第 39 回神奈川腎炎研究会膜性増殖性糸球体腎炎に糸球体および細動脈内皮細胞障害を伴った一例牧橋守小野本屋林武志1 ヒロコ 1 利佳1 豊1 和岸坂重達彦1 由美子 1 本尚登1 松秀一2 田羽長鎌村場田素貢子1 泰1 壽1 血圧は 16

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きよあつうばら
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1 第 39 回神奈川腎炎研究会膜性増殖性糸球体腎炎に糸球体および細動脈内皮細胞障害を伴った一例牧橋守小野本屋林武志1 ヒロコ 1 利佳1 豊1 和岸坂重達彦1 由美子 1 本尚登1 松秀一2 田羽長鎌村場田素貢子1 泰1 壽1 血圧は /80 90mmHg にコントローはじめにルされていた翌年には尿蛋白 4 5g/ 日と増初回腎生検にて膜性増殖性糸球体腎炎と診断加しネフローゼ症候群を呈したためステロイしステロイド療法により寛解状態にあった患ド治療を開始した PSL30mg/ 日以後外来通者が腎機能障害を伴うネフローゼ症候群を再発院にて経過観察を行ない蛋白尿は徐々に減少したために再度腎生検を行った初回生検像でしたためステロイド剤を漸減していった 68 軽度にみられた糸球体内皮細胞障害がさらに高歳時には蛋白尿は 1 2g/ 日 69 歳時には蛋白度に認められた膜性増殖性糸球体腎炎では一尿は 1g/ 日以下となり PSL も 5mg/ 日まで漸減般に著明な内皮細胞障害を来すことはなくそしたこの頃変形性股関節症に対して整形外の成因について若干の検討を行った科に入院し手術を行ったしかし退院後蛋症白尿は急増し 4g/ 日以上となり Ccr 40ml/min 例症例 70 歳女性職業主婦主訴蛋白尿浮腫と低下浮腫も著明となったため再度腎生検を行った 2 回目入院時現症身体所見身長 149cm 体既往歴 4 回の妊娠 1 回自然分娩 1 回帝王重 61kg 通常 52kg 体温 37.5 血圧切開 2 回流産高血圧症 50 歳頃下肢 162/80mmHg 脈拍 80/ 分, 整意識清明言語静脈瘤 60 歳時 stripping 施行変形性股関節正常皮膚乾燥や紫斑はないリンパ節腫脹症 69 歳時人工関節置換術施行なし眼結膜充血や貧血は認めず甲状腺腫大家族歴特記すべきことなしなし項部硬直なし胸部心雑音なし肺音嗜好歴飲酒喫煙ともになし清明腹部平坦軟両下肢に浮腫著明現病歴 50 歳頃から高血圧にて降圧剤を服入院時検査所見入院時検査所見を表 1 表 2 に示す用していた 60 歳時には血圧 /70 80mmHg と良好であり尿所見正常腎機能正尿所見は蛋白 3+ 潜血 1+ 硝子顆常であった 62 歳時に血圧上昇蛋白尿陽性粒上皮円柱を多数認める尿蛋白定量ではとなりその後尿潜血も出現し持続した g/ 日であった血算では RBC / μ 歳時には尿蛋白 3g/ 日以上となったため腎生 l, Hb 7.9 g/dl, Ht 23.3 と高度の正球性正色素検を行った 1 回目この時の血圧は 160 性貧血を示していた凝固系は特記すべき異常 200/60 80mmHg Ccr 74ml/min であった以を認めなかった生化学では TP 5.0 g/dl, Alb 2.9 後食事療法および降圧剤処方を行い外来での g/dl と低蛋白血症を呈していた LDH 722 IU/l 1 Key Word 血管内皮細胞障害高血圧膜性増殖性糸球体腎北里大学腎臓内科 2 信州大学第一病理学 1 炎

