白血病(2)急性白血病

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かずゆきごちょう
4 years ago
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1 今までは総論的なところを話しましたけれどもこれから各論の部分に入ります 10

2 それでは急性白血病ですけれども急性白血病は年間に数万人あたり 1 人の割合で発症します大人では骨髄性が多いのですが小児ではリンパ性が多いです診断後すみやかな治療の開始が必要で治療が遅れると致命的になることがあるため注意が必要です 11

急性白血病には大きく分けて 2 つの分類があります 1 つ目は FAB 分類といって 1976 年に登場しこれは形態学的すなわち白血病細胞を顕微鏡で見たときの白血病の形や白血病の割合を調べることによって分類していきますこの分類の方法ですとどのような施設でも診断の一致率が 80% 以上あるとされていますただ FAB 分類でせっかく分類しても

3 急性白血病には大きく分けて 2 つの分類があります 1 つ目は FAB 分類といって 1976 年に登場しこれは形態学的すなわち白血病細胞を顕微鏡で見たときの白血病の形や白血病の割合を調べることによって分類していきますこの分類の方法ですとどのような施設でも診断の一致率が 80% 以上あるとされていますただ FAB 分類でせっかく分類してもその後の治療内容や予後の分類にあまり影響を与えないということで 1999 年には WHO 分類が登場しましたこの分類では予後に関連すると言われている特徴的な染色体や遺伝子異常を組み入れた分類になっていますこの 2 つの分類ですがもう 1 つ大きな違いがあって骨髄中の白血細胞の割合が FAB 分類では 30% 以上の場合に急性骨髄性と定義していますけれども WHO 分類では 20% に引き下げられました 12

続いて白血病の分類の表になりますこの全部を覚える必要は全然ないのですが一応載せています FAB 分類では急性の骨髄性白血病 AML というように呼んでいますが M0 から M7 まで 8 種類に分けられますまた急性のリンパ性白血病 ALL と呼んでいますが L1 から L3 まで 3 種類に分けられます WHO 分類ではこのように染色体異常を加味した分類になっています

4 続いて白血病の分類の表になりますこの全部を覚える必要は全然ないのですが一応載せています FAB 分類では急性の骨髄性白血病 AML というように呼んでいますが M0 から M7 まで 8 種類に分けられますまた急性のリンパ性白血病 ALL と呼んでいますが L1 から L3 まで 3 種類に分けられます WHO 分類ではこのように染色体異常を加味した分類になっていますここで勘違いしないでいただきたいのですが現在 FAB 分類は使われなくて WHO 分類と入れ替わった取り替わったというわけではありません両方使うということです今でも FAB 分類は形態学的にはとても重要な分類で使っていますし染色体異常を加味した WHO 分類も最近では使っていますカルテには初診の患者さんで FAB 分類では何々 WHO 分類ではこれこれというように記載するようにしています 13

5 続いて急性白血病の治療の基本的な理念ですけれども Total Cell Kill という考え方で行っています白血病細胞を徹底的にたたくということです徹底的とは何かというともちろん患者さんが耐えられる範囲でより強力な治療を 1 回だけではなく繰り返し行うというのが基本的な白血病の治療の考え方になっています 14

これは急性白血病の治療の流れになります白血病が発症したときに一番最初に行う初回治療のことを寛解導入療法と呼びます寛解とはどういうことかというと採血をしても骨髄の検査をしても白血病細胞が少なくなっていて正常な赤血球白血球血小板などの血球がつくられるような状態を寛解と呼んでいます治療を始める前寛解導入療法前には縦軸に 10 の 12 乗個という白血病細胞があります

