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4 QOL 1

5 Goldberg, JCO 22:23-30, 2004 N9741: Oxaliplatin in First Line (US) IR 200 mg/m 2 OX 85 mg/m 2 every 3 weeks

6 Efficacy IFL FOLFOX4 > IFL IROX FOLFOX4 IROX OS TTP RR 15.0 mo 6.9 mo 31 % P= P= P= mo 8.7 mo 45 % P=0.09 P=0.001 P= mo 6.5 mo 35 %

7 Tournigand, JCO 22: , 2004 V308: FOLFIRI and FOLFOX 220 patients PD FOLFIRI FOLFOX6 PD R Irinotecan 180 mg/m 2 + slv5fu2 PD FOLFOX6 FOLFIRI PD Oxaliplatin 100 mg/m 2 + slv5fu2

8 Efficacy Time to Second Progression Overall Survival FOLFOX6 FOLFIRI FOLFIRI FOLFOX6 FOLFIRI FOLFOX6 FOLFOX6 FOLFIRI median second PFS 14.2 mo 10.9 mo P = 0.64 median OS 21.5 mo 20.6 mo P = 0.99

9 Concept of All 3 Drugs 11 Phase III Trials, 5768 Patients Median OS (mo) P= First Line Therapy Infusional 5 FU/LV + irinotecan Infusional 5 FU/LV + oxaliplatin Bolus 5 FU/LV + irinotecan Irinotecan + oxaliplatin Bolus 5 FU/LV LV5FU Patients with 3 drugs (%) Grothey, JCO 23: , 2005

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14 monoclonal antibody = mab o mab xi mab Rituximab ( ) Cetuximab ( ) zu mab Trastuzumab ( ) Bevacizumab ( ) Alemtuzumab (Campath) u mab Panitumumab (Vectibix)

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16 xi mab zu mab u mab

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18 *: FU/ 1996 ( ) ( ) 2004 ( ) 2006 ( ) *

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21 VEGF IGF = insulin like growth factor, PDGF = platelet derived growth factor

22 bfgf, TGF PD-ECGF

23

24 Vol.3

25 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350: IFL : Probability of being progression-free (months) IFL + : 6.2 months (95% CI: ) IFL + : 10.6 months (95% CI: ) Hazard ratio=0.54 (95% CI: ) p<0.001 IFL + IFL PFS (months)

26 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350: IFL : Probability of survival (months) IFL + : 15.6 (95% CI: ) IFL + : 20.3 (95% CI: ) HR=0.66 (95% CI: ) p< Survival (months) IFL + Avastin IFL + placebo

27

28 EGFR HER1 erbb1 HER2/neu erbb2 HER3 HER4

29 EGFR EGFR

30 ERBITUX (Cetuximab) Mechanism of Action The EGF Receptor: An Important Target for Cancer Therapy ERBITUX Package Insert, March 2006 Baselga J. J Clin Oncol. 2001;18s:41s 44s.

31 ERBITUX (Cetuximab) Mechanism of Action ERBITUX Inhibits Binding of EGF and Other Ligands ERBITUX Package Insert, March 2006.

32

33 CRYSTAL trial CRYSTAL trial First line FOLFIRI+ Cetuximab

34 KRAS CRYSTAL trial First line FOLFIRI+ Cetuximab : PFS KRAS KRAS (n=348):hr=0.68; p=0.017 PFS Cetuximab+FOLFIRI:9.9 PFS FOLFIRI: 8.7 FOLFIRI+Cetuximab FOLFIRI

35 KRAS CRYSTAL trial First line FOLFIRI+ Cetuximab : PFS KRAS KRAS (n=192):hr=1.07; p=0.47 PFS Cetuximab+FOLFIRI : 7.6 PFS FOLFIRI : 8.1 FOLFIRI+Cetuximab FOLFIRI

36 EPIC 2 nd line EGFR R Irinotecan +Cetuximab Irinotecan n=648 n= Cetuximab 400 mg/m 2 then 250 mg/m 2 weekly Irinotecan mg/m 2 q 3w 4.2 p< PFS OS as primary endpoint NEG 50 HR = Iri+Cetuximab Irinotecan 95% CI [ ] p value < mo (95%CI= ) 2.6 mo (95%CI= ) Sobrero A et al. J Clin Oncol 2008; 26:

37 06 Cunningham, NEJM 351: , 2004 EMR BOND : Cetuximab in Irinotecan refractory

38 BOND study +CPT-11 (n = 218) 23% (n = 111) 11% 56% % 1.5 Cunningham et al. New Engl J Med 2004; 351:

39 Time to Tumor Progression 4.1 vs. 1.5 mo HR=0.54 [95%CI: ] p<0.001 Overall Survival 8.6 vs. 6.9 mo HR=0.91 [95%CI: ] p=0.48

40 NCIC CTG CO.17 3 rd line Cetuximab+BSC n= R Cetuximab 400 mg/m 2 then 250 mg/m 2 weekly p<0.001 EGFR BSC n=285 0 Jonker et al. N Engl J Med 2007; 357:

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