SAS_2014_zhang_3

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みひなかくはり
4 years ago
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1 生物学的同等性試験における例数設計 : 正確近似と漸近張方紅安藤英一グラクソスミスクライン株バイオメディカルデータサイエンス部 Sample size for bioequivalence rials: Exac approximae and asympoic mehods Fanghong Zhang and Hidekazu Ando Biomedical Daa Science Deparmen GlaxoSmihKline K.K.

2 要旨 : 生物学的同等性試験の症例数設計について wo One-Sided es 法における検出力の計算に焦点をあてる. 正規分布分布非心分布または Owen の Q 関数を用いた検出力の算出方法を説明する. POE プロシジャの指定法を例示する. キーワード : 生物学同等性試験 OS POE プロシジャ Owen の Q 関数分布

3 背景 / 日米欧で生物学的同等性 BE 試験のガイドラインが存在同等性の統計的な判定方法は古くから研究されてきた信頼区間法 : eslake 97 検定法 : Shuirmann 987 の OS wo One-Sided es 症例数設計の方法は多く存在し SAS で利用されている手法を含め初心者にとっては混乱しやすい複数の SAS 指定方法が存在

4 背景 /: 手法分類正確法 :Owen の Q 関数を利用して変量非心の分布の確率を計算 POE プロシジャ近似法 : 変量で変量の分布の確率を近似する中心分布を利用近似検出力 : 浜田臨床評価研究会 005; 近似症例数 :Chow and ang 00 非心分布を利用 :Julious004 の式 59 漸近法 : 漸近正規分布を利用近似症例数 Julious004 の式 60 6

5 目的 OS 法における検出力を計算する数理を整理し SAS で Q 関数を利用する正確法と複数に存在する近似法および漸近正規分布を利用する漸近法を説明する POE プロシジャの指定法を紹介し例示する

6 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン試験計画 : クロスオーバー評価 PKパラメータ :AUCとCmax 統計解析 : 対数変換して 90% 信頼区間または有意水準 5% のつの片側検定 wo one-sided ess OS で評価許容域 :log0.8~log.5-0.3~0.3

7 クロスオーバー試験 : 記号 logauc または logcmax : 母平均 E 添え字と: 試験製剤と標準製剤を表す : 許容限界値群 : i 被験者 : j 時期 :k 差 : x x x x - : x x x x -

8 薬剤効果の検定 :-es d d ˆ d n ij ij w d ˆ ~ D d ij Var d d ij Var w D n n は群における症例数 Chow and wang 00

9 クロスオーバー試験 : データ図表 8.4 最大血中濃度 C max SAS による実験データの解析 A: 群 i : 被験者 j B : 第回目 B: 実験時期 k B : 第回目 A 48 C C 新従製来品品 A C 従来品 C 新製品

10 w in SAS oupu proc mixed; model cmaxa b c; random r; ods oupu covparmscov ; model cmaxa b c; repeaed c/subr ypecs ; ods oupu covparmscov ; Var y model cmaxa b c; repeaed c/subr ypeu ; ods oupu covparmscov; y Covariance Parameer Esimaes Cov Parm Esimae r esidual Covariance Parameer Esimaes CovParm Subjec Esimae CS r esidual Cov Parm Subjec Esimae U r U r 080. U r /

11 同等性仮説帰無仮説 : H 0 : - 対立仮説 : H : > - 帰無仮説 : H 0 : 対立仮説 : H : <

12 OS: 検定統計量 H 0 : - H 0 : L ˆ + U ˆ : 試験製剤と標準製剤の標本平均 : 人の被験者に対する観測値

13 OS: 有意水準 U ˆ L ˆ + H 0 : H 0 :- U < L >

14 L OS: 検出力対立仮説 - - の下で ˆ ˆ + U ˆ ˆ { > < } Power P L and U

15 検出力 : 変量へ変形対立仮説 - - の下で Power - ˆ ~ + < < + P Power ˆ ˆ 矢船 000 Chow and ang 00

16 検出力 H ˆ + + C ˆ + C C β 0 C β Power C C P β

17 近似検出力 : 中心分布 { } POB POB Power C C C C P ˆ + + C ˆ + C 浜田臨床評価研究会 005

18 近似症例数 : 中心分布の場合 β β β/ -C C -β/ - / + β - >0 の場合 β 0 β β C -β - Chow and ang 00 β +

19 症例数 : 漸近正規分布大標本の場合 z / + β z z - >0 Julious 004 の式 6 60 z z β +

20 近似検出力 : 中心分布の問題点 C とC が確率変数 ˆ を含んでいるため定数ではない. 中心分布は ˆ の変動を考慮 Power { C C } していない. Power P POB C POB C C + ˆ + C + ˆ