2 腎炎症例研究 20 巻 2004 年表1 尿一般沈渣比重 ph 蛋白血算生化学 WBC / μ l 5.0 RBC / μ l 3+ Hb 糖潜血 1+ RBC WBC 1-3/HPF 3-5/HPF 硝子円柱 + 顆粒円柱 + 上皮円柱 + B-J 蛋白入院時検査所見 5.0 g/dl Alb 2.9 g/dl 7.9 g/dl T.Bil 0.3 mg/dl Ht 23.3 GOT 18 IU/l Plt / μ l GPT % Reti. FRA% ESR 凝固系 TP PT APTT 9 IU/l LDH T-cho 722 IU/l 281 mg/dl 28 mm/h UN Cr 34 mg/dl 1.44 mg/dl 10.1/10.7sec. 35.7/37.6sec. UA Na 5.8 mg/dl 143 meq/l NAG 14.3 U/L Fib mg/dl K 4.3 meq/l 蛋白定量 4.25 g/ 日 FDP 4.13 μ g/ml Cl 114 meq/l D-DMR 6.17 μ g/ml Ca 7.6 mg/dl IP 3.9 mg/dl 表2 免疫 CRP 入院時検査所見 <30 μ g/dl 内分泌 ADRN 16pg/ml IgG IgA 601 mg/dl 327 mg/dl NORA PRA 515pg/ml 1.4ng/ml/H IgM 66 mg/dl ALDOST C3 84 mg/dl CORT C4 CH50 Haptoglobin その他 Cryoglobulin ANA CIC < μ g/ml 18pg/ml 抗 DNA 抗体 <2 IU/ml 6.5 μ g/dl MPO-ANCA <10EU 23 mg/dl 43 U/ml PR3-ANCA 抗 GBM 抗体 <10EU <10EU 16 mg/dl 抗 CL 抗体 5.3U/ml 抗 CL- β 2GPI 抗体 <1.3U/ml Lupus AC 正常と高値を示し T-cho 281 mg/dl と上昇していた腎臓超音波右腎 mm 左腎 110 腎機能は UN 34 mg/dl, Cr 1.44 mg/dl と中等度の 48mm 皮質輝度は若干亢進結石腫瘍等障害を認めた電解質には特記すべき異常を認なしめなかった免疫では IgG 601 mg/dl, ハプトグ心臓超音波 AoD 30mm, LAD 52mm, LVDd/s ロビン 16 mg/dl と低値を示していた補体は正 60/37mm, IVSth 10mm, PWth 11mm, EF 60% 常範囲内であった内分泌系は特記すべき異常 LV wall motion は正常 MR 2 度 AR 2 3 度は認めずその他各種抗体は異常を認めなかっ左房拡大あり IVC 正常心嚢液貯留少量た眼科高血圧性眼底 K-W 2 度 Scheie H2S2 生理検査所見臨床経過心電図 HR 78/ 分整軸正軸移行帯 V4-5 ST-T 変化なし 1 回目の腎生検から 2 回目腎生検入院までの経過を図 1 に示す胸部 X-p CTR 59% C-P angle sharp 肺野異常陰影なし 2

第 39 回神奈川腎炎研究会図血圧と蛋白尿の推移 1 1 回目生検 250 光顕図 2 にて糸球体 48 個中 8 個に全節性 200 第1回腎生検整外手術第2回腎生検 PSL 血圧(torr) 30mg 20mg 硬化病変が認められたメサンギウム細胞の増殖および基質の増加を認め分葉化構造が明らかである PAM 染色図 3 では二重化構造 15mg 10mg 7.

12 0 部分に単球系細胞の侵入を認める血管病変は図 1 血圧と蛋白尿の推移化を認める蛍光抗体法図 5 では IgG がフリンジパターンで局在しており C3 C1q IgM も同様の局在を示していた電顕図 6 では内皮下腔の拡大が著明で内皮下およびメサンギウム領域に沈着物を認める単球系細胞の侵入を認める 2 2 回目生検光顕図 7 にて糸球体 48 個中 30

3 第 39 回神奈川腎炎研究会図血圧と蛋白尿の推移 1 1 回目生検 250 光顕図 2 にて糸球体 48 個中 8 個に全節性 200 第1回腎生検整外手術第2回腎生検 PSL 血圧(torr) 30mg 20mg 硬化病変が認められたメサンギウム細胞の増殖および基質の増加を認め分葉化構造が明らかである PAM 染色図 3 では二重化構造 15mg 10mg 7.5mg 5mg および内皮下腔の拡大が著明である拡大した H14 H H13 H12 H12 H12 H11 1 H4. 管では内膜の腫張が著明であり高度の内腔狭小 H10 図 4 細動脈硬化の所見とともに一部の血.12 0 部分に単球系細胞の侵入を認める血管病変は図 1 血圧と蛋白尿の推移化を認める蛍光抗体法図 5 では IgG がフリンジパターンで局在しており C3 C1q IgM も同様の局在を示していた電顕図 6 では内皮下腔の拡大が著明で内皮下およびメサンギウム領域に沈着物を認める単球系細胞の侵入を認める 2 2 回目生検光顕図 7 にて糸球体 48 個中 30 個に全節性硬化病変が認められた 1 回目の生検と比較し全体的にメサンギウム細胞の増殖および分葉化構造が著明であり一部係蹄構造が失われている部分を認めるまた細動脈の内膜肥厚が著明である間質の細胞浸潤は 1 回目に比べ高図 2 第 1 回目腎生検 HE 染色度であった PAM 染色図 8 では内皮下腔の拡大が著しくこの拡大した部分に多数の単球系細胞が侵入していたまた細動脈図 9 には内膜の著明な拡大を認める蛍光抗体法図 10 では IgG がフリンジパターンで局在していたこれを拡大すると図 11 IgG が線状様に局在して見える C3 C1q IgM も同様の局在を示していた電顕図 12 では内皮細胞の腫大と内皮下腔の浮腫性膨化が著明であった内皮下には単球系細胞の侵入を認めた一部メサンギウム細胞の間入像を認めた別の糸球体図 13 では内皮下の浮腫性膨化が明らかであった図 3 第 1 回目腎生検 PAM 染色蛋白尿(g/日) 組織所見

