1 S2 S3 症候群投与開始後 24 時間心拍数 46/ 分についてはこの直前の脈拍数では 51/ 分であり 臨床的に問題ないと判断した 第 2 期 PHT 250 mg(30 分 ) S1 S2 S3 症候群心拍数 47/ 分については投与直前の心拍数 75/ 分 と正常範囲内であり 問題ないと判断した ペースメーカーシフト ( 洞調律より心房下部起源異所性調律へ ) 投与開始後 8~72 時間 S1 S2 S3 症候群投与開始後 8 時間心房下部起源異所性調律投与開始後 48 時間 QRS 幅 120 ms は前後で記録された心電図と比較して目視上差は認められず 心電図自 動診断の計測ミスと判断した -121-

123 被験者 # 投与期投与群 ( 投与時間 ) 投与開始前投与開始後 8~72 時間 NP-11 NP-12 第 1 期 PHT 250 mg(30 分 ) 正常 第 2 期 FOS 375 mg(30 分 ) 心拍数が元来徐脈傾向にあったが 投与開始直前 (10 時 5 分 ) の生体情報モニターの心拍数は 56/ 分と正常であった 第 1 期 PHT 250 mg(30 分 ) 正常 第 2 期 FOS 375 mg(30 分 ) 正常 NP-13 第 3 期 FOS 563 mg(30 分 ) 正常 第 4 期 FOS 750 mg(30 分 ) 正常 NP-14 第 3 期 FOS 563 mg(10 分 ) 正常 正常 NP-15 第 3 期 FOS 563 mg(10 分 ) 正常 正常 第 4 期 FOS 750 mg(10 分 ) 正常 正常 NP-16 第 3 期 FOS 563 mg(30 分 ) 正常 正常 第 4 期 FOS 750 mg(30 分 ) 正常 正常 NP-17 第 3 期 FOS 563 mg(10 分 ) 正常 正常 NP-18 第 3 期 FOS 563 mg(10 分 ) 治験薬投与前 8:43 に念のため記 録した ECG で心拍数 54/ 分と基準 値内であり 問題ないと判断し た NP-19 NP-21 NP-23 NP-25 NP-26 NP-27 第 4 期 FOS 750 mg(10 分 ) 正常第 3 期 FOS 563 mg(30 分 ) 正常第 4 期 FOS 750 mg(30 分 ) 正常第 3 期 FOS 563 mg(30 分 ) PR 間隔については目視上明らかな延長はなく 心電図自動診断の計測ミスと判断した 第 4 期 FOS 750 mg(30 分 ) PR 間隔については 目視上 明らかな延長はなく 心電図自動診断の計測ミスと判断した 第 3 期 FOS 563 mg(30 分 ) 心拍数 48/ 分については投与開始前の脈拍数 50/ 分であり 問題ないと判断した 第 4 期 FOS 750 mg(30 分 ) 正常第 3 期 FOS 563 mg(30 分 ) 正常第 4 期 FOS 750 mg(30 分 ) 正常 第 3 期 FOS 563 mg(10 分 ) 正常第 4 期 FOS 750 mg(10 分 ) 正常第 3 期 FOS 563 mg(10 分 ) 正常第 4 期 FOS 750 mg(10 分 ) 正常 投与開始後 24 時間心拍数は 元来徐脈傾向にあり 心電図記録直前の脈拍数が 58/ 分であり 臨床的に有意でないと判断した 投与開始後 24 時間心電図の心拍数は 48/ 分であったが 心電図記録直前の脈拍数 55/ 分と正常であり 問題ないと判断した 投与開始後 48 時間 QRS 幅 122 ms は前後で記録された心電図と比較して目視上差は認められず心電図自動診断の計測ミスと判断した 投与開始後 時間 QRS 幅 120 ms は前後で記録された心電図と比較して目視上差は認られず 心電図自動診断 計測ミスと判断した 正常正常 治験薬投与後 時間心拍数 49/ 分については ECG 記録直前の脈拍数が 60/ 分であり 問題ないと判断した 正常正常正常治験薬投与後 8~48 時間 PR 間隔については目視上明らかな延長はなく 心電図自動診断の計測ミスと判断した 治験薬投与後 時間 PR 間隔については 目視上 明らかな延長はなく 心電図自動診断の計測ミスと判断した 正常 NP-28 第 4 期 FOS 750 mg(10 分 ) 正常正常 FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 正常正常投与開始後 12 時間 PR 間隔については 目視上 明らかな延長はなく 心電図自動診断の計測ミスと判断した 正常正常正常投与開始後 48 時間 PR 間隔については目視上 明らかな延長はなく 心電図自動診断の計測ミスと判断した ( :Table ) -122-

124 2) 患者における第 Ⅲ 相試験 (Study NPC-06-2) スクリーニング期及び後観察期に測定された 12 誘導心電図の異常所見の有無を表 に示した 12 誘導心電図の異常の確認にあたっては PR 間隔 :200 ms 以上 QRS 間隔 :120 ms 以上 QTc 間隔 :450 ms 以上を目安として設定して行った 投与後に 3 例で異常所見が認められ 内訳はⅠ 度房室ブロック QTc 延長及び心室性期外収縮であった Ⅰ 度房室ブロック又は QTc 延長が認められた 2 例は投与前より異常所見が認められていた症例であった 心室性期外収縮を示した 1 例は 頭部外傷の患者で有害事象として取り上げられたが スクリーニング前の救急搬送時から発現したとの報告を 救急隊員から受けており 治験薬との関連性は否定された 表 誘導心電図の異常所見の有無 :Study NPC-06-2 後観察期心電図異常所見正常異常 スクリーニング期 正常 43 例 (91.5%) 1 例 (2.1%) 異常 1 例 (2.1%) 2 例 (4.3%) ( : 表 改変 ) -123-

125 (2) 外国臨床試験外国臨床試験において本剤が投与された 988 例のうち 心電図異常が有害事象としてとりあげられた症例は 14 例 (1.4%) であった その一覧を表 に示した 最も多く認められた異常は 不整脈 6 例 (0.6%) で 次いで心電図異常 3 例 (0.3%) であり 心電図 QT 延長 心室性期外収縮 心房粗動 洞性徐脈 房室ブロック 脚ブロックが各 1 例 (0.1%) 認められた これらのほとんどは軽度であり 本剤との関連性は否定されており 関連性が否定されなかった副作用は 不整脈と洞性徐脈の各 1 例であった 表 外国臨床試験における心電図の異常 試験 / 症例年齢被疑薬心電図の異常体重対象疾患性別 ( 投与速度 ) (PT) 重症度 転帰 因果関係 /# 歳 kg FOS im 1682 mg 不整脈 軽度 未回復 関連なし 脳外科患者 男性 /# 歳 44.5 kg FOS iv 1050 mg 不整脈 軽度 回復 不明 脳外科患者 女性 (52.5 mg/ 分 ) /# 歳 59.8 kg FOS iv 1465 mg 不整脈 軽度 未回復 関連なし 脳外科患者 女性 (75 mg/ 分 ) /# 歳 68.0 kg FOS iv 1760 mg 不整脈 軽度 回復 関連なし 脳外科患者 女性 (75 mg/ 分 ) /# 歳 75.0 kg FOS im 1650 mg 不整脈 中等度 未回復 関連なし てんかん 男性 /# 歳 54.0 kg FOS iv 1199 mg 不整脈 軽度 回復 関連なし てんかん 女性 (60 mg/ 分 ) /# 歳 77.0 kg FOS im 1500 mg 心電図異常 軽度 未回復 関連なし 脳外科患者 女性 /# 歳 80.0 kg FOS im 1560 mg 心電図異常 軽度 回復 関連なし 脳外科患者 男性 /#9-23 脳外科患者 38 歳男性 68.0 kg FOS im 1065 mg 心電図異常心電図 QT 延長 軽度軽度 未回復未回復 関連なし関連なし /# 歳 kg FOS im 1817 mg 心室性期外収縮 軽度 未回復 関連なし 脳外科患者 男性 /# 歳 59.9 kg FOS iv 1350 mg 心房粗動 軽度 未回復 関連なし 脳外科患者 男性 (67.5 mg/ 分 ) /#5-110 てんかん 30 歳男性 73.3 kg FOS im 300 mg 洞性徐脈 軽度 回復 関連あり /#7-6 てんかん 262 日女性 6.5 kg FOS iv 97.5 mg (19.5 mg/ 分 ) 房室ブロック 中等度 回復 関連なし /#9-10 脳外科患者 30 歳男性 68.0 kg FOS im 1022 mg 脚ブロック 軽度 未回復 関連なし FOS= ホスフェニトイン注射液 PHT= フェニトイン注射液 iv= 静注 im= 筋注 -124-

126 特別な患者集団及び状況下における安全性 内因性要因国内及び外国で実施された臨床試験において 本剤を投与した際の内因性要因の影響を検討するため 有害事象並びに関連性が否定できなかった副作用の発現率を 性別 年齢について集計し 表 に示した なお 個々の詳細な集計については ~5 項に示している 国内臨床試験では本剤が投与された 70 例での有害事象の発現率は 性別では 男性 69.8% (30/43 例 ) 女性 92.6%(25/27 例 ) であり 年齢別では 2 歳以上 5 歳未満 90.0%(9/10 例 ) 5 歳以上 12 歳未満 80.0%(12/15 例 ) 12 歳以上 17 歳未満 100.0%(8/8 例 ) 17 歳以上 65 歳未満 69.4%(25/36 例 ) 75 歳以上 100.0%(1/1 例 ) であった また 関連性が否定できなかった副作用の発現率は 70 例のうち 性別では 男性 51.2%(22/43 例 ) 女性 63.0%(17/27 例 ) であり 年齢別では 2 歳以上 5 歳未満 50.0%(5/10 例 ) 5 歳以上 12 歳未満 60.0%(9/15 例 ) 12 歳以上 17 歳未満 62.5%(5/8 例 ) 17 歳以上 65 歳未満 52.8%(19/36 例 ) 75 歳以上 100.0%(1/1 例 ) であった 一方 外国臨床試験では本剤が投与された 988 例での有害事象の発現率は 性別では 男性 70.7%(477/675 例 ) 女性 78.9%(247/313 例 ) であり 年齢別では 29 日未満 52.4%(11/21 例 ) 29 日以上 2 歳未満 69.7%(23/33 例 ) 2 歳以上 5 歳未満 54.2%(13/24 例 ) 5 歳以上 12 歳未満 62.5%(20/32 例 ) 12 歳以上 17 歳未満 81.0%(17/21 例 ) 17 歳以上 65 歳未満 74.9%(573/765 例 ) 65 歳以上 75 歳未満 77.0%(47/61 例 ) 75 歳以上 61.3%(19/31 例 ) であった また 関連性が否定できなかった副作用の発現率は 988 例のうち 性別では 男性 46.8% (316/675 例 ) 女性 48.6%(152/313 例 ) であり 年齢別では 29 日未満 19.0%(4/21 例 ) 29 日以上 2 歳未満 42.4%(14/33 例 ) 2 歳以上 5 歳未満 37.5%(9/24 例 ) 5 歳以上 12 歳未満 43.8%(14/32 例 ) 12 歳以上 17 歳未満 57.1%(12/21 例 ) 17 歳以上 65 歳未満 50.6% (387/765 例 ) 65 歳以上 75 歳未満 36.1%(22/61 例 ) 75 歳以上 19.4%(6/31 例 ) であった 国内 外国とも 有害事象及び副作用の発現率は いずれもほぼ同様であり 性別や年齢が発現率に影響を与える可能性は少ないものと考えられた 性別 年齢 表 内因性要因別の有害事象 / 副作用発現率 国内臨床試験 外国臨床試験 有害事象 副作用 有害事象 副作用 男性 30/43(69.8) 22/43(51.2) 477/675(70.7) 316/675(46.8) 女性 25/27(92.6) 17/27(63.0) 247/313(78.9) 152/313(48.6) <29 日 /21(52.4) 4/21(19.0) 29 日 <2 歳 /33(69.7) 14/33(42.4) 2 歳 <5 歳 9/10(90.0) 5/10(50.0) 13/24(54.2) 9/24(37.5) 5 歳 <12 歳 12/15(80.0) 9/15(60.0) 20/32(62.5) 14/32(43.8) 12 歳 <17 歳 8/8(100.0) 5/8(62.5) 17/21(81.0) 12/21(57.1) 17 歳 <65 歳 25/36(69.4) 19/36(52.8) 573/765(74.9) 387/765(50.6) 65 歳 <75 歳 /61(77.0) 22/61(36.1) 75 歳 1/1(100.0) 1/1(100.0) 19/31(61.3) 6/31(19.4) -125-