6 これは急性白血病の治療の流れになります白血病が発症したときに一番最初に行う初回治療のことを寛解導入療法と呼びます寛解とはどういうことかというと採血をしても骨髄の検査をしても白血病細胞が少なくなっていて正常な赤血球白血球血小板などの血球がつくられるような状態を寛解と呼んでいます治療を始める前寛解導入療法前には縦軸に 10 の 12 乗個という白血病細胞がありますこれを数えると 1 兆個になりますかなり多い数の白血病細胞が体の中にあるのですが寛解に到達すると 10 の 9 乗個まで減ります寛解という状況になってもまだ体の中にはたくさん白血病細胞が残っていますのでこの時点で治療をやめてしまうと確実に再発しますそのため寛解後療法というものを 3~4 コース行うことが多いです急性骨髄性白血病の場合はその寛解後療法でいったん治療は終わるのですが急性リンパ性白血病の場合はその後外来で約 2 年間抗がん剤の治療を継続していきますこのように複数回に及ぶ抗がん剤治療で白血病細胞が少なくなって消失すると治癒残念ながら途中でふえてしまうと再発ということになります寛解導入療法寛解後療法というのは大体 1 ヵ月に 1 回ペースで行っていきますこの表でいうと 4 回棒が引っ張ってありますが 4 コース治療すると 4~5 ヵ月くらいはかかりますこの間はずっと入院になりますそのため急性白血病の寛解導入療法その後の寛解後療法を含めるとおおまかに言って半年近くの入院が必要になる計算になります 15

7 続いて急性白血病の治療法をアルゴリズムに分けて示しました急性白血病には先ほど FAB 分類でも少し言いましたが骨髄性の白血病とリンパ性の白血病があります骨髄性の白血病は FAB 分類の M3 と M3 以外で大きく治療方法が異なってくるためそれぞれ分けて解説していきます 16

8 まず M3 以外のタイプから話していきます寛解導入療法はイダルビシンあるいはダウノルビシンという抗がん剤にシタラビンという抗がん剤を併用して行います寛解率は大体 70~90% に及びます寛解後療法としてはシタラビン大量療法あるいはそのほかの抗がん剤の併用療法を 3~4 コース行います再発再燃した場合はこのあとまた説明しますけれどもマイロターグという薬や造血幹細胞移植などを行っていきますまとめますといきなり移植をするのではなくまず化学療法が基本になります化学療法というのは抗がん剤が基本になります再発例や予後不良の患者さんに対しては同種移植骨髄移植を考慮していきます 17

9 これは難しいのですが急性骨髄性白血病は染色体異常によって予後分類がなされていてこのような染色体異常を 3 群予後良好群中間群不良群というように分けています予後良好群の人の生存率のグラフになりますけれども予後良好群の人は 5 年後 55% の生存率があり中間群の人は約 40% 予後不良群の人は 10% とこのようにはっきりと生存率が分かれてきます 18

先ほどマイロターグという言葉が出てきたのですがそのマイロターグの話を少しさせていただきます一般名はゲムツズマブオゾガマイシン約して GO と呼んでいますこれはどういう薬かというと急性骨髄性白血病は多く CD33 という抗原が発現しているのですがその CD33 に対する抗体がマイロターグですこの薬には抗腫瘍効果のあるカリキアマイシンという物質が結合されていて

10 先ほどマイロターグという言葉が出てきたのですがそのマイロターグの話を少しさせていただきます一般名はゲムツズマブオゾガマイシン約して GO と呼んでいますこれはどういう薬かというと急性骨髄性白血病は多く CD33 という抗原が発現しているのですがその CD33 に対する抗体がマイロターグですこの薬には抗腫瘍効果のあるカリキアマイシンという物質が結合されていて抗腫瘍効果を高めています日本では 2005 年に再発治療抵抗性の急性骨髄性白血病に対して単剤での認可が下りました再発患者の寛解率は約 25% あり一定の効果が期待できる薬ですアメリカで行われた初発患者を対象にした化学療法に GO を併用した第 Ⅲ 相試験があったのですがその試験ではマイロターグの有益性が確認できずむしろ致死的な有害事象の発現率が高かったためアメリカでは昨年の 10 月から販売中止となって使用できないような状況になっていますただし日本ではこのアメリカで行われた試験とは全く違って白血病の患者さんですけれども対象の患者さんが違うということとあとは単剤つまり投与の方向が違うということで現在もマイロターグを使用することができます 19

