第 71 回日本産科婦人科学会学術講演会 (2018, 4, 11 名古屋 ) 専攻医教育セミナー 絨毛性疾患の疫学 診断 治療 名古屋大学 新美薫

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1 第 71 回日本産科婦人科学会学術講演会 (2018, 4, 11 名古屋 ) 専攻医教育セミナー 絨毛性疾患の疫学 診断 治療 名古屋大学 新美薫

2 Topics I. 希少! 絨毛性疾患の発生頻度 II. これはすぐにもめぐりあうかも! 胞状奇胎 III. よくわからない! 絨毛性腫瘍の診断 IV. 同僚にも伝えよう! 絨毛性疾患の注意点

3 I. 絨毛性疾患の発生頻度

4 絨毛性疾患の臨床的分類 ( 絨毛性疾患取り扱い規約改定第 3 版 2011 年 ) 絨毛性腫瘍 Gestational trophoblastic neoplasia (GTN) 1. 胞状奇胎 1) 全胞状奇胎 2) 部分胞状奇胎 2. 侵入胞状奇胎 ( 侵入奇胎 ) 3. 絨毛癌 4. Placental site trophoblastic tumor (PSTT) 5. Epithelial trophoblastic tumor (ETT) 6. 存続絨毛症 1) 奇胎後 hcg 存続症 2) 臨床的侵入奇胎 3) 臨床的絨毛癌

5 絨毛性疾患の臨床的分類 1. 胞状奇胎 1) 全胞状奇胎 2) 部分胞状奇胎 2. 侵入胞状奇胎 ( 侵入奇胎 ) 3. 絨毛癌 4. Placental site trophoblastic tumor (PSTT) 5. Epithelial trophoblastic tumor (ETT) 侵入奇胎群 6. 存続絨毛症 1) 奇胎後 hcg 存続症 2) 臨床的侵入奇胎 3) 臨床的絨毛癌 絨毛癌群

6 絨毛性疾患地域登録 22 地域 (1 道 21 県 ) Hokkaido 人口ベースで約半数をカバー Nagasaki Tottori Toyama FukuokaShimane Hyogo Niigata Iwate Miyagi Fukushima Tochigi Gunma Chiba Aichi Kanagawa Oita Wakayama Shizuoka Kagawa Kumamoto Okinawa Kagoshima 日本産科婦人科学会婦人科腫瘍委員会絨毛性疾患登録

7 例 /1,000 出生 胞状奇胎の発生頻度 6日本の出生数 2018 年推定 92 万人 5 胞状奇胎は 出生 1,000 あたり 2 例程度 胞状奇胎は日本で年間 2,000 例ほど 胞状奇胎 2.05/1000 出生 ( 年 )

8 胞状奇胎 (/1,000 出生 ) 絨毛性腫瘍の発生頻度 GTN( 例 /100,000 出生 ) 6 侵入奇胎群は 20/100,00 出生日本で年間 200 例ほど 絨毛癌群は 4-5/100,000 出生日本で年間 40~50 例ほど 30 5 GTN 侵入奇胎群 胞状奇胎 10 1 絨毛癌群 PSTT ( 年 ) 0

9 中間型トロホブラスト腫瘍 PSTT, ETT の発生数 (22 地域 ) PSTT ETT 治療は子宮摘出. 転移している場合は化学療法も考慮. 現時点で第一選択はプラチナ系を含む EP/EMA or TP/TE 療法

10 絨毛性疾患の発生と頻度 妊娠 分娩 流産 正常妊娠 /1,000 胞状奇胎 2-3/1, % 侵入奇胎 1-2% 絨毛癌

11 II. 胞状奇胎

12 胞状奇胎は異常妊娠 全胞状奇胎 ( 全奇胎 ) 部分胞状奇胎 ( 部分奇胎 ) 1 精子受精 2 倍性雄核発生 75-80% 卵子 ( 前核の排出 ) 2 精子受精雄核発生 20-25% 卵子 ( 前核の排出 ) 2 精子受精 ( 大多数の 3 倍体 ) 卵子 精子 精子 精子 精子 精子 続発症 15-20% 続発症 1-2%