127 外因性要因 ( 添付資料 参 ) 外国臨床試験 (Study ) において検討された ジアゼパムを併用投与した時の安全性について示す 本剤単独投与時 ジアゼパム単独投与時 本剤及びジアゼパム併用時の有害事象の発現状況を表 に 注射部位の事象を表 に示した 有害事象は 11 例中 10 例に少なくとも 1 件の有害事象が報告された 最も多く認められたのはジアゼパム単独投与で認められた傾眠 (11 例中 8 例 ) であった 錯感覚及びそう痒症が本剤投与時 11 例中 2 例に認められた 低血圧及び徐脈を伴う血管迷走神経性の失神が本剤単独投与時に認められ投与を中止したが 本被験者の身体所見 臨床検査値 心電図において特筆すべきものは認められなかった 注射部位評価について 最も頻出した事象はジアゼパム単独投与時の灼熱感であった 本剤及びジアゼパムに併用使用を禁止するような意味のある薬剤相互作用は認められなかった 表 ホスフェニトイン注射液単独 ジアゼパム単独 ホスフェニトイン注射液及びジア ゼパム併用時の有害事象の発現状況 :Study 部位と有害事象 本剤単独本剤及びジアゼパム併ジアゼパム単独 (n=11) (n=10) 用 (n=11) 全体の発現例数 (%) 6(60.0) 10(90.9) 7(63.6) 頭痛 注射部位炎症 注射部位反応 徐脈 低血圧 口内乾燥 悪心 浮動性めまい 錯感覚 傾眠 構語障害 そう痒症 視覚障害 表 ホスフェニトイン注射液単独 ジアゼパム単独 ホスフェニトイン注射液及びジア ゼパム併用時の注射部位事象の評価 :Study 本剤 ジアゼパム 本剤単独 (n=9) ジアゼパム + 本剤 (n=11) ジアゼパム単独 (n=9) ジアゼパム + 本剤 (n=11) 被験者の評価 疼痛 灼熱感 そう痒 主治医の評価紅斑 腫脹 圧痛

128 薬物相互作用 (1) 臨床薬理試験結果てんかん重積状態や緊急の頻発発作の治療のため 本剤を投与する前にジアゼパムが投与される可能性が高いことから 健康成人を対象とした本剤とジアゼパムの薬物相互作用についての検討が Study で行われた ( 項外因性要因 項薬物相互作用 ) その結果 本剤とジアゼパムを単独あるいは併用して静脈内投与した際の忍容性は良好であり 両剤間で薬物相互作用は認められなかった (2) 薬物相互作用情報 ( 添付資料 1.6.3) 本剤の企業中核データシート ( 以下 CCDS 2010 年 7 月改訂 ) に記載された薬物相互作用情報 ( 項 ) のうち 血清中フェニトイン濃度に影響を及ぼす可能性のある薬物 フェニトインが血中濃度又は効果に影響を及ぼす可能性のある薬物を以下に記載する 1) 血清中フェニトイン濃度を上昇させる可能性のある薬物 アルコール ( 急性摂取 ) 鎮痛薬 / 抗炎症薬 : アザプロパゾン フェニルブタゾン サリチル酸塩 麻酔薬 : ハロタン 抗菌薬 : クロラムフェニコール エリスロマイシン イソニア ジド スルホンアミド系 抗けいれん薬 : フェルバメート スクシニミド系 抗真菌薬 : アンホテリシン B フルコナゾール ケトコナゾール ミコナゾール イトラコナゾール 抗腫瘍薬 : フルオロウラシル ベンゾジアゼピン系薬 / 向精神薬 : クロルジアゼポキシド ジアゼパム ジスルフィラム メチルフェニデート トラゾドン ビロキサジン Ca 拮抗薬 / 心血管系薬 : アミオダロン ジクマロール ジルチアゼム ニフェジピン チクロピジン H 2 拮抗薬 : シメチジン ホルモン剤 : エストロゲン系 経口血糖降下薬 : トルブタミド プロトンポンプ阻害薬 : オメプラゾール セロトニン再取り込み阻害薬 : フルオキセチン フルボキサミン セルトラリン : 国内未発売 様々な薬物が 肝臓 CYP2C9 及び 2C19 酵素系による代謝速度の低下 ( ジクマロール ジスルフィラム オメプラゾール チクロピジンなど ) 蛋白結合部位の競合( サリチル酸塩 スルフィソキサゾール トルブタミドなど ) あるいはその両過程の併存( フェニルブタゾン バルプロ酸ナトリウム ) により 血清中フェニトイン濃度を上昇させる可能性がある 2) 血清中フェニトイン濃度を低下させる可能性のある薬物 アルコール ( 慢性摂取 ) 抗菌薬 : リファンピン シプロフロキサシン 抗けいれん薬 : ビガバトリン 抗潰瘍薬 : スクラルファート 気管支拡張薬 : テオフィリン 心血管系薬 : レセルピン 低血糖治療薬 : ジアゾキシド -127-

129 : 国内未発売 ネルフィナビルとフェニトイン ( ともに経口投与 ) 間の薬物動態的相互作用試験の結果 ネルフィナビルは全フェニトイン及び遊離フェニトインのAUC 値をそれぞれ29% 及び28% 低下させることが示された ネルフィナビルは血漿中フェニトイン濃度を低下させる可能性があることから フェニトインをネルフィナビルと併用投与している間は フェニトイン濃度をモニタリングすべきである 3) 血清中フェニトイン濃度を上昇又は低下させる可能性のある薬物抗菌薬 : シプロフロキサシン抗けいれん薬 : カルバマゼピン フェノバルビタール バルプロ酸ナトリウム バルプロ酸抗腫瘍薬向精神薬 : クロルジアゼポキシド ジアゼパム同様に カルバマゼピン フェノバルビタール バルプロ酸 及びバルプロ酸ナトリウムの血清中濃度に及ぼすフェニトインの影響は予測不能である 4) フェニトインにより血中濃度又は効果が影響を受ける可能性のある薬物抗菌薬 : ドキシサイクリン プラジカンテル リファンピン テトラサイクリン抗けいれん薬 : ラモトリギン抗真菌薬 : アゾール系抗腫瘍薬 : テニポシド 気管支拡張薬 : テオフィリン Ca 拮抗薬 / 心血管系薬 : ジギトキシン ニカルジピン ニモジピン キニジン ベラパミルコルチコステロイド薬クマリン系抗凝固薬シクロスポリン利尿薬 : フロセミドホルモン剤 : エストロゲン系経口避妊薬低血糖治療薬 : ジアゾキサイド神経筋遮断薬 : アルクロニウム パンクロニウム ベクロニウム麻薬性鎮痛薬 : メタドン 経口血糖降下薬 : クロルプロパミド グリブリド トルブタミド向精神薬 / 抗うつ薬 : クロザピン パロキセチン セルトラリンビタミン D : 国内未発売真の薬物相互作用ではないが 三環系抗うつ薬は感受性の高い患者の発作を誘発する可能性があるため 必要に応じてフェニトインの投与量を調節する 妊娠及び授乳時の使用 ( 添付資料 1.6.3) (1) 妊娠時妊婦を対象とした本剤の臨床試験はないため 本剤の非臨床試験結果 CCDS に記載された内容及び文献で報告されている内容に基づいて以下にまとめた 1) 非臨床試験 -128-

130 妊娠中に本剤を投与したラットの仔において 奇形 ( 脳 心血管 指 骨格の異常 ) 死亡 発育遅延 機能障害 ( 多動 旋回 ) の頻度の上昇が認められた (2.6.6 項毒性試験の概要文 ) 胚 胎児発生への有害な作用の大部分は 50 mg/kg 以上の投与量で起こり この投与量では母体の最高血漿中フェニトイン濃度が約 20 μg/ml 以上となった 母体毒性のない投与量 25 mg/kg で脳の奇形が1 例に生じ 薬剤性と考えられた 本剤で見られたラットでの奇形は フェニトイン投与においても報告されている 本剤 50 mg/kg までを投与したウサギにおける胚 胎児発生への影響は認められなかった フェニトイン 75 mg /kg 以上をウサギに投与した場合では 吸収胚数及び奇形率の上昇が報告されている 2) ヒト母体への危険性妊娠中にはフェニトインの薬物動態の変化により発作の頻度が上昇する可能性がある 妊婦中の発作の管理には 血中フェニトイン濃度を定期的に測定し 本剤の投与量を適切に調整することが有用である 分娩後は 元の投与量に戻すことが必要であると考えられる 3) ヒト胎児への危険性妊娠中にフェニトイン及びその他の抗けいれん薬の投与を受けた母親から生まれた子に口唇口蓋裂 心奇形のような先天奇形の発現率が増加するという報告に加えて 胎児ヒダントイン症候群 (fetal hydantoin syndrome) の報告がある これには フェニトイン バルビツール酸系 アルコール 又はトリメタジオンの投与を受けた母親から生まれた子での出生前成長不全 (prenatal growth deficiency) 小頭症 及び精神遅滞が含まれる しかし これらの特徴はすべて相互に関連のあるものであり 他の原因による子宮内胎児発育遅延に関連することが多い 母親が妊娠中にフェニトインの投与を受けた子に 神経芽腫を含む悪性腫瘍の症例も数例報告されている 4) ヒト分娩後の期間子宮内でフェニトインに曝露されていた新生児において ビタミン K 依存性凝固因子低下に関連した致死的出血性障害が起こる可能性がある (2) 授乳時本剤の投与においてホスフェニトインがヒトの乳汁中に分泌されるか否かは不明である 経口フェニトイン薬を服用している女性てんかん患者 9 例の母体血清内フェニトイン濃度と母乳中フェニトイン濃度が測定された結果 血清内濃度の平均 ±SD が 4.5±1.4 μg/ml に対して母乳中では 0.8±0.3 μg/ml と 血清内濃度の 18.1% の母乳内濃度が認められている 7) 従って 本剤の投与を受けている女性に対し 授乳は勧められない -129-

