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1 もしも, とある開発品目 X を 申請電子データ提出するとしたら 塩野義製薬株式会社グローバル医薬開発解析センター Data Science 部門坂井絵理 SAS ユーザー総会 2016

2 Introduction PMDA 自らが臨床データ等を活用した解析や研究を進め, 審査 相談において, より合理的で効率的な評価 判断プロセスの構築 ( 健康医療戦略平成 25 年 6 月 14 日内閣官房長官 厚生労働大臣 関係大臣申合せ ) 承認申請データを一層活用した承認審査や相談の質の向上 企業側への承認申請データ提出を義務化 2

3 Introduction 電子データ提出の背景 個々の品目の承認審査において, 様々な解析が可能となり, 客観的でより科学的な意思決定, 承認審査のさらなる質の向上につながる 様々な品目に関する試験データを同様に集積することで, 品目横断的な検討が可能 CDISC 標準 (Clinical Data Interchange Standard Consortium) FDA PMDA に電子データを提出する際のデータ標準 3

4 Introduction 今後の動き :PMDA へ承認申請時 CDISC 標準 平成 26 年度 (2014 年度 ) 平成 27 年度 (2015 年度 ) 平成 28 年度 (2016 年度 ) 平成 29 年度 (2017 年度 ) 平成 30 年度 (2018 年度 ) 平成 31 年度 (2019 年度 ) 平成 32 年度 (2020 年度 ) 平成 26 年度第 2 回パイロット 実務通知等 実務通知等 ( 案 ) の意見募集 :3 月 9 日締め切り. (ectd を始めとする関連ガイドとの整合性も検討 ) 2016 年 10 月 1 日 ~ 申請時電子データの提出開始 ( 経過措置 ) 平成 27 年度パイロット ( 審査を想定した検討 ) 現在地 経過措置 (3 年半 ) 2020 年 4 月 1 日 ~ データ提出完全義務化 ( 申請日までに臨床薬理領域も含む電子データ提出,eCTD の完全義務化, ゲート ウェイを用いた申請 ) 4

5 Introduction 2016 年の 10 月以降に申請する品目については, 申請電子データの提出を見据えたいと考えている. ひとまず, 品目 X を電子データ申請するつもりで, 準備よろしく ~ はい, 承知しました.!? 何を参考にしたら良いのか? 何を申請すれば良いのか? どういう流れで申請するのか? 誰が何を担当すべきなのか? 5

6 Topics Introduction 各種ガイダンス 通知 データ収集から申請まで 申請の流れ 社内体制 課題とまとめ 6

7 Topics Introduction 各種ガイダンス 通知 データ収集から申請まで 申請の流れ 社内体制 課題とまとめ 7

8 各種ガイダンス 通知 PMDA 発出のガイダンス類 平成 27 年 4 月 27 日発出 承認申請時の電子データ提出等に関する技術的ガイド 承認申請時の電子データ提出に関する実務的事項について に関する質疑応答集 (Q&A) 承認申請時の電子データ提出に関する実務的事項 バリデーションルール ( 平成 27 年 11 月 18 日 ) CDISC 関連のガイダンス類 CDASH Lab SDTM (SDTM Implementation Guide V3.2 等 ) SEND ADaM (ADaM Implementation Guide V1.1, OCCDS V1.0, ADTTE V1.0 等 ) Controlled Terminology FDA 発出のガンダンス類 PhUSE (Pharmaceutical Users Software Exchange) Study Data Reviewer s Guide Analysis Data Reviewer's Guide 技術的ガイドの改訂頻度 : 年 1 回程度 次回は 2016 年 6 月末くらい ( 本発表時には既に改訂済み?) などなど 8

9 各種ガイダンス 通知 製薬協 DS 部会 CDISC 電子データ提出関連文書リソース集 ( 第 2 版 ) (2016 年 4 月 ) html CDISC 標準や電子データ提出に関して最低限理解しておく必要がある基本文書を中心に掲載 9