4 腎炎症例研究 20 巻 2004 年図 4 第 1 回目腎生検 HE 染色図 5 第 1 回目腎生検図6 図7 蛍光抗体法 IgG 第 1 回目腎生検電顕 4 第 2 回目腎生検 HE 染色図8 第 2 回目腎生検 PAM 染色図9 第 2 回目腎生検 PAM 染色

第 39 回神奈川腎炎研究会図 10 第 2 回目腎生検蛍光抗体法 IgG 図 13 第 2 回目腎生検考電顕案本例は長期間にわたる中等度の高血圧症に膜

血管内皮細胞の役割として①血漿成分の選択的透過性 ②血栓の形成あるいは抗血栓性 ③ 血管の収縮及び弛緩の調節 ④血管内皮由来の因子やサイトカインの産生 ⑤その他が挙図

てくるようになる内皮細胞障害を起こす因子としては白血球血小板自己抗体抗内皮細胞抗体抗好中球細胞質抗体抗 GBM 抗体 CIC 細菌毒素 verotoxin

DIC 妊娠中毒症移植腎免疫抑制剤による薬剤毒性因子および拒絶反応図 12 第 2 回目腎生検 SLE など様々な病態においてみられる電顕 HUS/TTP

5 第 39 回神奈川腎炎研究会図 10 第 2 回目腎生検蛍光抗体法 IgG 図 13 第 2 回目腎生検考電顕案本例は長期間にわたる中等度の高血圧症に膜性増殖性糸球体腎炎が併存した症例である第一回および第二回の腎生検で通常の膜性増殖性糸球体腎炎では確認できない細動脈ならびに糸球体の高度の内皮細胞障害が認められた血管内皮細胞の役割として①血漿成分の選択的透過性 ②血栓の形成あるいは抗血栓性 ③ 血管の収縮及び弛緩の調節 ④血管内皮由来の因子やサイトカインの産生 ⑤その他が挙図 11 第 2 回目腎生検げられる蛍光抗体法 IgG 血管内皮細胞が何らかの障害を受け機能不全を起こすことでこれらの内皮細胞が本来の働きを失い種々の異常を呈してくるようになる内皮細胞障害を起こす因子としては白血球血小板自己抗体抗内皮細胞抗体抗好中球細胞質抗体抗 GBM 抗体 CIC 細菌毒素 verotoxin そして血行力学的因子等が挙げられこれら因子による血管内皮細胞障害が血管内微小循環障害を引き起こす血管内皮細胞障害表 3 は悪性高血圧症 HUS/TTP APLS DIC 妊娠中毒症移植腎免疫抑制剤による薬剤毒性因子および拒絶反応図 12 第 2 回目腎生検 SLE など様々な病態においてみられる電顕 HUS/TTP とは微小血管内皮細胞の障害により破砕赤血球を伴う溶血性貧血血小板減少症急激な腎機能障害精神神経症状を呈する血栓性微小血管症 thrombotic microangiopathy 5

6 TMA O-157 LDH HUS/TTP HUS/TTP DIC DIC DIC SLE APLS SLE DNA wire loop lesion tubuloreticular inclusions APLS 1 表血管内皮細胞障害を来す疾患悪性腎硬化症 HUS/TTP APLS DIC 妊娠中毒症移植腎膠原病関連腎症 (SLE 強皮症 ) 代謝性疾患 ( 糖尿病高脂血症 ) 6