131 過量投与 ( 添付資料 1.6.3) 外国臨床試験において 本剤が 30 mg/kg 超の投与量で投与された症例は 47 例であり mg/kg が投与された 1 例を除き 他の症例はすべて 30 mg/kg 超 40 mg/kg 以下の投与量であった 47 例における器官分類別有害事象の発現例数を表 に示した 発現状況は 神経系障害が 25 例 (53.2%) と最も多く 次いで胃腸障害 13 例 (27.7%) 皮膚および皮下組織障害 11 例 (23.4%) 全身障害および投与局所様態 7 例 (14.9%) と多かった これらの発現状況を重症度別に見たとき 軽度 中等度 重度の順で それぞれ 神経系障害が 18 例 (38.3%) 16 例 (34.0%) 4 例 (8.5%) 胃腸障害が 9 例 (19.1%) 3 例 (6.4%) 1 例 (2.1%) 皮膚および皮下組織障害が 6 例 (12.8%) 5 例 (10.6%) 0 例 (0%) 全身障害および投与局所様態が 4 例 (8.5%) 3 例 (6.4%) 0 例 (0%) であった 表 過量投与例 (47 例 ) の器官分類別重症度別有害事象の発現例数 軽度 中等度 重度 全例 解析対象症例数 神経系障害 全身障害および投与局所様態 胃腸障害 皮膚および皮下組織障害 精神障害 耳および迷路障害 感染症および寄生虫症 血管障害 呼吸器 胸郭および縦隔障害 眼障害 心臓障害 代謝および栄養障害 傷害 中毒および処置合併症 腎および尿路障害 外科および内科処置 良性 悪性および詳細不明の新生物 副作用では 神経系障害が 21 例 (44.7%) 次いで皮膚および皮下組織障害 9 例 (19.1%) 胃腸障害 6 例 (12.8%) の順で多かった また 重症度別では 軽度 中等度 重度の順で それぞれ 神経系障害が 17 例 (36.2%) 12 例 (25.5%) 1 例 (2.1%) 皮膚および皮下組織障害が 4 例 (8.5%) 5 例 (10.6%) 0 例 (0%) 胃腸障害が 4 例 (8.5%) 2 例 (4.3%) 0 例 (0%) であった ( 表 ) 表 過量投与例 (47 例 ) の器官分類別重症度別副作用の発現例数 軽度 中等度 重度 合計 解析対象症例数 神経系障害 皮膚および皮下組織障害 全身障害および投与局所様態 胃腸障害 耳および迷路障害 精神障害 血管障害 眼障害

132 一方 報告された重篤な有害事象の中には 過量投与と判定された事象が 3 例含まれていた 1 例は 本剤以外の複数の薬物を過量に服用したため 発作重積状態となり本剤 1500 mg(30.3 mg/kg) を投与したが 3 日目に死亡した 本剤との関連性は否定されている 残りの 2 例のうち 1 例は 本剤を 1 日 450 mg 2 日間の投与を行ったが血漿中総フェニトイン濃度が 30.5 μg/ml を超えたため投与を中止した 関連性ありと判定されている もう 1 例は 本剤 1800 mg(225 mg/ 分 ) を投与した 退院時に処方されたカルバマゼピンを1 回 200 mg 1 日 2 回を 1 回 400 mg 1 日 2 回で服用していた また フェニトインは 400 mg 1 日 1 回で処方されていた 5 日目にめまい 運動失調及び霧視のため入院 フェニトインとカルバマゼピンの血漿中濃度は それぞれ 30.7 μg/ml 及び 7.2 μg/ml であった 関連ありと判断されている 本剤の CCDS に記載された過量投与に関する情報を以下に記載する 小児におけるフェニトインの致死量は不明である 成人でのフェニトインの致死量は 2~5 g と推定される 初期症状は 眼振 運動失調 構語障害 (dysarthria) である その他の徴候としては 振戦 反射亢進 傾眠 (somnolence) 傾眠 (drowsiness) 嗜眠 構語障害(slurred speech) 霧視 悪心 嘔吐がみられる 昏睡状態 (comatose) 及び低血圧となる場合もある 呼吸抑制及び循環抑制 (circulatory depression) は死亡の原因となる 毒性が発現する血漿中フェニトイン濃度には顕著な個体間差がある 通常 側方注視眼振は血清中濃度が 20 μg/ml で 運動失調は 30 μg/ml で 構語障害及び嗜眠は 40 μg/ml を超える場合に見られるが 50 μg/ml のような高濃度でも毒性のエビデンスなしと報告されている フェニトインの治療用量の 25 倍もの高用量を服用し 血清中フェニトイン濃度が 100 μg/ml を超えた場合も 完全な回復が認められている ホスフェニトインの過量投与例では 悪心 嘔吐 嗜眠 頻脈 徐脈 無収縮 (asystole) 心停止 低血圧 失神 低カルシウム血症 代謝性アシドーシス 及び死亡が報告されている 過量投与の治療解毒剤は知られていないので 非特異的治療法となる 呼吸器系及び循環器系が適切に機能しているかを注意深く観察し 適切な対症療法を行う フェニトインは血漿蛋白とは完全には結合していないので 血液透析を検討することができる 小児における重度の中毒の治療には 総交換輸血が使用されている 急性の過量投与では アルコールを含む他の CNS 抑制物質の可能性も留意する必要がある ギ酸塩及びリン酸塩はホスフェニトインの代謝物であるため 過量投与後の毒性徴候に寄与する可能性がある ギ酸の毒性徴候は メタノール毒性の徴候と類似しており 重度のアニオンギャップを伴う代謝性アシドーシスと関連している 急速に供給される大量のリン酸塩は 錯感覚 筋痙縮 及び発作を伴う低カルシウム血症を引き起こす可能性がある イオン化遊離カルシウム濃度を測定し 低い場合は治療の目安にすることができる 薬物乱用薬物乱用に関する情報は得られていない 離脱症状及び反跳現象離脱症状及び反跳現象を検討する臨床試験は実施されておらず これらに関する情報は得られていない -131-

133 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害自動車の運転又は危険な機械の操作は 本剤がこれらの作業を行う能力に影響しないことが証明されるまでは 行わないよう患者に助言すべきである 市販後データ 市販後の重篤な有害事象 世界における使用経験の程度 ( 添付資料 1.6.1, 参,3 参 ) 本剤は 1996 年 9 月に米国で販売されて以来 2011 年 1 月 7 日現在本剤を販売している国は 次のヨーロッパ アジアの 9 ヶ国である 米国では Pfizer 社による販売は 2010 年 1 月以降中断している状況である 英国 フランス フィンランド スウェーデン デンマーク ノルウェイ アイルランド アイスランド タイ 1996 年 9 月から 2010 年 3 月までの間で市販後に本剤の曝露を受けた患者数は 約 390 万人と推定した 推定には 以下の情報と仮定に基づいた 情報 : 年 9 月から 1999 年 9 月の 3 年間にフェニトインナトリウム換算で 1,188 kg( ホスフェニトインナトリウムとして 1,782 kg) が発売されている ( 参 ) 年第 1 四半期から 2007 年第 1 四半期までの 5 年間で 8,803 kg(11,737,100 バイアル ) が製造販売元から出荷されていた ( 参 ) 仮定 ( 参 ): 1 販売された量の 50% が使用された 2 使用された量の 65% が 負荷投与量として平均 1,500 mg/ 人投与された 3 使用された量の 25% が 負荷投与量と維持投与量として平均 4,500 mg/ 人投与された 4 使用された量の 10% が 経口フェニトインの代替として平均 1,500 mg/ 人投与された 5 上記情報のある期間外については 1999 年 10 月から 2001 年 12 月までの 2 年 2ヶ月間の販売量を 594 kg/ 年 (=1,782 kg/3 年 ) 2007 年 1 月から 2007 年 12 月までの販売量を 1,761 kg/ 年 (=8,803 kg/5 年 ) 2008 年 1 月から 2010 年 3 月までの 2 年 2 ヶ月間の販売量を 176 kg/ 年 ( 独占権切れで販売量を通年の 10 分の 1 量に見積もった ) とした 推定 : 1996 年 9 月から2010 年 3 月までの本剤の推定総販売量 14,014 kg 1996 年 9 月から2010 年 3 月までに本剤が投与された推定患者数 3,892,000 人 ( 内訳 ) 1 負荷投与 ( 平均 1000 mg/ 人 ) された推定患者数 3,036,000 人 2 負荷及び維持投与 ( 平均 3000 mg/ 人 ) された推定患者数 389,000 人 3 経口フェニトイン薬の代替として投与された推定患者数 467,000 人 -132-

134 外国の市販後に報告された重篤な有害事象 ( 添付資料 参 ) 本剤が 世界で初めて米国で発売された 1996 年 9 月から 2007 年 6 月 30 日までの間に定期的安全性最新報告 (Periodic Safety Update Report PSUR) にまとめられた外国市販後の重篤な有害事象 (CIOMS) を表 に示す PSURに用いられた用語は 報告ごとにそれぞれCOSTART WHO-ART MedDRA(version 及び 10.0) を使用されたが 日本語に読み替える際には MedDRA Version 11.0 を使用した PSUR にまとめられた有害事象の総件数は 646 件であった 器官別大分類 (SOC) では 心臓障害が 116 件と最も多く 次いで臨床検査 101 件 神経系障害 76 件 傷害 中毒および処置合併症 54 件 血管障害 50 件 全身障害および投与局所様態 49 件の順で多かった 基本語 (PT) では 低血圧と血圧低下が計 50 件 過量投与 誤投与 薬物毒性などの Over dose によるものが 48 件 心停止 心肺停止 洞停止の合算で 45 件 痙攣 大発作痙攣 てんかん及びてんかん重積状態で 29 件 徐脈 洞性徐脈 心拍数減少を合わせたものが 27 件 死亡 脳死及び突然死が 14 件の順で多く 心血管系事象の報告頻度が特に高かった スティーブンス ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死融解症はそれぞれ 3 件及び 1 件に報告されている 当該 PSUR の報告を受けた期間に本剤の投与を受けた患者の総数は不明であるため 個々の事象の発生頻度は求められなかった ただし 1996 年 8 月から 2007 年 6 月までの患者数を前項に準じて推定すると約 330 万人であり これに基づくと CIOMS が報告される頻度は 0.020%(646 件 /330 万人 ) であった CIOMS による報告は 自発報告であるため本質的に過少評価となる また 本剤又はフェニトイン注射液の神経症状や心血管系の有害事象のように 一般にもよく知られているケースでは報告されないことも多い さらに 本剤の投与を受ける患者は原疾患自体が重篤性の高い疾患であることから 薬剤が関与した可能性があっても見過ごされ 報告されないこともある したがって PSUR の情報から個々の事象の発生頻度を推定することに無理があるが 他の事象の頻度と比較することには意味があろうと思われる 特に 重篤性が高く 他の事象に比べて報告頻度の多かった心血管系事象は 最も注意すべき有害事象と考えられる 本剤が発売された初期にパーク デービス社によって評価された報告があるので 別途 項で紹介する -133-