13 胞状奇胎症例数 母体高年齢は胞状奇胎のリスクファクター 胞状奇胎発生率 (/1,000 出生 ) 胞状奇胎の平均発生率 : 2.30 / 1,000 出生 Number 症例数 Incidence 発生率 ~19 20~24 25~29 30~34 35~39 40~ 母体年齢 ( 歳 ) 0 ( in Chiba pref. by Matsui)

14 術前診断には超音波断層法が有用 全奇胎 部分奇胎 胎児共存奇胎 部分奇胎 Fetus HM

15 肉眼的所見 全胞状奇胎 1cm

16 胞状奇胎の病理所見 全胞状奇胎 部分胞状奇胎 全奇胎も部分奇胎も術後管理 (hcg 測定 ) が必要 流産とはっきり鑑別できない症例は胞状奇胎として管理 絨毛構造があれば絨毛癌ではない (x 100)

17 例 /1,000 出生 全胞状奇胎の割合 (%) 6 全胞状奇胎の割合 全胞状奇胎は胞状奇胎の約半分?? 60 5 全胞状奇胎 (%) 胞状奇胎 /1000 出生 ( 年 )

18 胞状奇胎の細胞遺伝学検査結果 肉眼的分類 N DNA 診断 N (%) 全胞状奇胎 ( ほぼすべての絨毛の嚢胞が短径 2mm を超える ) 部分胞状奇胎 ( 胎児成分と短径 2mm を超える絨毛の嚢胞が混在 ) 166 雄核発生全奇胎 164 (99%) 3 倍体 1 正常 2 倍体 1 42 雄核発生全奇胎 30 (71%) 3 倍体 12 (29%) 正常 2 倍体 0 顕微鏡的奇胎 ( 水腫様流産 ) ( 絨毛が 2mm 未満で絨毛間質の水腫化を認める ) 59 雄核発生全奇胎 38 (64%) 3 倍体 7 (12%) 正常 2 倍体 14 (24%) 合計 267 雄核発生全奇胎 232 (87%) 2 精子受精 3 倍体 20 (8%) 正常 2 倍体 15 (6%) (Kaneki et al. Cancer Science. 2010)

19 胞状奇胎の細胞遺伝学検査結果 DNA 診断 N 病理検査との一致性 全胞状奇胎 (92.2%) 部分胞状奇胎 9 5 (55.6%) 流産 (76.9%) 合計 86 87% 胞状奇胎の診断は肉眼的所見ではなく組織学的所見に基づく なお 診断が困難な場合には免疫組織化学的検査 (p57 kip2 や TSSC3) あるいは遺伝子検査を行うことが望ましい (Usui et al. J Reprod Med. 2016)

20 胞状奇胎の診断と治療 1. 超音波断層法 2. hcg 測定正常妊娠 流産より高いことが多い 100,000 IU/L を超えることが多い 3. 胞状奇胎除去術 ( 子宮内容除去術 ) 子宮内に遺残がないことを確認 ( 再掻爬術 ) 子宮全摘する必要なし 4. 病理組織診断で確定診断

21 胞状奇胎後の一次管理には判別線を 経過非順調型 判別線 cut-off 胞状奇胎除去術 フォローは尿中でなく血中 hcg で! 5 週目 : hcg < 1000 miu / ml 8 週目 : hcg < 100 miu / ml 24 週目 : hcg < 0.5 miu / ml 24 経過順調型 ( 週 ) ( 絨毛性疾患取り扱い規約改定第 3 版 2011 年 )

22 胞状奇胎除去術 ( 再掻爬術 ) 胞状奇胎後管理のフローチャート 5 週目 : hcg>1,000iu/l hcg<1,000iu/l 8 週目 : hcg>100iu/l hcg<100iu/l 一次管理 (1-2 週間毎 寛解まで ) hcg が判別線を上回ったら 侵入奇胎を疑って精査 hcg 測定 超音波断層法 ( 子宮 付属器 ) CT( 胸 ~ 下腹部 ) 24 週目 : hcg >0.5IU/L 治癒 hcg 正常値 hcg 上昇 血清 hcg (miu/ml) を 3 か月毎に測定 (5 年間 ) 二次管理 (3 か月毎 5 年間 ) hcg が再上昇したら 絨毛癌を疑って精査 hcg 測定 超音波断層法 ( 子宮 付属器 ) CT( 胸 ~ 下腹部 ) 脳転移を疑ったら MRI