11 これは急性骨髄性白血病の移植適応の表になります聞き慣れない言葉が多いと思いますが先ほど話したように予後不良群高リスクの患者さんに関しては初回治療を行って寛解に到達した第一寛解期に積極的に移植が行われますただし初発時低リスクの患者さんは化学療法のみである程度治癒が期待できるので第一寛解期での骨髄移植は基本的には行わず再発後に寛解に到達した第二寛解期での移植を考慮していきます骨髄移植というのは骨髄を提供してくれるドナーがどうしても必要になってくるのですがドナーの種類としては血縁おおまかには兄弟と思っていただいていいのですが血縁です骨髄バンクでドナーを探す場合は非血縁ですあとは赤ちゃんのへその緒を使ったさい帯血と自分の幹細胞を使った自家移植などがあります自家移植というのは現在急性骨髄性白血病ではあまり行っていないので基本的には左の 3 つになりますドナーをどのように選んでいくかというと優先順位としては移植の効果と副作用の観点から血縁ドナーを 1 番にしてその次にバンクの非血縁その次にさい帯血というように順位をつけて探します 20

12 続いて急性白血病骨髄性白血病の M3 の治療の内容について解説していきます FAB 分類の M3 なのですが急性前骨髄球性白血病とも呼ばれていますこの病気の原因はある程度わかっていますのでこれもわかりにくいかもしれないのですが図を使って病気の原因について解説していきます 21

13 このように 2 本の棒がありますけれども両方とも染色体です 15 番目の染色体と 17 番目の染色体がここには描かれているのですがこの部分とこの部分で染色体が切れてそれぞれが入れ替わってしまうとこのような図になりますこの M3 という病気の患者さんはこの染色体異常があることが 1 つの特徴ですこの少し長くなった染色体ですけれどもこの部分には PML/RAR α 融合遺伝子があってそれがつくり出す蛋白があるのですがその蛋白は実は血球の分化を障害します血球の分化を障害するというのは一体何かというと骨髄の中で幹細胞から血球が成長していくのですがそれが一定の段階で成長が止まってしまい白血病細胞としてふえてくるということです 22

14 この病気にはオールトランスレチノイン酸という ATRA という薬がよく効くのですがその ATRA がどのように効いていくかといいますとその蛋白に結合することによって分化障害を解除します分化障害が解除されるとその白血病細胞が分化要するに成長していって普通の成熟した好中球少し形は違うのですが好中球まで分化していって細胞が壊れるというこういうところで治療の効果が出てくる薬です今話した内容は全然覚える必要はありませんがわかっていただきたいことは ATRA という薬はとてもよく効きますがこれは抗がん剤ではありませんこれはビタミン A の一種で分類すると分化誘導体と呼ばれますよろしいでしょうか急性前骨髄球性白血病の治療をもう一度寛解導入療法からまとめますとオールトランスレチノイン酸先ほど話した ATRA 抗がん剤の併用療法を行いますそれによって寛解率は 90% 以上と良好でその後寛解後療法を同じように 3~4 コース行います再発再燃した場合はこれもあとで解説しますが亜ヒ酸や造血幹細胞移植が考慮されていきますまとめますとまず分化誘導療法を行い抗がん剤を併用していきます再発予後不良群は自家同種移植を考慮していくということです 23

15 これは M3 の初発に対する ATRA と抗がん剤併用療法の治療の成績になりますまだ説明はしていませんが実はこの M3 というタイプの白血病は診断されたときに DIC という病態になっている患者さんが多いです DIC というのはとても出血しやすい病気で脳出血などで亡くなってしまう患者さんがいますが治療を開始してここで少し生存率が落ちていますが出血などで治療初期に亡くなる患者さんがいますそこを乗り越えるとこの病気はおおむね生存率は良好で白血病という病名ですが長期の生存率が 84% あります白血病の中では今最も生存率が高い病気になっています 24

16 今は初発の話をしたのですけれども今度は再発に対する亜ヒ酸の話をしようと思います先ほど少し亜ヒ酸の話が出てきましたが亜ヒ酸というのは ATRA とは少し違いますが同じように白血病細胞を分化させていく分化誘導療法で誘導剤ですこれによって再発時の寛解率は 80~90% ととても良好で再発に対する第一選択薬になっています 25