135 表 外国市販後の重篤な有害事象 (1996 年 9 月 ~2007 年 6 月 ) 重篤な有害事象 (SOC PT) 件数 血液およびリンパ系障害 /Blood and 26 lymphatic system disorders 貧血 /Anaemia 2 自己免疫性溶血性貧血 /Anaemia 1 haemolytic autoimmune 凝血異常 /Coagulopathy 1 播種性血管内凝固 /Disseminated 2 intravascular coagulation 鉄欠乏性貧血 /Iron deficiency anaemia 1 白血球減少症 /Leukopenia 3 リンパ節炎 /Lymphadenitis 1 好中球減少症 /Neutropenia 2 汎血球減少症 /Pancytopenia 1 血小板減少症 /Thrombocytopenia 10 白血球障害 /White blood cell disorder 2 心臓障害 /Cardiac disorders 116 不整脈 /Arrhythmia 6 心房細動 /Atrial fibrillation 3 房室ブロック /Atrioventricular block 4 完全房室ブロック /Atrioventricular 2 block complete 徐脈 /Bradycardia 20 心停止 /Cardiac arrest 41 心不全 /Cardiac failure 2 うっ血性心不全 /Cardiac failure 1 congestive 心原性ショック /Cardiogenic shock 2 心筋症 /Cardiomyopathy 1 心肺不全 /Cardiopulmonary failure 1 心肺停止 /Cardio-respiratory arrest 3 チアノーゼ /Cyanosis 2 電気収縮解離 /Electromechanical 1 dissociation 高血圧性心疾患 /Hypertensive heart 1 disease 心筋梗塞 /Myocardial infarction 2 心筋炎 /Myocarditis 1 結節性不整脈 /Nodal arrhythmia 1 結節性調律 /Nodal rhythm 3 心嚢液貯留 /Pericardial effusion 1 洞停止 /Sinus arrest 1 洞性徐脈 /Sinus bradycardia 4 洞性頻脈 /Sinus tachycardia 3 上室性期外収縮 /Supraventricular 1 extrasystoles 上室性頻脈 /Supraventricular 1 tachycardia 頻脈 /Tachycardia 3 心室細動 /Ventricular fibrillation 2 心室性頻脈 /Ventricular tachycardia 3 先天性 家族性および遺伝性障害 1 重篤な有害事象 (SOC PT) /Congenital, familial and genetic disorders 出血性動静脈奇形 /Haemorrhagic arteriovenous malformation 件数 耳および迷路障害 /Ear and labyrinth 3 disorders 難聴 /Deafness 1 聴覚過敏 /Hyperacusis 1 聴力低下 /Hypoacusis 1 内分泌障害 /Endocrine disorders 2 尿崩症 /Diabetes insipidus 2 眼障害 /Eye disorders 3 複視 /Diplopia 1 散瞳 /Mydriasis 1 視力低下 /Visual acuity reduced 1 胃腸障害 /Gastrointestinal disorders 7 腹痛 /Abdominal pain 1 嚥下障害 /Dysphagia 2 悪心 /Nausea 1 膵炎 /Pancreatitis 1 嘔吐 /Vomiting 2 全身障害および投与局所様態 /General 49 disorders and administration site conditions 医薬品副作用 /Adverse drug reaction 1 無力症 /Asthenia 2 脳死 /Brain death 1 胸痛 /Chest pain 1 状態悪化 /Condition aggravated 1 死亡 /Death 12 薬効欠如 /Drug ineffective 1 薬物相互作用 /Drug interaction 3 溢血 /Extravasation 3 疲労 /Fatigue 1 炎症 /Inflammation 1 注入部位硬結 /Infusion site induration 1 注射部位反応 /Injection site reaction 1 倦怠感 /Malaise 1 粘膜の炎症 /Mucosal inflammation 1 多臓器障害 /Multi-organ disorder 1 多臓器不全 /Multi-organ failure 5 浮腫 /Oedema 1 末梢性浮腫 /Oedema peripheral 1 圧痕浮腫 /Pitting oedema 1 発熱 /Pyrexia 7 突然死 /Sudden death 1 腫脹 /Swelling

136 重篤な有害事象 (SOC PT) 件数 肝胆道系障害 /Hepatobiliary disorders 11 急性肝不全 /Acute hepatic failure 1 肝不全 /Hepatic failure 3 肝炎 /Hepatitis 3 劇症肝炎 /Hepatitis fulminant 1 中毒性肝炎 /Hepatitis toxic 1 肝腎症候群 /Hepatorenal syndrome 1 肝障害 /Liver disorder 1 免疫系障害 /Immune system disorders 7 アナフィラキシー反応 /Anaphylactic 1 reaction アナフィラキシーショック /Anaphylactic 1 shock 薬物過敏症 /Drug hypersensitivity 2 好酸球増加と全身症状を伴う薬疹 /Drug 1 rash with eosinophilia and systemic symptoms 過敏症 /Hypersensitivity 2 感染症および寄生虫症 /Infections and 17 infestations カンジダ症 /Candidiasis 1 カテーテル留置部位蜂巣炎 /Catheter site 1 cellulitis 中心静脈カテーテル感染 /Central line 1 infection 憩室炎 /Diverticulitis 1 毛包炎 /Folliculitis 1 髄膜炎 /Meningitis 1 骨髄炎 /Osteomyelitis 1 肺炎 /Pneumonia 2 膿疱性皮疹 /Rash pustular 1 敗血症 /Sepsis 1 敗血症性ショック /Septic shock 2 ブドウ球菌性菌血症 /Staphylococcal 1 bacteraemia ブドウ球菌感染 /Staphylococcal 1 infection 腸球菌性尿路感染 /Urinary tract 1 infection enterococcal 尿路性敗血症 /Urosepsis 1 傷害 中毒および処置合併症 /Injury, 54 poisoning and procedural complications 偶発的過量投与 /Accidental overdose 16 薬剤誤投与 /Drug administration error 6 薬物毒性 /Drug toxicity 2 転倒 転落 /Fall 3 誤った用量の投与 /Incorrect dose 1 administered 損傷 /Injury 1 企図的過量投与 /Intentional overdose 14 投薬過誤 /Medication error 4 口腔内損傷 /Mouth injury 1 重篤な有害事象 (SOC PT) 件数 過量投与 /Overdose 3 硬膜下血腫 /Subdural haematoma 1 治療薬毒性 /Therapeutic agent toxicity 2 臨床検査 /Investigations 101 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 4 /Alanine aminotransferase increased アニオンギャップ増加 /Anion gap 1 increased 抗痙攣剤濃度治療量以上 /Anticonvulsant 3 drug level above therapeutic 抗痙攣剤濃度治療量以下 /Anticonvulsant 7 drug level below therapeutic 抗痙攣剤濃度減少 /Anticonvulsant drug 5 level decreased 抗痙攣剤濃度増加 /Anticonvulsant drug 7 level increased アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 4 増加 /Aspartate aminotransferase increased 血中アルカリホスファターゼ増加 /Blood 1 alkaline phosphatase increased 血中アミラーゼ増加 /Blood amylase 1 increased 血中重炭酸塩減少 /Blood bicarbonate 1 decreased 血中カルシウム減少 /Blood calcium 1 decreased 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 /Blood 1 creatine phosphokinase increased 血中クレアチニン増加 /Blood creatinine 2 increased 血中ブドウ糖増加 /Blood glucose 1 increased 血中乳酸脱水素酵素増加 /Blood lactate 1 dehydrogenase increased 血中乳酸増加 /Blood lactic acid 1 increased 血液 ph 低下 /Blood ph decreased 2 血中リン増加 /Blood phosphorus increased 1 血圧低下 /Blood pressure decreased 12 血圧上昇 /Blood pressure increased 1 血中尿素増加 /Blood urea increased 1 二酸化炭素減少 /Carbon dioxide decreased 2 薬物濃度治療量以上 /Drug level above 1 therapeutic 薬物濃度治療量以下 /Drug level below 2 therapeutic 薬物濃度増加 /Drug level increased 1 心電図異常 /Electrocardiogram abnormal 1 心電図変化 /Electrocardiogram change 1 心電図 QRS 群延長 /Electrocardiogram 1 QRS complex prolonged 心電図 ST-T 部分異常 1 /Electrocardiogram ST-T segment abnormal -135-

137 重篤な有害事象 (SOC PT) 件数 脳波異常 /Electroencephalogram abnormal 1 好酸球数減少 /Eosinophil count decreased 1 ヘマトクリット減少 /Haematocrit 2 decreased ヘモグロビン減少 /Haemoglobin decreased 3 心拍数減少 /Heart rate decreased 3 心拍数増加 /Heart rate increased 3 心拍数不整 /Heart rate irregular 1 INR 増加 /International normalised 1 ratio increased 臨床検査異常 /Laboratory test abnormal 1 リパーゼ増加 /Lipase increased 1 肝機能検査異常 /Liver function test 1 abnormal 酸素飽和度低下 /Oxygen saturation 2 decreased 炭酸ガス分圧上昇 /PCO2 increased 1 PO2 低下 /PO2 decreased 1 赤血球数減少 /Red blood cell count 2 decreased 腎機能検査異常 /Renal function test 1 abnormal 呼吸数増加 /Respiratory rate increased 1 血清フェリチン増加 /Serum ferritin 1 increased トランスアミナーゼ上昇 /Transaminases 1 increased 白血球数異常 /White blood cell count 1 abnormal 白血球数減少 /White blood cell count 1 decreased 白血球数増加 /White blood cell count 3 increased 代謝および栄養障害 /Metabolism and 20 nutrition disorders 食欲不振 /Anorexia 1 脱水 /Dehydration 1 電解質失調 /Electrolyte imbalance 1 高アンモニア血症 /Hyperammonaemia 1 高血糖 /Hyperglycaemia 3 高カリウム血症 /Hyperkalaemia 1 高ナトリウム血症 /Hypernatraemia 1 高リン酸塩血症 /Hyperphosphataemia 1 低カルシウム血症 /Hypocalcaemia 2 低カリウム血症 /Hypokalaemia 1 乳酸アシドーシス /Lactic acidosis 1 栄養障害 /Malnutrition 1 代謝性アシドーシス /Metabolic acidosis 4 代謝障害 /Metabolic disorder 1 筋骨格系および結合組織障害 5 /Musculoskeletal and connective tissue disorders 背部痛 /Back pain 1 筋力低下 /Muscular weakness 1 重篤な有害事象 (SOC PT) 件数 四肢痛 /Pain in extremity 1 横紋筋融解 /Rhabdomyolysis 2 神経系障害 /Nervous system disorders 76 / 失語症 /Aphasia 1 平衡障害 /Balance disorder 1 脳損傷 /Brain injury 2 中枢神経系病変 /Central nervous system 1 lesion 小脳症候群 /Cerebellar syndrome 1 大脳動脈塞栓症 /Cerebral artery embolism 1 大脳萎縮 /Cerebral atrophy 1 舞踏病アテトーゼ /Choreoathetosis 2 昏睡 /Coma 4 痙攣 /Convulsion 23 協調運動異常 /Coordination abnormal 2 浮動性めまい /Dizziness 3 構語障害 /Dysarthria 1 ジスキネジー /Dyskinesia 2 ジストニー /Dystonia 2 脳炎 /Encephalitis 1 脳症 /Encephalopathy 1 てんかん /Epilepsy 1 大発作痙攣 /Grand mal convulsion 2 頭痛 /Headache 1 嗜眠 /Lethargy 3 意識消失 /Loss of consciousness 4 記憶障害 /Memory impairment 1 精神的機能障害 /Mental impairment 1 多発性硬化症 /Multiple sclerosis 1 神経系障害 /Nervous system disorder 1 眼振 /Nystagmus 2 視神経炎 /Optic neuritis 1 末梢性感覚ニューロパチー /Peripheral 1 sensory neuropathy 発作後状態 /Postictal state 1 傾眠 /Somnolence 1 てんかん重積状態 /Status epilepticus 3 失神 /Syncope 2 三叉神経痛 /Trigeminal neuralgia 1 精神障害 /Psychiatric disorders 17 激越 /Agitation 4 錯乱状態 /Confusional state 4 譫妄 /Delirium 2 幻聴 /Hallucination, auditory 1 幻視 /Hallucination, visual 1 精神障害 /Mental disorder 1 精神状態変化 /Mental status changes 2 精神病性障害 /Psychotic disorder 1 統合失調症 /Schizophrenia 1 腎および尿路障害 /Renal and urinary 19 disorders アルブミン尿 /Albuminuria