23 III. 絨毛性腫瘍の診断

24 絨毛癌診断スコアはいつ使うのか? 新しい妊娠ではないが hcg が上昇しているとき ( 胞状奇胎後 1 次管理中を含める ) 画像検索で病巣を認めるとき 手術による病理診断ができないとき ( 存続絨毛症のとき )

25 子宮病変は超音波断層法が有用 臨床的侵入奇胎 B mode Color doppler Power doppler 超音波での鑑別は困難 臨床的絨毛癌 (Color doppler)

26 絨毛癌診断スコア スコア 先行妊娠胞状奇胎流産正期産 6ヶ月 潜伏期 < 6ヶ月 3 年 < 3 年 原発病巣 転移部位 肺転移巣 子宮体部子宮傍結合織腟 なし肺骨盤内 卵管卵巣 子宮頸部 4 点以下 臨床的侵入奇胎 5 点以上 臨床的絨毛癌 骨盤外 骨盤外 ( 肺を除く ) 20 直径 < 20mm 30mm < 30mm 大小不同性なしあり個数 < < 10 7 hcg 値 (miu/ml) 基礎体温 ( 月経周期 ) 不規則 1 相性 2 相性 ( 整調 )

27 侵入奇胎は胞状奇胎後に発生する 胞状奇胎 侵入奇胎 ~6 か月 子宮筋層卵巣 卵管腟肺

28 絨毛癌はすべての妊娠後発症 遠隔転移あり 満期産 早産 流産 中絶 異所性妊娠 胞状奇胎 絨毛癌 子宮 腎臓脾臓小腸 大腸皮膚眼球胎盤 肺 脳 転移 肝臓

29 III. 絨毛性疾患の注意点

30 hcg の測定の方法 単位は? 血中 hcg を miu/ml の単位で測定 ng/ml で測定されている hcg は 絨毛性疾患には用いないで!

31 絨毛性腫瘍の寛解判定基準は? 血中 hcg(miu/ml) がカットオフ値以下を確認後 侵入奇胎では 1 3 コース 絨毛癌では 3 4 コースの追加化学療法を施行し hcg 上昇がなければ寛解とする 治療中 hcg が 0.8~2.0mIU/mL で停滞し LH FSH が高値であれば下垂体性 hcg の可能性が高く エストロゲン プロゲステロン合剤投与により hcg がカットオフ以下に低下することを確認した上で 寛解と判定する ( 閉経期や排卵期にも注意 )

32 子宮全摘術後は? 胞状奇胎で子宮全摘術をしても 侵入奇胎 ( 肺転移 ) を発症することがある 胞状奇胎に対しては子宮全摘術は第一選択ではない 侵入奇胎 絨毛癌は転移する可能性があるため 基本的には化学療法を行う

33 胞状奇胎後のフォロー期間は? 胞状奇胎後は 5 年間経過観察を! ( 二次管理 )

34 侵入奇胎は 6 か月で 98% 絨毛癌は 4 年で 94% (%) 侵入奇胎 絨毛癌 6 48 ( か月 ) 一次管理 二次管理 ( 友田豊 後藤節子 : 絨毛性疾患の診断と治療 )

35 胞状奇胎既往は絨毛癌のリスク因子 絨毛癌 臨床的絨毛癌 29 例 先行妊娠 胞状奇胎 8 (27.6%) 流産 6 (20.7%) 満期産 15 (51.7%) 胞状奇胎既往 全胞状奇胎 12 (41.4%) 部分胞状奇胎 1 (3.4%) なし 16 (55.2%) 侵入奇胎 奇胎後 hcg 存続症の治療既往 あり 7 (24.1%) なし 22 (75.9%) ( 名古屋大学産婦人科 )

36 胞状奇胎後の絨毛癌発症パターン 胞状奇胎 侵入奇胎 絨毛癌 胞状奇胎 寛解 侵入奇胎 分娩 流産 絨毛癌 胞状奇胎分娩 流産絨毛癌 胞状奇胎後は分娩後も慎重なフォローが必要

37 知識 経験不足の認識が患者を救う! 取扱い規約やガイドラインを見ながら 慣れない治療を自分で行うのではなく 経験豊富な施設にいつでも相談してください

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