7 第 39 回神奈川腎炎研究会木村血圧を下げたときにそれが上がってく参考文献るとかそういうことはなかったのですか謙輔微小循環病変と内皮細胞. 腎と透析 Vol.52 5 : , ) 有村義宏糸球体内皮細胞障害機序. 腎と透牧野析 Vol.52 5 : , )Katafuchi R, et al Morphometrical and functional 牧野詳しい数字はわかりませんがその推移 1) 城血圧の治療をしたときの血小板数ですか木村ええそうですは覚えていません correlations in Benign nephrosclerosis. Clin 木村 Nephrol 28 5 : , 1987 のような thrombotic microangiopathy が考えられもし高血圧性の血管障害 HUS/TTP 4) 江田幸政富田公夫糸球体内皮細胞の腫るのだったらそういうものがなかったかと大増生剥離の病態. 腎と透析 Vol.52 5 : , 2002 思ったのですがあとは血液の塗抹標本で破砕赤血球や赤血球の大小不同などなかったです 5)Roberts JM, et al Preeclampsia:An endothe- か lial cell disorder. Am J Obstet Gynecol 161: 牧野 , 1989 測りましたがほぼ 1 以下で明らかな異常は 6)Kincaid-Smith P, et al Disseminated intravascular 破砕赤血球は来院時が 0.7 で何回か認めませんでした coagulation and the kidney. Haemostasis and the 木村そうですかどうもありがとうございま kidney.remuzzi G, Rossi EC, pp , 1989 した討乳原乳原ちょうど発表のところで腎機能のわり論には異様に貧血が強いということですねヘマどうもありがとうございましたただいトクリットが 21% か 22% でしたハプトグロまの発表に対してまず臨床の立場からのディビンが低いことからいま木村先生にご指摘をスカッションをお願いしますいただいたように HUS 的な要素が加わってい木村たのではないかと私も思うわけですけれども聖マリアンナ医科大学の木村ですがどうもありがとうございます見逃したかもし牧野はいれないのですが血小板の数はどうだったので乳原その他よろしいでしょうかそれではしょうかはい 3 人誰から牧野血小板の数は正常です森田木村まったく異常なかったですね点質問をさせていただきます第 1 点目は血牧野はいそうです管の病変から見て第 1 回目の生検と第 2 回目木村最初は LDH が高いとおっしゃっていまの生検はどのように違うと考えられたのでしょ藤が丘病院の森田と申しますが私は 2 したがその推移はどうでしたかうか牧野牧野先ほど電顕では示したのですが内皮下 LDH は単位でいうと IU/L ですが IU/L で軽度上昇を示していましたですね内皮下腔の拡大が 1 回目もありました木村 1 回目から 2 回目もずっと高い状況でしが 2 回目はより著明になっておりまた単核たか球系の細胞の侵入が著明に増加しています牧野森田 2 回目が著明で測ったところはほぼ正常の上限からやや異常値に向けて血小板は入院時ですが 16 牧野はい万ぐらいありまして特に極度に下がったとき森田光顕レベルで見た内膜の狭窄浮腫性変はありませんでした化肥厚は 1 回目と 2 回目でどうだったのでしょ 7

8 Keith-Wagener mmHg 200mmHg post infectious inflection 2 40mg mg/dl 8

9 malignant hypertension nephrosclerosis 2 thrombotic microangipathy 70 LDL mg/dl 200mg/dl 2 1 MPGN % C MPGN MPGN MPGN HUS MPGN 10 MPGN MPGN atrophy 9

10 03 MPGN 04 foam cell 05 Masson IgA deposit deposit foam cell pinkish 06 PAM layering fibrinoid necrosis mesangiolysis farm cell mesangialmatrix 07 2 double contour MPGN thrombotic angiopathy 08 1 thrombotic microangiopathy macrophage B biopsy thrombotic microangiopathy 1 10 PAM mesangiolysis 10