138 重篤な有害事象 (SOC PT) 件数 無尿 /Anuria 1 糖尿 /Glycosuria 1 血尿 /Haematuria 1 ケトン尿 /Ketonuria 1 腎硬化症 /Nephrosclerosis 1 蛋白尿 /Proteinuria 1 腎不全 /Renal failure 3 急性腎不全 /Renal failure acute 5 慢性腎不全 /Renal failure chronic 1 腎尿細管性アシドーシス /Renal tubular 1 acidosis 腎尿細管壊死 /Renal tubular necrosis 1 膀胱出血 /Urinary bladder haemorrhage 1 呼吸器 胸郭および縦隔障害 /Respiratory, 31 thoracic and mediastinal disorders 急性呼吸窮迫症候群 /Acute respiratory 1 distress syndrome 無呼吸 /Apnoea 3 喘息 /Asthma 1 慢性閉塞性肺疾患 /Chronic obstructive 2 pulmonary disease 低酸素症 /Hypoxia 1 肺障害 /Lung disorder 2 胸水 /Pleural effusion 1 嚥下性肺炎 /Pneumonia aspiration 1 肺うっ血 /Pulmonary congestion 1 肺塞栓症 /Pulmonary embolism 1 肺水腫 /Pulmonary oedema 1 呼吸性アシドーシス /Respiratory 1 acidosis 呼吸停止 /Respiratory arrest 6 呼吸抑制 /Respiratory depression 2 呼吸障害 /Respiratory disorder 1 呼吸窮迫 /Respiratory distress 1 呼吸不全 /Respiratory failure 3 頻呼吸 /Tachypnoea 1 喘鳴 /Wheezing 1 重篤な有害事象 (SOC PT) 件数 necrolysis 中毒性皮疹 /Toxic skin eruption 1 蕁麻疹 /Urticaria 2 社会環境 /Social circumstances 1 障害者 /Disability 1 外科および内科処置 /Surgical and medical 6 procedures 胆嚢切除 /Cholecystectomy 1 透析 /Dialysis 1 入院 /Hospitalisation 2 僧帽弁置換 /Mitral valve replacement 1 外科手術 /Surgery 1 血管障害 /Vascular disorders 50 動脈硬化症 /Arteriosclerosis 1 循環虚脱 /Circulatory collapse 2 深部静脈血栓症 /Deep vein thrombosis 2 塞栓症 /Embolism 1 血行動態不安定 /Haemodynamic 1 instability 出血 /Haemorrhage 1 低血圧 /Hypotension 38 ショック /Shock 3 血栓性静脈炎 /Thrombophlebitis 1 Total 646 皮膚および皮下組織障害 /Skin and 24 subcutaneous tissue disorders 血管浮腫 /Angioedema 2 剥脱性皮膚炎 /Dermatitis exfoliative 1 薬疹 /Drug eruption 1 紅斑 /Erythema 2 発疹 /Rash 4 紅斑性皮疹 /Rash erythematous 2 全身性皮疹 /Rash generalised 1 麻疹様発疹 /Rash morbilliform 1 そう痒性皮疹 /Rash pruritic 1 皮膚変色 /Skin discolouration 1 皮膚剥脱 /Skin exfoliation 1 スティーブンス ジョンソン症候群 3 /Stevens-Johnson syndrome 中毒性表皮壊死融解症 /Toxic epidermal

139 CIOMS 等により申請者が報告を受けた重篤な有害事象申請者は ファイザー社より 2007 年 12 月 1 日以降 契約に基づき本剤の安全性に関する情報提供を受けている 表 に これまでに CIOMS 等により提供を受けた重篤な有害事象をまとめた なお 治験中において緊急報告対象となる情報については GCP 及び通知に従い 適宜 PMDA 及び治験実施医療機関に報告を行った 表 年 12 月 1 日以降現在までの CIOMS 等による重篤な有害事象の報告症例一覧 CIOMS ID 入手年 / 月 / 日 有害事象 (MedDRA PT) 被疑薬 重篤性 情報発信国 情報提供者 脳炎 激越 攻撃性 FOS 1350 mg/iv 入院医学的重要 米国 医師 薬物濃度増加 FOS - 米国薬剤師 品質不良薬剤の投与 FOS - 米国薬剤師 投薬過誤 有害事象なし FOS 675 mg/iv - 米国薬剤師 傾眠 いびき FOS Diazepam 5 mg/iv ジスキネジー 全身性そう痒症 白血球数増加 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 /4/ /4/ /4/ /5/ /5/7-07/08/17-07/12/ /7/ /8/ /8/ /8/18 医学的重要 スウェーデン 当局 FOS 900 mg/iv 医学的重要米国医師 死亡 誤った用量の投与 FOS 3000 mg/iv 死亡 医学的重要 中毒性表皮壊死融解症 スティーブンス ジョンソン症候群 失明 不安 ショック 低血圧 上室性期外収縮 乏尿 血中クレアチニン増加 薬効欠如 心停止 肝不全 細胞死 肝炎 Dilantin/oral 250 mg/po FOS( 不明 ) 死亡医学的重要 米国 米国 消費者 弁護士 FOS ( 不明 )/iv 死亡ノルウェー文献 FOS 22.5 mg/kg/iv Diazepam 0.5 mg/kg/iv FOS ( 不明 )/iv Clonazepam 1 mg/kg/iv 生命を脅かすもの 生命を脅かすもの フランス フランス タダラフルとの相互作用 Phenytoin - 日本イイラ イリリー アセトアミノフェンとの相互作用 そう痒症 眼振 錯乱 複視 肝細胞融解性肝炎胆汁うっ滞 そう痒症 Phenytoin - 昭和薬品化 工 FOS 2400 mg/iv 入院の延長 スウェーデ ン FOS ( 不明 )iv Phenytoin Phenytoin 300 mg(po) 当局 当局 - - 入院の延長フランス当局 - 南アフリカ (ZAF) 当局医療関係者 消費者 溢血 FOS ( 不明 ) - 米国薬剤師 不適切な薬剤管理 FOS - 米国薬剤師 -138-

140 CIOMS ID 入手年 / 月 / 日 08/10/ /10/ /10/ /10/17 有害事象 (MedDRA PT) 被疑薬重篤性情報発信国情報提供者 不適切な薬剤管理 FOS - 米国薬剤師 誤投与 FOS ( 不明 )/iv - 米国薬剤師 薬物相互作用 FOS ( 不明 ) Decadron ( 不明 ) 08/11/25 ラモトリギンとの相互作用 /11/26 ヒト白血球抗原型の HLA-B1502 を持つ患者 ( 漢民族に多い ) において 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens- Johnson Syndrome) 中毒性表皮壊死 (Toxic Epidermal Necrolysis) 等の重篤な皮膚症状を発症するリスクが増加 Phenytoin - 米国薬剤師 グラクソ SK - FOS - FDA Alert - 08/12/20 自殺行動 念慮 - - FDA Alert /12/ /01/05 低血圧 FOS ( 不明 )/iv - フランス PV センタ ー 痙攣 意識消失 栄養障害 腎不全 嚥下障害 抗痙攣剤濃度治療量以下 (Dilantin level 8.7) 転倒 転落 精神状態変化 スティブンス ジョンソン症候群 09/01/09 エストラジオール 酢酸ノルエチステロンとの相互作用 /01/27 誤投与 (Celebrex instead of Cerebyx) 09/1/30 ダサチニブ水和物との相互作用 /3/ /4/ /7/ /7/16 誤投与 (Cerebyx のところを誤って Celebrex を投与 ) Phenytoin 400 mg/po FOS 1500 mg/iv 入院の延長米国自発報告 Phenytoin - あすか製薬 - FOS 150 mg/( 不明 ) Celebrex ( 不明 )/po - 米国自発 Phenytoin - ブリストル マイヤーズ FOS 150 mg/( 不明 ) Celebrex ( 不明 )/po - - 米国薬剤師 投与量計算ミス FOS ( 不明 ) 死亡米国医師 投薬過誤過量投与処方過誤 心停止ウイルス性心筋炎腸重積症無呼吸 FOS 75 mg/ml/iv - フランス当局 FOS 240 mg/iv 死亡米国薬剤師 -139-

141 CIOMS ID 入手年 / 月 / 日 /7/ /7/ /7/ /8/ /9/4 09/11/ /3/ /3/ /4/ /4/ /4/30 有害事象 (MedDRA PT) 被疑薬重篤性情報発信国情報提供者 刺激無反応 歩行不能筋力低下 無顆粒球症敗血症性ショック FOS ( 不明 ) - 米国患者 FOS ( 不明 )/iv Inipomp ( 不明 )/iv 死亡フランス当局 低血圧 FOS ( 不明 )/iv - フランス PV センタ ー 紅斑性皮疹浮腫肝細胞融解性肝炎胆汁うっ滞血中クレアチニン増加 薬物相互作用血中ビリルビン増加徐脈性不整脈第 Ⅱ 度房室ブロック低血圧 FOS ( 不明 ) Epitomax ( 不明 )/po 生命を脅かすもの フランス 当局 FOS ( 不明 )/iv - ドイツ 医師 薬剤 師 肝細胞融解性肝炎 FOS ( 不明 ) 入院の延長フランス当局 運動失調 FOS 360 mg/iv 入院の延長フランス当局 注射部位血管外漏出 FOS 100mL/iv - 米国薬剤師 ジストニー部分発作 発作 FOS ( 不明 )/iv - デンマーク当局 FOS 150 mg/iv Rocephine 1000 mg/iv - 米国医師 /5/7 中毒疹 FOS 375 mg/iv 入院の延長 フランス 当局 -: 情報なし / 評価なし FOS: ホスフェニトイン注射液 iv: 静脈内投与 注 )CIOMS には 本剤の投与量をフェニトインナトリウム相当量で記載されているが ここではホスフェニトインナトリウ ム量で表示した -140-

