Microsoft PowerPoint - SASユーザ総会2016_MRCT_送付用.pptx

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1 Multi Regional Clinical Trial の生存時間解析における地域ごとのイベント発現数の予測 淀康秀 1 浜田知久馬 2 ( 1 大日本住友製薬株式会社 2 東京理科大学 ) The prediction of the number of survival event occurrence by region in Multi-Regional Clinical Trial Yasuhide Yodo 1 *, Chikuma Hamada 2 1 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 2 Tokyo University of Science

2 2 発表の背景 近年 日本の医薬品開発において Multi Regional Clinical Trial(MRCT) は珍しいものではなくなった MRCTでは多数の地域が参加するため 地域間で被験者の登録を開始する時期や登録速度などが異なることが多い 生存時間解析では予定した解析時期までに一定数のイベントが発現していることを想定して試験計画を立案するため 地域ごとの被験者登録状況を考慮したイベント発現数の経時的な予測が有用である

3 3 発表の背景 オンコロジー領域の MRCT では中間解析のタイミングをイベント発現数で定義することが多く 特定のイベント数に達する時期の予測も必要であった 解析のための必要な工数の確保 会社経営層への説明など プロトコルに記載される目標被験者数の記載に地域間の違いや地域ごとの目標登録数を記載しているものは少ない ICH E17(General Principles on planning and design of Multi Regional Clinical Trials) では地域ごとに目標とする被験者数 ( 各地域への症例数の配分 ) を記載することも検討されている

4 4 本発表の目的 存時間解析を主要解析とした MRCT を想定 登録状況や有効性が異なる複数の地域の存在を仮定し 登録開始時からの経時的な登録被験者数 イベント発現数を地域ごとに推定するシミュレーションプログラムを SAS で作成したので その結果を紹介する

5 5 想定する試験デザイン XXX がん患者に対して新規化合物 Multimub の有効性を OS を指標として標準治療と比較する MRCT( 検証的試験 ) 主要評価項目 : OS Multimub OS (MST): 12ヵ月 標準治療 OS (MST): 9ヵ月 Proc power で計算すると 有意水準 : 両側 5% 検出力 : 90% 登録期間 : 24ヵ月 追跡期間 : 12ヵ月 必要イベント数の半分が発現した時のデータで中間解析 必要被験者数 :656 名必要イベント数 :508 イベント

6 6 おまけ ( いつも思うこと ) proc power; twosamplesurvival test=logrank power = 0.9 sides = 2 alpha = 0.05 groupmedsurvtimes = (9 12) accrualtime = 24 followuptime = 12 ntotal =. ; run; proc power; twosamplesurvival test=logrank power = 0.9 sides = 2 alpha = 0.05 groupmedsurvtimes = (9 12) accrualtime = 24 followuptime = 12 eventstotal =. ; run; Computed N Total Actual N Power Total Computed Ceiling Event Total Ceiling Fractional Actual Event Event Total Power Total ntotal と eventstotal は同時指定できないものか?

7 7 1 地域の試験だと仮定した場合のイベント予測 511 イベント発現数 (2 群合計 ) 実際の登録数は一定の傾きにはならない 36

8 8 半分のイベント (254) で中間解析をする場合 254 イベント発現数 (2 群合計 ) 試験開始約 20 か月後に中間解析カットオフ?

9 9 複数地域を想定した場合 実際の MRCT では地域を分割して考えることが必要 例えば : アメリカ カナダ イギリス 日本 各地域で登録開始時期 登録速度が異なる 日本では目標被験者数を固定して 日本以外の地域の集積被験者数に影響を受けないようにする ( 非競合的被験者登録 ) 日本以外では地域ごとに目標被験者数を設定せず 3 地域の合計が日本以外で集める被験者数に達した時点で登録を終了する ( 競合的被験者登録 )

10 10 地域 登録速度 登録開始月 実登録期間 最大登録被験者数 アメリカ 12 pts/m 1 24m カナダ 10 pts/m 7 18m 536 pts イギリス 6 pts/m 13 12m 日本 10 pts/m 13 12m 120 pts 登録期間 (2 年 ) US Canada UK Japan 日本は最後の 1 年から遅れて試験に参加するが 120 名は必ず登録する

11 11 シミュレーション条件 XXX がん患者に対して新規化合物 Multimub の有効性を OS を指標として標準治療と比較する MRCT( 検証的試験 ) 主要評価項目 : OS 登録状況 登録期間 : 24ヵ月 アメリカ (12pts/m) カナダ (10pts/m, 半年遅れ ) 追跡期間 : 12ヵ月 イギリス (6pts/m, 1 年遅れ ) 有意水準 : 両側 5% 日本 (10pts/m, 1 年遅れ, 120pts) 検出力 : 90% Multimub OS (MST): 12ヵ月 標準治療 OS (MST): 9ヵ月 必要イベント数の半分 (254) が発現した時のデータで中間解析