10 Topics Introduction 各種ガイダンス 通知 データ収集から申請まで 申請の流れ 社内体制 課題とまとめ 10

11 データ収集から申請まで データ収集から申請までの流れ DataBase EDC ecrf pcrf 申請時に提出 External Data Raw Data 提出が必要な成果物 SDTM データ (xpt 形式 ) + Define.xml (SDTM のメタデータ ) Annotated CRF SDRG (Study Data Reviewer s Guide) SDTM Data ADaM データ (xpt 形式 ) + Define.xml (ADaM のメタデータ ) ADRG (Analysis Data Reviewer s Guide) ADaM 作成プログラム ADaM TLF 解析資料 (TLF: Table, Listing and Figure) + 帳票作成プログラム Define.xml (TLF のメタデータ ) 11

12 データ収集から申請まで データ収集から申請までの流れ Raw データから解析資料までの流れが直列な場合 ( 前頁 ), Raw データの提出は必要ないが, 並列の場合は,Raw データも提出する必要 完全義務化までには, 全て直列なフローで業務を実施できるようになっているほうがよい DataBase EDC ecrf pcrf 直列なフローでない場合, 説明が求められる 申請時に提出 SDTM Data External Data Raw Data ADaM like TLF 12

13 データ収集から申請まで 提出する各電子データの規格 用途規格 Ver. データセット - 提出 データセット SAS Transport (XPORT) SDTM 実装ガイドバージョン 形式 5 - XPT XPT XPT Amendment1 XPT XPT データセット ADaM XPT 定義ファイル 文書 Define PDF XML XML PDF 受付開始時期 受付終了時期 備考 Printable か否か 不問 Analysis Result Metadata 含めてほしいが, 無理なら PDF ( 技術的ガイド平成 27 年 4 月 27 日 ) 詳細は原則 ectd に含める.PDF の仕様に従うこと. 電子データ提出に際して, 利用可能な規格一覧 (2015 年 7 月 30 日時点 ) 13

14 データ収集から申請まで 提出する各電子データの規格 統制用語標準 Ver. 受付開始時期受付終了時期備考 CDISC Controlled Terminology MedDRA WHO Drug Dictionary Enhanced or later 8.0 or later 2008:3 ( ) or later 電子データ提出に際して, 利用可能な規格一覧 (2015 年 7 月 30 日時点 ) 14

15 データ収集から申請まで SDTM Study Data Tabulation Model 申請を行う際に提出する,CDISC が定めた標準のデータの形 SDTM Implementation Guide (SDTM IG) に準拠 臨床試験に参加した被験者について収集されるオブザベーション ( 観察 ) を中心として構築 基本的に 2 文字のドメイン名がついていて, 観察の種類ごとに分かれている ex.) AE, CM, VS, EX, DM, LB など 2 文字以外の名前がついてるドメイン ex.) RELREC, SUPPxx (SUPPAE など ) 15

16 データ収集から申請まで ADaM Analysis Dataset Model CDISCが定めた解析用データのモデル ADaM Implementation Guide (ADaM IG) に準拠 統計解析, 臨床試験の目的である科学的仮説の検証に適したモデル 解析データセットの導出方法, 解析データセットを使用して提出データ内の統計的結果を得た方法を審査担当者に明示可能 データセット名の先頭に必ず ad をつける ex.) adae, advs, adlb, adcd など 16

17 データ収集から申請まで Therapeutic Area Standards CDISC が FDA を含めた様々なパートナーと共同で, 疾患領域別のデータ標準 (CDASH, SDTM, ADaM) を開発 現段階でダウンロード可能な領域 Therapeutic Area Standards Downloads Alzheimer's Disease v2 Asthma v1 Breast Cancer v1 Cardiovascular v1 Chronic Hepatitis C v1 COPD v1 Diabetes v1 Diabetes v1 ADaM Supplement Dyslipidemia v1 Influenza v1 Multiple Sclerosis v1 Pain v1 Parkinson's Disease v1 Polycystic Kidney Disease v1 QT Studies v1 Schizophrenia v1 Traumatic Brain Injury v1 Tuberculosis v2 Virology v2 CDASH CRF の標準のようなもの 領域によっては,v1 でリリースされていても CDASH, SDTM, ADaM に関する全ての情報が含まれていないものもあり, 改訂に伴って段階的に内容が充実していく 2016/06/16 時点 17