142 約 50 万人と推定された曝露患者から得られた心血管系の重篤な有害事象 ( 自発報告 ) に関する報告 ( 添付資料 参 ) 英国医薬品庁 (UK Medical Control Agency: MCA) は 1998 年 2 月 米国の市販後調査データで報告された 11 例 ( の Appendix C) の死亡に関して懸念を表明し これら 11 例を評価した この結果 MCA は 米国での市販後調査中の本剤の安全性プロフィールには特に目立ったものはなく 非経口フェニトインと比べて特別な懸念を引き起こすものではない 基本的にフェニトインを静脈内投与したときの既知の安全性プロフィールから予測できるものである と結論した しかし その後の 1999 年 11 月に MCA の医薬品安全性監視評価グループ (PV Assessment Group) は すべての心血管系事象及びすべての致死的事象について 迅速な累積調査をパーク デービス社に要求した この要求に答えるため パーク デービス社は Fosphenytoin Sodium Clinical Expert Report Benefit-Risk Assessment ( 参 ) を作成した 本項では その中で評価された市販後の心血管系の重篤な有害事象と致死的な有害事象について以下に紹介する 概観 1996 年 9 月から1999 年 9 月の 3 年間に得られた市販後の副作用報告 (CIOMS) は 150 件あった このアルゴリズムを図 に示す 150 件のうち 心血管系事象は 53 件 非心血管系事象は 97 件であった 本剤との因果関係に関わらず 致死的転帰となった件数は 心血管系事象で 17 件 非心血管系事象で 8 件に認められた なお 報告を受けた 3 年間に本剤の曝露を受けた患者数は 項に示した方法で約 50 万人と推定された ホスフェニトインの市販後副作用 P-D 評価 ホスフェニトインの副作用報告 n=150 曝露患者数約 500,000 例 すべての CV 副作用 すべての非 CV 副作用 専門家 /P-D 因果関係評価 1 専門家 /P-D 重症度評価 2 非 CV 死亡 非 CV 非致死的副作用 薬物との関連がある CV 副作用 薬物との関連がない CV 副作用 専門家 /P-D 重症度評価 2 転帰 : 死亡 転帰 : 非死亡 転帰 : 死亡 転帰 : 非死亡 薬物との関連がある死亡 薬物との関連がない死亡 薬物との関連がある死亡 薬物との関連がない死亡 1 因果関係 =WHO 基準に従う薬物と副作用の因果関係評価 2 重症度 =CV 副作用に関連した被疑致死的転帰又は生命を脅かす状態の評価 ( 評価者の判定 ) 図 年 9 月から 1999 年 9 月までの市販後の副作用報告 (CIOMS) の内訳 -141-

143 評価心血管系事象 53 件及び非心血管系事象の致死的転帰に至った 8 件の症例リストを 参の Appendix K これらの CIOMS 様式の報告書を Appendix J これら症例の叙述を Appendix L に添付した (1) 心血管系事象 (n=53) 53 件の心血管系事象のすべてが 医療従事者によってパーク デービス社に報告され 7 件が非重篤 46 件が重篤と分類された 年齢に関しては 8 件が小児患者 ( 全例重篤と分類 ) 38 件が 17~98 歳の患者であり 7 件は年齢の報告がなかった 小児症例 8 件のうち 3 件は 生後 12 ヵ月未満で発現し 4 件は 12~24 ヵ月で 1 件は 6 歳で発現した 53 件のうち計 15 件が過量投与例と判断された 過量投与例での本剤の負荷投与量は 30.5~225 mg/kg の範囲であった 1) 本剤との関連がある心血管系事象 (n=48) 心血管系事象 53 件のうち 48 件は本剤との因果関係を否定することはできなかった ただし このうち 18 件は 当該事象及び転帰に影響を与える不整脈 冠動脈バイパス術 うっ血性心不全 心停止 脳卒中 腎不全 敗血症 高度ループス 身体外傷 肝損傷 脳炎 又はてんかん重積状態を背景とした症例であった 48 件中 10 件では 背景 投与量等を適切に評価することのできる情報がなかった 48 件のうち 5 件では 30.5~165 mg/kg の範囲の本剤の過量投与が報告されている 48 件中 23 件は 後遺症なく有害事象から回復した 1 件は後遺症が残った 別の 1 件は回復段階にあり また 2 件は報告の時点でまだ回復していなかった 6 件は回復状態が不明か又は報告がなかった 小児患者では計 8 件の発現が報告され 3 件が致死的転帰となった a) 心血管系事象による死亡 (n=15) 本剤との関連がある心血管系事象の 15 件が致死的転帰となった このうち 9 件は本剤投与との関連はないと判断された 他の 6 件では 本剤と死亡との因果関係は否定できなかった 本剤が起因すると考えられた死亡 (n=6) 1 硬膜下血腫を有し 心血管系障害の既往歴の報告はない 6 歳の男児が 処方された投与量を 10 回投与された後 心停止をきたした ( 症例 ) 2てんかん重積状態でベンゾジアゼピン無効の生後 22 ヵ月の女児が 病院への搬送途中での注入後に心血管虚脱 心停止 及び徐脈 ( 死亡に至る ) を発現した ( 症例 ) 3 既往歴不明の生後 14 ヵ月の男児に本剤 20 mg/kg が投与された数分後に心室細動と徐脈をきたし 14 時間後に死亡した 細菌培養の結果は報告されておらず また培養の理由も不明である ( 症例 ) 4 高齢の男性が 本剤の処方された 1200 mg ではなく 6570 mg を投与された後 低血圧を発症し 死亡した 本症例についての詳細情報は得られていない ( 症例 ) 5 気管支喘息 出血 冠動脈バイパス術 慢性閉塞性肺疾患 うっ血性心不全 MI 及び心肺不全を含むいくつかの基礎状態を有する 74 歳の患者が 推奨される最高投与量を推奨される最高投与速度 (225 mg/ 分 ) で投与され 低血圧及び心停止をきたした ( 症例 ) 6 若年成人患者が 本剤の静脈内投与後 心停止をきたし 死に至った 患者の病歴 並びに -142-

144 本剤投与日 投与量及び使用目的は不明であった 因果関係は確立できなかった ( 症例 ) 本剤と心血管系事象との関連はあるが 死亡との関連が否定されたもの (n=9) 12 例 ( 症例 及び ) が 血圧低下を発現したが 回復した 両症例とも その後それぞれ薬物乱用 / 敗血症 / 慢性肝疾患及びアルコール性肝疾患により死亡した 2 慢性腎疾患 水分過負荷及び代謝性アシドーシスの既往歴のある男性糖尿病患者が てんかん重積状態の治療として本剤 1500 mg(30.8 mg/kg) を投与された ( 症例 ) 3 既存の慢性腎疾患及び両側性肺炎を持つ 62 歳の患者が 心血管系事象から回復後 5 日目に呼吸不全により死亡した ( 症例 ) 466 歳男性患者が 本剤 2250 mg を mg/ 分の投与速度で投与された後 血圧低下をきたした 各投与後に血圧低下が認められたにもかかわらず 本剤の投与は継続された 3 回目の投与までに 投与後の血圧は安定維持されるようになった 6 日後 患者は心肺不全で死亡した ( 症例 ) 571 歳女性患者は 脳卒中後に本剤投与を受け その後心停止をきたした 死亡原因は心筋梗塞によるものであった ( 症例 ) 6 無酸素性心停止 心筋梗塞 無酸素性脳死の既往があり 血圧障害に対してノルエピネフリン投与を受けていた 71 歳女性患者が 本剤投与後に血圧の低下を示した 当患者は後日原因不明で死亡し 本剤と死亡との関連はないと報告された ( 症例 ) 766 歳女性患者は 自宅で心停止をきたし 病院に搬送された 発作のコントロールのため本剤が注入された 10 分後 患者は再び心停止を起こし 死亡した ( 症例 ) 893 歳女性患者が心停止をきたして入院した 4 日後 発作が現れ バイタルサインは変動的であった 本剤投与が開始されたが 患者は衰弱 死亡した ( 症例 ) b) 死亡に至らなかった心血管系事象 (n=33) 死亡に至らなかった心血管系事象は 33 件に同定された このうち小児の 5 件の詳細は以下のとおりである 14 件は 55.5 mg/kg~165 mg/kg の範囲の過量投与を受けた ( 症例 及び ) 21 件は 慢性硬膜下血種 ( 乳幼児揺さぶられ症候群 ) により脈のない状態で病院に到着したが 蘇生が成功し その後本剤の投与が開始された 患者は本剤の点滴により低血圧を生じ さらに心停止をきたした 患者は回復した ( 症例 ) 2) 本剤との関連が否定された心血管事象 (n=5) 5 件で 本剤との関連がない心血管系事象の発現が確認され うち 2 件が死亡に至った ( 症例 及び ) 143 歳の男性患者が 歩道上で脈がなくなり 蘇生後 ER に搬送された 患者の血中エタノールレベルは 26.9 mg/dl であった 心肺蘇生後 患者は昏睡状態となった 2 日後 無酸素性脳損傷に伴う発作に対して本剤 2250 mg(50 mg/ 分 ) が投与された 患者が高度の低血圧をきたしたため 投与量を減量して治療が継続された ( 症例 ) 221 歳男性患者が 処方された投与量の 3.3 倍の過量投与 ( 約 75 mg/kg) を誤って受けた 患者に洞性頻脈が認められた ( 症例 ) 3インスリン非依存性糖尿病及び腎不全を有する 51 歳男性患者が 末期心筋症で入院した 心筋症は本剤投与前に悪化したと報告されている その後発作をコントロールするため 本剤 -143-

145 が投与されたが 効果はなかった 本剤投与が中止され 2 日後に患者は既存の心筋症により死亡した ( 症例 ) 457 歳男性患者は 本剤 4500 mg/ 日を静脈内投与中に 低血圧 頻脈 QRS 延長 突発性てんかん発作 敗血症性ショック及び肺病変をきたした 患者は偶発的過量投与を受けたと報告されている 患者は 脳炎の病歴があり Alespsal( フェノバルビトン カフェイン ベラドンナエキス ) 及び Depakine( バルプロ酸ナトリウム ) で治療された 報告では 肺炎の結果 敗血症に至ったとしている 投薬と事象との時間的関連性は明らかでない ( 症例 ) 522 歳女性が けいれん発作に対して本剤 1800 mg を 1 回投与されているときに 徐脈を生じ 後に心停止をきたした 患者は 産後 2 週間目に診断された深部静脈血栓症のためワルファリン投与を受けていた 患者は 産後 4 ヵ月目に外来を訪れ 頭痛と下肢痛を訴えた コンピュータ断層撮影 (CT) により 少量の血液による前頭部血腫が示された 患者は 意識低下と右側弛緩をきたした後 発作を生じた 発作治療のため デキサメタゾン 10 mg ジアゼパム 12 mg フェノバルビタール 300 mg の後 本剤が投与された 本剤の点滴が進行中に 患者は徐脈と心停止をきたしたため 心肺蘇生 (CPR) が実施された CT スキャンにより出血性卒中が明らかとなった 患者は 3 日後に死亡した 深部静脈血栓症に対するワルファリン治療時の出血性卒中が死亡原因と考えられた ( 症例 ) (2) 非心血管系事象 (n=97) 1) 非心血管系事象による死亡 (n=8) 非心血管系事象 97 件のうち 8 件が死亡に至った 8 件中 2 件は過量投与例であった 12 歳患者が 本剤の推奨投与量より 10 倍多い 3000 mg を投与された ( 症例 ) 249 歳男性が 本剤のバイアル 4 本 ( 合計投与量 :3000 mg) を投与された ( 症例 ) 残り 6 件 ( 症例 ) の死亡原因は 癌 (n=2) 新生児の先天性代謝異常症 (n=1) 心停止(n=2) 及びてんかん重積状態の進展 (n=1) であった 本剤とこれらの事象との因果関係はないと考えられた 2) 死亡に至らなかった非心血管系事象 (n=89) 14 件の過量投与があった 211 件は小児患者であった 3 投与量の間違い ( 処方量より多いか又は少ない ) 異なる経路による投薬ミスなどが 19 件で報告された 4てんかん重積状態の 7 歳の女児患者がフェニトイン注射液と本剤を同時に投与された結果 フェニトイン注射液の推奨される合計投与量を超えてしまった 患者は詳細不明の臓器不全をきたした 長期にわたるてんかん重積状態に続発したショック肝による肝損傷をきたした (3) 要約及び結論市販後データによると 報告された心血管系事象の 41.5% の患者で 手術直後の状態 腎不全 脳炎 脳虚血 ( 心停止に伴う ) 発作 頭部損傷 進行性卒中及び心筋梗塞などの重症疾患を有していた 個々の事象の発現率や死亡率を算出するのに市販後データでは限度があり 一件一件を個別に検討した この結果 本剤に関する新たな安全性上の問題は見出されなかった 全推定曝露患者数が 50 万人であることを考慮に入れると 承認された使用条件下 ( すなわち 薬物過量投与の結果として発現した症例を除く ) で心血管系事象の報告される頻度は 0.01% 台であった ある程度 過小報告される可能性を考慮に入れたとしても これらの数値は 市販後の心血管系事象の発現頻度が大幅に増加することを示唆するものではなかった -144-