12 シミュレーションプログラムの作成

13 13 個別生存時間の計算 プロトコルに記載した OS (MST) からハザードを計算 ハザード (λ) = LN(0.5)/MST 指数乱数を用いて個々の被験者の生存時間を計算 生存時間 = rand( exponential )/ λ event 個々の被験者 生存時間 :Randomize からイベント発現までの時間 1 Day

14 14 個別生存時間 ( カレンダータイム ) の計算 登録速度を考慮した登録待ち時間 (Lag time) を導入し 個別生存時間と合算することでカレンダータイムを計算する Accrual rate Sequence of accrual event Lag-time 1 Day from First Randomization

15 15 個別生存時間 ( カレンダータイム ) の計算 登録時期が遅れる地域は遅れる分を被験者全員に対して追加し Day 1 を全地域で統一する そのあとで地域データを合算する 地域ごとに異なる登録速度を設定可能 1 Region 1 1 Region 2 Delay period from region 1 of First Randomization

16 16 経時的な登録人数 イベント発現数の予測 個別生存時間とカレンダータイムを同時に検討することで 全地域でのカレンダータイムでのイベント発現数が計算できる 中間解析実施時期となる 254 イベント発現のタイミングも計算可能 中間解析時の地域ごとの登録被験者数とイベント発現数も出力 エクセルファイルに 1 か月ごとの登録状況 イベント発現状況を地域ごとに出力

17 結果の紹介 グラフ出力は PROC GPLOT & ODS powerpoint エクセル出力は PROC REPORT & ODS excel

18 18 ALL Region US Canada UK Japan 登録被験者数 イベント発現数 (2 群合計 ) 255 中間解析は登録開始から約 23 か月後? 23

19 19 ALL Region US 486 Canada UK Japan 試験初期の登録速度が遅かったため 予定期間で目標イベント数 (508) ま登録被験者数で到達しなかった イベント発現数 (2 群合計 ) 36

20 20 地域ごとのグラフも参考までに出力 中間解析時の日本人集団での登録数とイベント発現数の見込値 ( 数字はエクセルの方が見やすい )

21 21 地域を考慮しなかった場合との比較 地域ごとの登録速度と登録開始時期を考慮することで イベント発現状況が変化した 今回の事例では中間解析の時期に3ヵ月の相違がみられた

22 22 1 か月ごとの登録 / イベント発現状況 全地域で中間解析実施のためのイベント数 (254) を超えるのは 23 か月後 中間解析時の日本人登録者数は 110 名 イベント数は 32 イベント

23 23 SAS プログラム時のちょっとした工夫 地域数や競合的 / 非競合的登録の地域は試験ごとにばらばら 入力用マクロパラメータをまとめたエクセルファイルを用意して SASプログラムファイルはなるべく変更しないようにした

24 24 入力用エクセルファイル 地域ごとにパラメータを設定 地域名 登録速度 登録開始時期 OS (MST) 今回は全地域共通にしたが 変更も可能 被験者数上限 ( 非競合的地域 ) 入力するのは COL3 のみ 今のところ 10 地域まで準備している

25 25 まとめ SAS を使って複数地域で登録状況が異なることを想定した MRCT での生存時間解析で イベント発現数をシミュレーションで予測した 中間解析時点での ( 特定地域での ) 登録数とイベント発現数 地域ごとの経時的なイベント発現数 競合的 / 非競合的な被験者登録状況を組み込んだ 中間解析や最終解析の時期は申請スケジュールにも影響し 日本人集団でのイベント発現状況も申請後には審査に影響を与える可能性があり 本シミュレーションは試験デザインの検討に有用と考える

26 26 まとめ 地域ごとで登録状況 有効性パラメータを個別に設定可能にした 各地域に対する目標被験者数の設定の検討に利用可能 ICH E17でプロトコルに各地域への症例数の配分を記載するように求められるかも知れない SAS 以外にも登録速度を可変にしたデザイン設計を検討できるソフトウェアはあるが 地域ごとの細かいパラメータの設定は ( 恐らく ) できない

27 27 今後の拡張 ( 可能性 ) 中間解析で有効中止となる確率 全体集団と日本人集団で結果の一貫性がみられる確率などにも拡張可能 実際に被験者ごとに生存時間を持たせているのでシミュレーションは可能 Lifetest procedure など時間がかかるステップを反復計算する必要があるので効率的なプログラミングが必須 様々な解析デザインに対応する汎用的なプログラムの方が好ましい

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