18 データ収集から申請まで Therapeutic Area Standards その他の領域も順次リリースされていく CFAST Therapeutic Area 開発加速化の活動 優先度の高い領域から手を付けている 2016/06/16 時点 18

19 データ収集から申請まで Define.xml データセットの定義書の提出について SDTM ADaM データセットに関する変数等の定義 ( メタデータ ) はそれぞれ,CDISC における Define-XML 形式によりまとめた上で, スタイルシートとともに提出すること. 定義書の内容としては データセット, 変数, 変数の取り得る値及び統制用語やコードに関する定義が含まれる. ADaM に関しては, 加えて主要評価項目, 重要な副次評価項目, 安全性等の主要な解析に関する解析結果メタデータ (Analysis Results Metadata) を含めて提出することが望ましい. 必要な内容については技術的ガイドを参照すること. PMDA の実務通知より抜粋 メタデータを表示するために, あらかじめ決められた規則に則り作成されたファイル XML ファイル形式とすることで, 比較的どのような環境 ( 国や PC 環境が異なる場合 ) でも同じように見ることができるため, 承認申請時 ( 特に FDA, PMDA 申請時 ) に作成する必要 スタイルシートを用いて,define.xml を表示 19

20 データ収集から申請まで Define XML V1.0 に含めるべき内容 (V2.0 では, 赤字の箇所が変更 ) Supplemental Document Value Lists (Parameter Value Level Metadata for Datasets) Where Clauses (For Value Level Metadata) Item Group (Analysis Datasets, Variables) Code Lists Methods Leaf (Link for Documents) Analysis Results Metadata (ADaM only) 現バージョンの PINNACLE21 は ARM に未対応 2016 年 2Q の終わりにリリース予定? Enterprise と Community の両方でリリース? (PMDA) We will strongly recommend to submit ARM. PINNACLE21 で対応可能になるのなら Define.xml に無理に含める必要はなく,PDF でも OK 20

21 データ収集から申請まで SDTM データの define.xml (V2.0) の例 SDTM Datasets Value Controlled Terminology 21

22 データ収集から申請まで ADaM データの define.xml (V2.0) の例 Analysis Datasets Analysis Variables Code List 22

23 データ収集から申請まで Pinnacle 21 (Open CDISC) SDTM, SEND, ADaM, and Define.xml のバリデーションを実施するためのツール PMDA にデータを提出した際,Pinnacle21 でバリデーションの確認がされる 事前に自社で Pinnacle21 によるバリデーションをとり, 必要に応じて PMDA への相談,Reviewer s Guide への記載 23

24 データ収集から申請まで Pinnacle 21 (Open CDISC) Create Spec SDTM,ADaM,SEND の SAS XPT ファイルのコンテンツ情報を参考に Excel ファイルを作成する機能 Excel ファイルは仕様書のテンプレートとしても利用可能 Generate Define 上記の Excel ファイルより Define-XML 2.0 が作成可能 SDTM ADaM SEND Create Spec Spec Generate Define-XML V2.0 24

25 データ収集から申請まで Reviewer s Guide Study Data Reviewer s Guide (SDRG) FDA は必須ではないが, PMDA は必須の提出資料 ectd Module 5 の一部として提出した SDTM データと共に, 当局の Reviewer に提出する,SDTM データに対する追加説明資料 Contents Introduction Protocol Description 簡単な試験の位置付けと試験デザインデータの追加説明 Subject Data Descriptions define.xmlで補いきれない症例レベルのデータセットに対する追加説明 Data Conformance Summary SDTMの適合評価に用いたシステムと適合結果の要約 Appendix I: Inclusion/Exclusion Criteria 例 ) 仕様書で表現しきれなかった変換ルール 例 )Pinnacle 21 で, 最後 Appendix II: Conformance Issues Details まで出たerror, warning 25