146 なお 本剤に起因する重篤な有害事象の中でたびたび過量投与が報告されている この原因として 本剤 CEREBYX のパッケージに表示されている内容量に問題があることが指摘された すなわち 10mL バイアル ( フェニトイン注射液相当量で 500 mg 含有 ) の表示に 1 ml あたりのフェニトイン注射液相当量 (50 mgpe/ml) が記載されていた ( 表 ) このため 1 バイアルを 50 mgpe と勘違いする消費者がいた そこで 米国では 1999 年 3 月に下記のとおり 1バイアルあたりの含有量を記載する表示に変更した この結果 変更前 1 年間に認められた誤投与による過量投与は 11 件に発生していたのに対して 変更後の 1 年間で認められたのは 1 件のみであり 明らかな改善を認めた 表 ホスフェニトイン注射液 CEREBYX の包装箱の内容量表示 CEREBYX 変更前 変更後 2 ml バイアル 50 mg PE/mL 100 mg PE in 2 ml 10 ml バイアル 50 mg PE/mL 500 mg PE in 10 ml -145-

147 Stevens-Johnson 症候群及び中毒性表皮壊死症皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 : SJS ) 及び中毒性表皮壊死症 (toxic epidermal necrolysis: TEN ) は代表的な重症薬疹である SJS 及び TEN の発症原因は 単純疱疹ウイルス 肺炎マイコプラズマ 細菌 真菌などの種々のウイルスや細菌による感染症 医薬品 食物 内分泌異常 悪性腫瘍 物理的刺激などによって起こるアレルギー性の皮膚反応 (Ⅲ 型アレルギー ) と考えられているが 医薬品が原因となる場合が多いとされている 文献によると 8) SJS の 59% は医薬品が原因と推定されたとする報告や TEN では 90% 以上は医薬品が原因と推定されたとの報告もある 8,9) 厚生労働省の 重篤副作用疾患別対応マニュアル によると 原因となる医薬品として抗生物質 解熱消炎鎮痛薬 抗てんかん薬 痛風治療薬 サルファ剤 消化性潰瘍薬 催眠鎮静薬 抗不安薬 精神神経用薬 緑内障治療薬 筋弛緩薬 高血圧治療薬など広範囲にわたり その他の医薬品によっても発生することが報告されている 10,11) これらの背景から 本剤使用に際し SJS 及び TEN に対する注意喚起の必要性の有無を考察した (1)SJS 及び TEN の薬効分類別発生頻度 1) 国内における SJS TEN 及び DIHS の原因薬剤別発生頻度 a) 臨床報告 ⅰ)Aihara ) 近年の報告では TEN のすべての症例で原因は薬剤とされている SJS では薬剤が原因とされたものは全体の 70% であり 過去の報告例 (62%) と比較して その割合に大きな変化は認められていない 原因薬剤は NSAIDs( 感冒薬を含む ) 抗生物質 抗けいれん薬が多くを占め 次にアロプリノールが位置する これを過去の報告例と比較すると 前 2 薬の割合はほとんど変わらないが 抗けいれん薬の割合が若干増加している ( 図 ) 図 SJS 及び TEN に関する患者の原因薬剤 年 ~1997 年及び 1999 年 ~2005 年間の比較 - ⅱ) 南光 ) 1999 年 ~2001 年の 3 年間の薬疹報告の集計は以下の通りである SJS: 使用薬剤数は 1~10 剤と幅があるが 1 人平均 2.4 剤で TEN より少ない傾向がみられた 市販のかぜ薬を除く 1 剤単独で生じた SJS は 15 件であり メタゾラミド 3 件 カルバマゼピン 2 件 フェニトイン 2 件 ゾニサミド 2 件 アロプリノール 2 件等であった -146-

148 TEN: 原因薬剤の数は 1~9 剤までと幅があるが 一人平均 2.9 剤であった 市販のかぜ薬を除く真の 1 剤単独で生じた TENは6 件あり スルファメトキサゾール カルバマゼピンが各 1 件含まれていた 2) 外国における SJS 及び TEN の原因薬剤別発生頻度 a)mockenhaupt ) 1998 年 ~2001 年 西ドイツにおいて 新規に抗てんかん薬を投与した患者に発生した SJS SJS/TEN 重複型又は TEN の発生率を表 に示した カルバマゼピン ラモトリギン フェノバルビタール フェニトイン及びバルプロ酸の全投薬患者 10,000 人あたりの発現危険率は 0.5~1.8 の範囲にあり ラモトリギンが最も高く バルプロ酸は最も低かった 大多数の SJS SJS/TEN 重複型又は TEN の発現は 各抗てんかん薬の投与開始後 63 日以内であった 表 抗てんかん薬の使用患者に対する SJS SJS/TEN 重複型又は TEN 発現危険率 新規投薬患者 全投薬患者 抗てんかん薬 総患者数 SJS 又は TEN 10,000 人 10,000 人発現患者数に対するに対する発現危険率発現危険率 カルバマゼピン 286, ラモトリギン 55, フェノバルビタール 8, フェニトイン 36, バルプロ酸 103, (2) 抗てんかん薬の国内添付文書における重症型薬疹の記載国内で承認されている抗てんかん薬のうち ラモトリギン フェニトイン カルバマゼピン フェノバルビタール及びゾニサミドの添付文書には 重大な副作用 として同様の表現で SJS TEN に対する注意喚起の記載が認められた 上述のとおり SJS TEN の原因の多くは薬剤に起因するもであり 薬効分類では抗てんかん薬が原因薬剤の一つとなっている ラモトリギン フェニトイン カルバマゼピン及びフェノバルビタール等の抗てんかん薬は SJS TEN の重症薬疹を誘発する可能性の高い薬剤であると考えられている その種類については 国内 国外ともおおむね同様である また 本剤投与による SJS 及び TEN の発現頻度は不明であるが 外国 ( 米国 英国 ) 添付文書には Warnings 又は Special Warnings の項に記載がある すなわち SJS の疑いのある発疹を認めた場合は 本剤の投与を中止 他剤に変更し 本剤又はフェニトイン ( ヒダントイン系化合物 ) の再投与は行わないこと としている 本剤は通常短期投与されるが SJS 及び TEN の原因薬剤の一つとされるフェニトインのプロドラッグであること及び外国からの CIOMS 情報ではこれまでに SJS が 5 件 TEN が 2 件の報告があることから 本剤の国内添付文書 ( 案 ) にも SJS TEN に対する注意喚起が必要であると判断した なお 本剤の添付文書 ( 案 ) の重大な副作用項には次の通り記載した 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis: TEN) 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群 ): 観察を十分に行い 発熱 紅斑 水泡 びらん そう痒感 咽頭痛 眼充血 口内炎等の異常が認められた場合には 投与を中止し 副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと -147-

149 安全性に関する国内外の比較考察国内外の臨床試験で安全性を評価した被験者数は のべ 1195 例であった このうち 国内が 2 試験でのべ 82 例 外国が 22 試験でのべ 1123 例である 本剤が投与された被験者は 国内で 70 例 外国で 988 例であり 国内ではすべて静脈内投与例 外国では静脈内投与が 595 例 筋肉内投与が 435 例であった ただし 外国では同一被験者に静脈内と筋肉内の複数投与された被験者が 42 例あり それぞれに例数をカウントしている また 国内 70 例のうち 健康成人が 23 例 患者が 47 例の内訳であり 外国では静脈内投与 595 例のうち健康成人が 152 例 患者が 443 例 筋肉内投与 435 例ではそれぞれ 12 例 423 例であった 本剤の投与量については 国内の最大は 22.5 mg/kg 一人あたり 1,418 mg であり 投与速度の最大は 3 mg/kg/ 分 一人あたり 150 mg/ 分であった 外国では 投与量の最大はそれぞれ 66.8 mg/kg 3,420 mg 投与速度の最大は 7.7 mg/kg/ 分 一人あたり 450 mg/ 分であった 本剤はフェニトインのプロドラッグであることから 本剤及びフェニトインの薬理学 / 薬剤学的に特徴的な有害作用は 次のとおり 3 つに分類できる 1 フェニトインの薬理作用に基づくと考えられる全身的な有害作用 2 フェニトイン注射液の成分又は性状に基づくと考えられる局所の有害作用 3 本剤特有の有害作用 これらについて 国内外で以下のとおり比較考察した (1) フェニトインの薬理作用に基づくと考えられる全身的な有害作用本剤の活性本体はフェニトインであるため フェニトイン注射液で認められている全身的な有害作用は 本質的に本剤にも認められると考えられる 1 投与量との関連 ( 項 ) 一般にフェニトインは 血中濃度と神経学的症状との関連がよく知られている ( 項 ) 血中総フェニトイン濃度が 15~25μg/mL では眼振 30μg/mL に達すると運動失調 40μg/mL 以上では精神症状が認められる またこの範囲でめまい 複視 協調運動障害 錯乱などもみられる 健康成人を対象とした国内試験での有害事象発現率は 本剤投与量 [600 mg 以下 ] 36.4%(8/22 例 ) [600 mg 超 ]72.7%(8/11 例 ) 外国では [600 mg 以下 ] 27.8%(22/79 例 ) [600 mg 超 /1200 mg 以下 ] 74.7%(56/75 例 ) [1200 mg 超 ] 98.6%(71/72 例 ) であった 内訳は 国内の本剤投与量 [600 mg 超 ] では 浮動性めまい 異常感が多くみられた 外国では [600 mg 超 /1200 mg 以下 ] では 浮動性めまい 錯感覚が高頻度にみられ 次いでそう痒症 頭痛 耳鳴がみられた [1200 mg 超 ] では眼振が 87.5% にみられ 錯感覚 浮動性めまい 耳鳴 そう痒症等の順でみられた なお 健康成人に本剤 1200mg 以下を投与した場合では 概ね血漿中総フェニトイン Cmax は 20μg/mL 以下であった ( 項 ) 国内の患者 47 例では 本剤投与量 [15 mg/kg] で 100.0%(10/10 例 ) [18 mg/kg] で 91.7%(22/24 例 ) 及び [22.5 mg/kg] で 84.6%(11/13 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 高投与量の [22.5 mg/kg] では 浮動性めまい 異常感 血圧低下 心拍数増加 そう痒症の順に多く認められた 眼振 浮動性めまい 運動失調 傾眠の頻度は [18 mg/kg] でそれぞれ 12.5%(3 件 ) 16.7% (4 件 ) 8.3%(2 件 ) 16.7%(4 件 ) [22.5 mg/kg] でそれぞれ 7.7%(1 件 ) 23.1%(3 件 ) -148-