17 続いて今度は急性リンパ性白血病の治療について話します急性リンパ性白血病というのは Ph が陽性か陰性かで治療方針が変わります Ph というのはあとでまた解説していきますがフィラデルフィア染色体というものです 26

Ph 陰性の化学療法について説明していきます急性リンパ性白血病 Ph 陰性の治療についてですがこのように多剤を使った併用療法を行っていって寛解割合は 70~90% とまずまず良好ですその後地固め療法を 3~4 コース行います行ったあとに外来で維持療法を約 2 年間行っていきます

18 Ph 陰性の化学療法について説明していきます急性リンパ性白血病 Ph 陰性の治療についてですがこのように多剤を使った併用療法を行っていって寛解割合は 70~90% とまずまず良好ですその後地固め療法を 3~4 コース行います行ったあとに外来で維持療法を約 2 年間行っていきますこの病気は中枢神経への浸潤が多い病気なので中枢神経への予防的な抗がん剤投与が必須になりますどのように予防しているかというと抗がん剤の髄腔内投与もしくはプロトコールによっては中枢神経への移行のいい抗がん剤であるメトトレキサートとかシタラビンという薬を点滴で大量投与していきます 27

19 これは急性リンパ性白血病の初回治療の成績ですこの左のものは生存率になります寛解率は先ほど言ったように 85% と高いのですが再発が多く全生存率も良好とは言えません年齢的に見てみると 30 歳以下の患者さんでは大体 70% くらいの生存率が期待できますがそれよりも年齢が進んでいくとこのように生存率が低下していきます 28

20 続いて Ph 陽性フィラデルフィア染色体陽性の白血病について解説していきます 29

21 Ph 陽性の急性リンパ性白血病ですがこれは 9 番染色体と 22 番染色体の転座により Bcr/Abl 融合遺伝子が構成されますこの遺伝子から Abl チロシンキナーゼという酵素ができてこれが恒常的に活性化されると白血病細胞が増殖しますこの病気は予後治りにくさですが予後が絶対的に悪いと言われていますただイマチニブという薬が開発されて使われるようになってから化学療法の成績が格段に上がりました 30

22 そのイマチニブのことについて少し話をします左側のほうこれが Ph 陽性の白血病の患者さんの持っている酵素ですこの緑のチロシンという部分とリン酸塩という部分がくっつくことによって酵素が活性化され白血病細胞がふえていきますですがイマチニブというのはちょうどこの部分に結合することによってチロシンにリン酸化が起こらずに白血病細胞が増殖しないような形になりますこういうことでイマチニブは治療効果を発揮します 31

23 フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の治療のグラフですこれはイマチニブを使った場合と使わない場合の比較試験になっていますイマチニブを使わないとこれは月単位ですけれども長期生存は望めませんほぼ全例で亡くなってしまいます移植を行わない患者さんではさらに早期に生存率が悪くなりますただイマチニブを使った場合はこれだけ治療成績が上がるという画期的なデータです 32

24 続いて急性リンパ性白血病の移植適応の表に移ります急性リンパ性白血病の予後不良因子ですけれどもこの左下にあるようないろいろな因子があると予後不良と言われますこういう因子があると高リスク群に当てはめられて高リスク群の患者さんでは第一寛解期に積極的に移植が勧められます予後不良因子がない標準リスクの患者さんでは同種移植を行うことがメリットとしてはっきりとは確認されていませんので第一寛解期での移植は慎重に考える必要がありますただ第二寛解期以降に骨髄移植を行った場合は第一寛解期に移植を行ったときと比べると成績が落ちるのでいいドナーがいたりした場合は第一寛解期からの移植も選択肢に上がって考えていきます 33

虎ノ門医学セミナー

虎ノ門医学セミナー 2016 年 7 月 7 日放送骨髄移植の適応と最近の治療成績虎の門病院血液内科部長谷口修一骨髄移植は 1990 年ノーベル賞を臨床医学領域で初めて受賞されたシアトルにあるフレッドハッチンソンがんセンターの故トーマス博士により 1960 年代の後半に開始されました通常の抗がん剤治療化学療法で治癒が望めない白血病の患者さんに骨髄機能は回復しないレベルの大量の抗がん剤や全身に放射線を照射します