21 検出力 : 非心分布対立仮説 - - の下で + L U ˆ ˆ ~ δ ~ δ δ + δ

22 Bonferroni の不等式 Power A P P 近似検出力 { A B } { A B } P A P B { > } B { < } L U L ~ δ U ~ δ

23 近似検出力 Power POB POB Power δ δ Julious 004 の式 59 この近似法が正確法より小さい検出力を算出症例数を大きい方で近似 POB POB Power δ δ

24 正確な検出力 + S Z L δ + S Z U δ 0 S Z ~χ ~ Sun 00 逐次積分で重積分を計算 { } ;0 ;0 Power Q Q dzds s z f P D U L δ δ < > { } < > U L D Sun 00

25 Owen Q 関数 { } ;0 ;0 Power Q Q P U L δ δ ν ν ν ν ν ν < > Φ < ds s f s S Z P Q S ;0 δ δ : 以下 s に関する方程式の解 Φ < ds s f s S Z P Q 0 S ;0 ν δ ν δ ν S S ν ~χ ~ s f δ ν δ ν ν ν s s

26 症例数設計 : つのデザイン標本デザイン : 時期効果を無視自由度 - クロスオーバ : 時期効果を考慮自由度 - Julious 節

27 POE プロシジャ指定法 : 標本 /3 proc power; D Var Cov + Var pairedmeans esequiv_diff disnormal lower log0.8 upper log.5 alpha 0.05 pairedmeans 試験製剤平均標準製剤平均 pairedsddevs 試験製剤標準偏差標準製剤標準偏差 corr 試験製剤と標準製剤間の相関係数 npairs 総症例数 power 検出力 ; run;

28 POE プロシジャ指定法 : 標本 /3 proc power; pairedmeans esequiv_diff disnormal lower log0.8 upper log.5 alpha 0.05 meandiff 平均値の差 Var Var sddev Cov corr 0 0 npairs 総症例数 D Var + Var power 検出力 ; run;

29 POE プロシジャ指定法 : 標本 3/3 proc power; pairedmeans esequiv_raiolognormal lower 0.8 upper.5 alpha 0.05 meanraion 幾何平均値の比 cv 被験者内変動係数 CV e corr 0 npairs 総症例数 power 検出力 ; run; 浜田安藤 006 p.37-38

30 POE プロシジャ指定法 : クロスオーバー proc power; wosamplemeans esequiv_diff disnormal lower log0.8 upper log.5 alpha 0.05 meandiff 平均値の差 d Var sddev d noal 総症例数 power 検出力 ; run; sun 00 の Example 3

31 参考文献 / 小川幸男 997 生物学的同等性試験における例数設計. K 研究会高橋行雄大橋靖雄芳賀敏郎 989. SAS による実験データの解析. 第 8 章. 東京大学出版社浜田知久馬安藤英一 006 POE プロシジャによる症例数設計 SAS ユーザー会総会浜田知久馬 / 監修臨床評価研究会 ACE 基礎解析分科会 / 執筆 005 実用 SAS 生物統計ハンドブックサイエンティスト社矢船明史 000 生物学的同等性試験における信頼区間に基づく例数設計について臨床薬理 36

32 参考文献 / Chow Shein-Chung and ang Hansheng 00 On Sample Size Calculaion in Bioequivalence rials. Journal of Pharmacokineics and Pharmacodynamics Vol. 8 o. Julious Seven A uorial in Biosaisics. Sample sizes for clinical rials wih ormal daa. Saisics in Medicine 3: Schuirman D. J A comparison of he wo one-sided ess procedure and he power approach for assessing he equivalence of average bioavailabiliy. Journal of Pharmacokineics and Biopharmaceuics Sun Peng 00. Using SAS Proc Power o Perform Model-based Power Analysis for Clinical Pharmacology Sudies. PharmaSUG00 - Paper SP05 eslake. J. 97. Use of confidence inervals in he analysis of comparaive bioavailabiliy rials. Journal of Pharmaceuical Sciences

Microsoft PowerPoint - SAS2012_ZHANG_0629.ppt [互換モード]

Microsoft PowerPoint - SAS2012_ZHANG_0629.ppt [互換モード] SAS による生存時間解析の実務張方紅グラクソスミスクライン ( 株バイオメディカルデータサイエンス部 Practice of Survival Analysis sing SAS Fanghong Zhang Biomedical Data Science Department, GlaxoSmithKline K.K. 要旨 : SASによる生存時間解析の実務経験を共有する. データの要約