11 第 39 回神奈川腎炎研究会スライド 11 そして Masson で見ると赤い 73 分の 22 で 30 2 回目の生検で 78 分の 53 と deposit 染み込みの部分が面積を増やしていまいうことで 7 割近くの糸球体がつぶれているすこのような急性変化が旧い変化の上に相ということで何か腎機能障害がどんどん進展乗りしているのかと思いますしていることが明らかだろうと思いますスライド 12 これもそうですね血管にもスライド重松先生に本当に具体的にきれこういう染み込み現象たくさんの新しい滲出物いにご説明いただいたので私が言うことはが染み込んで血管腔が本当に細くなっていまあまりありませんが 1 つはいろいろな高血圧すここではほとんど基質に置き換わっていま性の腎障害のタイプです先ほどのように細す動脈の hyalinosis が非常に強く出て糸球体にスライド 01 この 1 枚も演者が出しましたけ segmental な hyalinosis をつくってくるタイプれどもここに血管腔があって症例に出しですから糸球体まででそのまわりの尿細管たのは係蹄の壁の内皮下浮腫でしたがそれがは比較的にこのようにプリザーブされているずっと全周性になってメサンギウムまでずっ悪性高血圧になりますと逆にこちらがやと広がって mesangiolysis という状態になってられてきますひどい例では尿細管がやられいますところがこの辺にあるメサンギウムてきて糸球体に非常に象徴的にこの症例で細胞には非常に粗面小胞体 ER が増えて幼若は比較的糸球体細動脈に集約したような形で病化現象 α -smooth muscle actin 陽性の transfor- 変が出ているもちろんある程度このような mation を起こしています要するに HUS でも尿細管間質病変はありますがつぶれた糸球体急性期にはメサンギウム細胞が幼若化して組がだいたいベースになっている場合が多いわけ織の上での先祖返りを見せるそういう像が出ですただ 2 回目は尿細管間質病変が明らかていますに進展していることは間違いないように思いまこの症例は持続する高血圧などが観察されてすそれから MPGN そのものは非常に hyper おりますがそういうことがあって悪性高血 cellar な糸球体病変を形成しています圧とは言わないまでも細動脈への血管障害がスライドずいぶん弱拡で撮りましたがそありそれに加えて糸球体には MPGN のⅠ型ういう hyalinosis が糖尿病などで見るような Fi- があってそれがネフローゼを起こしている brin cap 様の非常に大きなこういう形で hya- 結局 2 つの病変が重なって出ているという linosis が強調されて出てくることもこの症例まとめ方をしました以上ですの特徴のような印象を持っております普通は乳原いまのはⅡ型 Ⅰ型ですはい segmental な collapse に基づいて sclerotic に変山口重松先生とほとんど同じ意見でこの年化していくことが多いわけですがこの方の場齢で MPGN のタイプⅠ 低補体血症を呈さず合はどちらかというと先ほどのように血管極部に稀にそういうことはあるのかと最近はご近いところで何か hyalinosis が Fibrin cap 様に老人といいますか 70 歳 80 歳でも臨床の出てくる最初の生検では数個でしたが 2 回先生たちが生検をしますとどうも一筋縄では目ではこの頻度が非常に増えていますいかない腎生検の材料がここのところずいぶんスライド弱拡で同じようなところを撮って増えているように思いますいろいろなものがいますが先ほどと同じでこういう vascular オーバーラップしてくるということでいまま pole に近いところから segment が完全に侵されであまり経験がないような 3 つも 4 つも腎炎て cellular な hyalinosis になってしまってとが重なってくるような印象ですが 1 回目と 2 ころどころ癒着病変もつくっているわけです回目で糸球体のつぶれた数を数えると最初がおもしろいのは尿細管系が意外とこういうと 11

12 mesangiomatrix small nodule MPGN capillary vascular pole globular hyalinosis segmental hyalinosis 2 segmental hyalinosis obesity MPGN 2 reversibility MPGN extortive MPGN activity reactivation collapse hyalinosis PAS MPGN extortive segment hyalinosis MPGN activity 2 extension segment Fibrin cap thrombosis thrombosis thrombotic microangiopathy hyalinosis recanalization thrombotic microangiopathy thrombosis thrombosis HLSA WHO thrombotic microangiopathy Thrombosis thrombotic microangiopathy 12

13 thrombosis thrombosis 1 arteriole 1 HUS like MPGN C3 Circum ferential mesangial interposition CMI double control PAM 2 MPGN MPGN MPGN diffuse global CMI mesangial cell CMI 1 2 MPGN 1 mesangial interposition mesangial interposition 2 MPGN HUS like 1 1 mesangial interposition para-mesangial sub end dense deposit MPGN MPGN HUS MPGN double control 13

14 MPGN mesangial interposition MPGN 1 thrombotic microangiopathy 1 HUS APS 2 200mmHg mmHg 1 HUS mmHg malignant hypertension 1 hemodynamics autonomic discrepancy 140mmHg 150mmHg hemodynamics 14

15 第 39 回神奈川腎炎研究会重松先生 _01 重松先生 _06 重松先生 _11 重松先生 _02 重松先生 _07 重松先生 _12 重松先生 _03 重松先生 _08 山口先生 _01 重松先生 _04 重松先生 _09 山口先生 _02 重松先生 _05 重松先生 _10 山口先生 _03 15

16 16

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61 1 2 2 ANCApouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - '03 2 3 31 UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, 3+ 4 14 156.0 cm 61.5 kg 36.9 158/92 mmhg 90 1. ANCA 2. 3. IgG4 deposit