26 データ収集から申請まで Reviewer s Guide Analysis Data Reviewer s Guide (ADRG) ectd Module 5 の一部として提出した ADaM データと共に, 当局の Reviewer に提出する, ADaM データに対する追加説明資料 Contents Introduction Protocol Description 簡単な試験の位置付けと試験デザインデータの追加説明 Analysis Considerations Related to Multiple Analysis Datasets Analysis Data Creation and Processing Issues ADaM や ADaM の仕様に関する補足事項 Subject Data Description define.xml で補いきれない症例レベルのデータセットに対する追加説明 Data Conformance Summary ADaM の適合評価に用いたシステムと適合結果の要約 26

27 データ収集から申請まで SDRG/ADRG テンプレート (from PhUSE) a_reviewer's_guide (v1.2: ) ata_reviewer's_guide (v1.1: ) ex.) 一部のドメインで SDTMIG のバージョンが異なる場合は, その旨を Guide で説明, Pinnacle21 にかけたバリデーション結果の説明, 日本語データが含まれる試験の場合, 本体データに, 日本語の代わりに, どのような文字セット及び符号を格納したかの説明等 27

28 Topics Introduction 各種ガイダンス 通知 データ収集から申請まで 申請の流れ 社内体制 課題とまとめ 申請電子データシステム :Gateway 平成 28 年 7 月 14 日 ( 木 )@ 東京 以下の内容に関する説明会 申請電子データシステムを利用前の手続き 申請電子データシステムを利用した申請から承認までの手順 Gateway パイロットテストのフィードバック 28

29 Topics Introduction 各種ガイダンス 通知 データ収集から申請まで 申請の流れ 社内体制 課題とまとめ 29

30 社内体制 各 step の担当者 ( 某製薬メーカーの場合 ) Protocol Data Base (EDC ecrf pcrf) Biostatistics 部門解析計画書図表計画書 一連の流れを, Data Science 部門で担当 Data Science の視点からの計画書類のレビュー External Data Data Management 部門 Raw SDTM ADaM TLF Data Science 部門 30

31 社内体制 臨床試験計画立案時 どのような項目をとるべきか? ex.) TA: 各疾患領域により, 取得が必須の項目 SDTM の TS ドメインを見据えた Protocol 作成 PMDA への相談時 適切なタイミングで申請電子データに関する相談 申請時 ゲートウェイシステムでの電子データ申請 臨床開発部, 統計解析, 臨床薬理, 薬事部,IT 部門等部署間の連携が重要 31

32 Topics Introduction 各種ガイダンス 通知 データ収集から申請まで 申請の流れ 社内体制 課題とまとめ 32

33 課題とまとめ 各種ガイダンスの理解 ガイダンスだけを細かく読み込むよりも, 実際の品目 X に適用しながら, 理解を深めるスタンスの方が効率的かも メンテナンス PMDA や CDISC 等から発出される通知及びガイダンスの改訂に伴い, 社内で準備している成果物のテンプレートの見直しが必要 仕様書 Controlled Terminology 従来の社内標準をいかに CDISC 標準に近づけるか フォルダ構造の再考 データ収集 CRFをCDASH 準拠に 33

34 課題とまとめ 経過措置期間の活用 PMDAへの相談のタイミング 自社の成果物が, 申請に耐えうる質を担保できているか ゲートウェイシステムによる申請 周囲の部署への意識付け 申請電子データ提出 (CDISC 標準への準拠 ) 関連の知識 情報は, 薬剤開発に関わる全ての部署が意識すべき 34

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