150 0% 0% であった 外国の患者 866 例では 本剤投与量 [18 mg/kg 以下 ] で 68.0%(300/441 例 ) [18 mg/kg 超 /22.5 mg/kg 以下 ] で 78.5%(113/144 例 ) [22.5 mg/kg 超 /30 mg/kg 以下 ] で 78.9%(183/232 例 ) [30 mg/kg 超 ] で 80.9%(38/47 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した [18 mg/kg 以下 ] では眼振 (16.8%) 等であった [18 mg/kg 超 /22.5 mg/kg 以下 ] では眼振 (27.8%) 運動失調(18.1%) 浮動性めまい (14.6%) 頭痛(11.8%) 等 [22.5 mg/kg 超 /30 mg/kg 以下 ] では眼振 (23.3%) 浮動性めまい (13.4%) そう痒症(17.7%) 傾眠(11.6%) 運動失調(10.8%) 等の順であった [30 mg/kg 超 ] では眼振 (31.9%) そう痒症(21.3%) 運動失調(17.0%) 傾眠(12.8%) 嘔吐 (12.8%) 浮動性めまい(10.6%) が認められた 以上 国内外とも眼振 運動失調 浮動性めまい 傾眠等の神経症状が発現率の上位にあり また 18 mg/kg 以上でその頻度は高い傾向にあった 2 静脈内への投与速度との関連 ( 項 項 ) フェニトインの静脈内への投与速度と関連したものとして 心血管系の有害事象がある 特に 投与速度が速いと血圧低下 徐脈 不整脈が発生し 重篤な心室細動や心停止 呼吸停止に至ることもある ( 項 ) 本剤の静脈内への投与速度と有害事象の関係を検討した 国内 ( 健康成人及び患者 ) においては 投与速度 [1 mg/kg/ 分以下 ] では 67.3%(33/49 例 ) [1 mg/kg/ 分超 /2 mg/kg/ 分以下 ] では 80.0%(4/5 例 ) [2 mg/kg/ 分超 /3 mg/kg/ 分以下 ] では 84.6%(22/26 例 ) に 1 件以上の有害事象を認めた 心血管系の有害事象は [2 mg/kg/ 分超 /3 mg/kg/ 分以下 ] で 26 例中血圧低下が 5 件 (19.2%) に認められた 外国では 投与速度 [1 mg/kg/ 分以下 ] で投与したときの有害事象発現率は 62.7%(128/204 例 ) であり [1 mg/kg/ 分超 /2 mg/kg/ 分以下 ] で 78.0%(124/159 例 ) [2 mg/kg/ 分超 /3 mg/kg/ 分以下 ] で 87.3%(117/134 例 ) と速度が増すに従い 上昇したが この傾向は [3 mg/kg/ 分超 ] で 79.1~80.0% と 頭打ちがみられた 心血管系の有害事象は [4.5 mg/kg/ 分以下 ] では低血圧が 2.0~6.0% 血管拡張が 0~6.7% 徐脈が 0~1.9% であり [4.5 mg/kg/ 分超 ] ではそれぞれ 11.5% 3.8% 7.7% と 高投与速度で頻度が上昇した 国内外ともに 高投与速度で心リズム系の抑制を示す事象が比較的多く認められた また 国内外臨床試験とも投与中はモニターにより心電図異常や心リズム障害を監視していたが 国内においては これらの事象のために投与の中断又は中止に至る事態は認められなかった 外国では Study において 収縮期血圧低下がフェニトイン注射液投与例で 10.7% に 本剤投与例で 6.8% に認められ それぞれ 17.9% 4.5% の症例では低血圧のため 投与速度が減速された 同様に Study では 収縮期血圧低下が フェニトイン注射液投与例の 15.4% 本剤投与例の 5.1% に発生し それぞれ 7.7% 5.1% において投与速度の減速を要した Study においても フェニトイン注射液投与例では 13.6% 本剤投与例では 18.9% で血圧低下が認められ それぞれ 9.1% 4.4% で投与速度の減速又は投与中断を要した なお Study では てんかん重積状態のため血圧のベースライン値が上昇していたことが考えられ 投与速度の減速や 低血圧の治療を要した患者はいなかったと報告されている 3 年齢別の有害事象発現頻度 ( 項 項 ) 国内では [17 歳未満 ] で 87.9%(29/33 例 ) [17 歳以上 /65 歳未満 ] で 69.4%(25/36 例 ) 及び [75 歳以上 ] で 100%(1/1 例 ) であった [17 歳未満 ] の有害事象発現率がやや高かったが 副作用発現率でみると [17 歳以上 ]54.1%(20/37 例 ) に比べて [17 歳未満 ]57.6%(19/33 例 ) と 発現率が大きく異なることはなかった -149-

151 外国では [17 歳未満 ] 64.1%(84/131 例 ) [17 歳以上 /65 歳未満 ] 75.4%(577/765 例 ) [65 歳以上 /75 歳未満 ]77.0%(47/61 例 ) 及び [75 歳以上 ]61.3%(19/31 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した また [65 歳以上 ] の高齢者の発現率は 非高齢者に比べて必ずしも高率ではなかった また 国内の小児における年齢区分別集計を行ったところ [2 歳以上 /5 歳未満 ] 90.0%(9/10 例 ) [5 歳以上 /12 歳未満 ] 80.0%(12/15 例 ) 及び [12 歳以上 /17 歳未満 ] 100%(8/8 例 ) に 1 件以上の有害事象が認められた 血圧低下はどの年齢区分にも 10% 以上で認められた 外国では [29 日齢未満 ] 52.4%(11/21 例 ) [29 日齢以上 /2 歳未満 ] 69.7%(23/33 例 ) [2 歳以上 /5 歳未満 ] 54.2%(13/24 例 ) [5 歳以上 /12 歳未満 ] 62.5%(20/32 例 ) 及び [12 歳以上 /17 歳未満 ] 81.0%(17/21 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 国内外のいずれの年齢区分においても 神経系障害 全身および投与局所様態での発現頻度が高く 他の有害事象の発現パターンや頻度も類似したものであった 4 性別の有害事象発現頻度 ( 項 ) 国内では 男性 69.8%(30/43 例 ) 女性 92.6%(25/27 例 ) 外国臨床試験では 男性 71.1% (480/675 例 ) 女性 78.9%(247/313 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 特定の事象に偏った傾向はみられなかった 5 対象疾患別の有害事象発現頻度 ( 項 ) 国内では てんかん患者 90.5%(19/21 例 ) てんかん重積状態患者 60.0%(3/5 例 ) 脳外科手術患者 100.0%(20/20 例 ) 頭部外傷患者 100.0%(1/1 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 脳外科手術患者での臨床検査値の異常変動例の割合が高かったが 主として手術の影響によるものであり 本剤との関連性は否定されているものが多かった 外国では てんかん患者 71.8%(334/465 例 ) てんかん重積状態患者 78.0%(71/91 例 ) 脳外科患者 80.6%(216/268 例 ) に 1 件以上の有害事象が発現した 国内外とも疾患による発現頻度に大きな違いはみられなかった (2) フェニトイン注射液の成分又は性状に基づくと考えられる局所の有害作用 ( 項 ) フェニトインが水に難溶であることから その注射液は強アルカリかつ高張に調整された製剤である このため注射部位局所の刺激が強く 注射部位疼痛 静脈炎は日常的に発生し ときに Purple Glove Syndrome などの重篤な事象の報告もある 特に小児の細い血管や老人の脆弱な血管では組織壊死のリスクも高く 四肢の切断に至るケースも多く報告されている 一方 本剤は水溶性であり 注射部位刺激がほとんどないことから これらの有害作用は 本剤を用いることにより解決されるものと期待された ( ) 国内第 Ⅰ 相試験では 注射部位事象において フェニトイン注射液 250 mg 投与時は 12 例全例に疼痛等の症状が認められ うち 2 例に投与開始 10 分以内の投与中止 1 例に投与翌日に表在性血栓性静脈炎を認めた 一方 本剤 375 mg を投与した 10 例では これらの発現は認められなかった 注射部位の疼痛 VAS の最大スコアの平均値は フェニトイン注射液 6.36cm に対して本剤は 0cm であり 有意に低値を示した ( 混合効果モデル : p=0.0172) 本剤 563 mg を投与した 12 例中 2 例に軽度の注射部位疼痛 注射部位そう痒感 本剤 750 mg を投与した 11 例中 1 例に軽度の注射部位そう痒感がそれぞれ認められた 国内第 Ⅲ 相試験では 47 例中 5 例 (10.6%) において軽度の紅斑 2 件 腫脹 1 件 圧痛 2 件 内出血 3 件及び硬結 1 件が認められた -150-

152 外国の健康成人を対象とした Study では 本剤の疼痛スコアが平均 0.25±0.62(SD) に対して フェニトイン注射液では 5.58±3.00 と有意に本剤が低値 ( 混合効果モデル : P=0.0002) を示した 同様に健康成人を対象とした Study では 注射部位疼痛が本剤投与時 12 例中 1 例で認められたのに対して フェニトイン注射液投与時は 12 例中 9 例に認められた この他の試験でも 本剤の注射部位事象はフェニトイン注射液に比べ常に低率の発現率であった 患者を対象とした Study においては 投与中に注射部位に疼痛 灼熱感が報告されたのは 本剤が投与された患者で 8.6%(7/81 例 ) であったのに比し フェニトイン注射液が投与された患者においては 90.0%(18/20 例 ) であった (Fisher の直接確率 P<0.001) また 注射部位の疼痛又は灼熱感のため 投与を中断又は投与速度を減速させた患者の割合は フェニトイン注射液 65.0%(13/20 例 ) に対して 本剤 2.5%(2/81 例 ) であり 本剤が有意に少なかった (Fisher の直接確率 :P<0.001) また フェニトイン注射液投与では 投与の中断もしくは投与速度の減速が必要となり静脈内投与時間が 44 分要したのに対して 本剤は 13 分で終了した (t-test:p<0.001) 以上 注射部位事象については 国内外ともにフェニトイン注射液と比較した試験において特に関心を持って評価されたが 本剤投与による注射部位事象はフェニトイン注射液に比し 極めて低い発現率であり 国内外でほぼ一致した結果が得られた (3) 本剤特有の有害作用と考えられるもの ( 項 ) 本剤がフェニトインに変換される際 本剤投与量と同モル量のギ酸 ( ホルムアルデヒドからすぐにギ酸に変換 ) とリン酸が代謝物として生成される 過量のギ酸は重度のアニオンギャップを伴う代謝性アシドーシスとニューロンへの毒性が知られている また 過量のリン酸は 錯感覚を伴う低カルシウム血症 筋けいれん てんかん発作を引き起こす可能性が考えられている ( ) 本剤 1800 mg を健康成人に投与した外国試験 (Study ) において 血漿中ギ酸塩濃度を測定した結果 臨床的に問題が生じる濃度より 10 分の 1 以下の低いものであると評価された また リン酸の濃度を示す血漿中リン濃度も臨床的に意味のある数値とはみなされず リン濃度の上昇に対応して 血中総カルシウム濃度及び血中総マグネシウム濃度の変化もごく少なかった また 小児患者を対象とした外国試験 (Study ) でも 血漿中ギ酸 カルシウム及びリン濃度は 健康成人と同様に臨床的に問題となる上昇は認められなかった 国内ではこれらの濃度測定は行っていない なお ギ酸は 本剤で特徴的な注射部位におけるそう痒症 ( 有害事象として 国内で 5.7% 外国で 12.7%) との関連が示唆されている 以上のとおり 本剤の安全性について国内外で比較したが 有害事象の種類に大きな差異はないと考えられた 発現頻度については 投与量 投与速度等の違いは認められたが 国内外の比較では発現頻度の大きな差はないと考えられた -151-

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