RSMP vol.7 no.2, 71 80, May 2017 総説 コンパニオン診断薬の現状と今後の課題 Current and Future Issues of Companion Diagnostics 築茂由則 *, 鈴木孝昌, 内藤幹彦 Yoshinori TSUKUMO, Takayo

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1 RSMP vol.7 no.2, 71 80, May 2017 総説 コンパニオン診断薬の現状と今後の課題 Current and Future Issues of Companion Diagnostics 築茂由則 *, 鈴木孝昌, 内藤幹彦 Yoshinori TSUKUMO, Takayoshi SUZUKI and Mikihiko NAITO Abstract With a recent accumulation of numerous genome data, personalized medicine using genetic information begins to be realistic. In particular, cancer chemotherapy has entered the era of the molecular targeted therapy that selectively prevents the growth of cancer cells expressing driver oncogenes as represented by a mutated EGFR gene in lung cancer. In Japan, companion diagnostics(codx), which are in vitro diagnostic drugs to maximize the benefits of molecular targeted drugs, were newly defined in 2013 and several CoDx have been already approved. This review provides an overview of CoDx in relation to the molecular targeted therapeutics against cancer. 抄 近年のゲノムデータの蓄積により, 遺伝情報を利用した個別化医療は現実のものとなりつつある. 特にがん化学療法の分野では, 肺がんにおける EGFR に代表されるように, 遺伝子変異の有無を判別して治療薬を選択する時代に入っている. 我が国では 2013 年に, 分子標的治療薬の効果を判定するための体外診断薬 コンパニオン診断薬 が新たに定義され, すでに複数の品目が承認されている. 本稿では, 主にがん分子標的治療薬との関連からコンパニオン診断薬の現状と課題について概説する. Key words: companion diagnostics(codx), molecular targeted drugs, next generation sequence (NGS), precision medicine, cancer 録 1. はじめに 2003 年にヒトゲノムが解読されたことを契機に, ゲノムデータは年々拡大充実し, 遺伝情報を利用した個別化医療は急速に現実のものとなりつつある. 特にがん治療の分野では, 同一組織由来のがん腫であっても, 変異した遺伝子の違いを判 別して治療薬を選択する時代に入っている. 我が国では2013 年に分子標的治療薬の効果判定に特化した体外診断薬 コンパニオン診断薬 が新たに定義され, すでに 8 品目が承認された. 本稿では, 主にがん分子標的治療の観点からコンパニオン診断薬の現状と課題について概説する. 国立医薬品食品衛生研究所遺伝子医薬部 東京都世田谷区上用賀 * 連絡先著者 ( 受付 : 受理 : )

2 72 築茂由則 他 2. 分子標的薬とコンパニオン診断薬分子標的薬は, がんや免疫疾患をはじめ, ある特定の疾患の原因となっている分子 ( タンパク質 ) へ特異的に作用するように設計された治療薬であり, 現在までに開発された品目の多くが, がん分子標的治療薬である. 分子標的薬の先駆けは1998 年に FDA に承認されたトラスツズマブ ( ハーセプチン ) であり, 乳がんで高発現している受容体チロシンキナーゼ HER2を標的とした抗体治療薬である 1).2001 年には低分子化合物としては, 初の分子標的治療薬 イマチニブ ( グリベック ) が慢性骨髄性白血病 (CML) の治療薬として FDA に承認された. イマチニブは,CML の発症原因であるフィラデルフィア染色体の遺伝子産物 BCR- ABL のキナーゼ活性を特異的に阻害することで劇的な治療効果を発揮した 2 4). 続いて,2002 年に日本で承認された肺がん治療薬ゲフィチニブ ( イレッサ ) は非小細胞肺がん細胞で高発現している受容体チロシンキナーゼ EGFR を標的としていたが, その後ゲフィチニブは活性変異型 EGFR を発現する非小細胞肺がんに対しては有効であるが野生型 EGFR を発現するがん細胞には効果が弱いことが判明した 5 7). 現在では, ゲフィチニブ投与開始前に標的分子を検査することは標準的なものになっている. こうした背景から, 分子標的薬の治療効果を最大限に発揮するためには, 適切な診断薬 ( または診断技術 ) を用いて効果を期待できる患者を適切に特定することが重要と考えられるようになった. 特に最近では, 標的分子の遺伝子型や発現量を明らかにし, 分子標的薬の効果を予測するために用いる体外診断薬としていわゆる コンパニオン診断薬 (Companion Diagnostics; CoDx) の開発が進められており, 米国では2011 年に CoDx に関するドラフトガイダンスが FDA より発行され ( 正式版は2014 年 ) 8), 日本でも, 2013 年に CoDx に関する通知が厚生労働省から発行され, 体外診断薬の一分類として CoDx が新たに定義された 9). 3. コンパニオン診断薬のメリット CoDx は, 特定の医薬品の有効性又は安全性の向上等の目的で使用し, 当該医薬品の使用に不可欠な体外診断薬 と定義されている 9).CoDx は, 対となる特定医薬品 ( 分子標的薬 ) と同時開発 同時承認された診断薬であり, 対象疾患患者がその治療薬を投与された際に期待される効果を適切に判定できる性能を有している. この点, 単に健康状態の把握や疾病の診断などを目的とする体外診断薬とは異なる性質をもっている.CoDx を用いた投与対象患者の特定は, 分子標的薬の効果を最大化, 副作用を最小化し, 患者にとって最善の治療を提供することで医療費の削減にもつながる. また, 高い治療効果を期待できる患者を選び出すことで, 臨床試験における新薬の成績向上, 開発コストの削減が期待でき開発側にもメリットがある. 4. 承認済みコンパニオン診断薬上述したように米国では2011 年に FDA より CoDx に関するドラフトガイダンスが発行され 8), この年, 肺がん治療薬クリゾチニブと悪性黒色腫治療薬ベムラフェニブに対する CoDx がそれぞれ承認された. 日本でも2013 年の CoDx に関する厚生労働省通知や PMDA からのガイダンス 9, 10) 発行とともに承認品目も増えつつある. その中には成人 T 細胞白血病リンパ腫治療薬モガムリズマブに対するポテリジオテストや肺がん治療薬アレクチニブに対するヒストファイン ALK iaep キットなど, 日本独自の CoDx も存在する ( 表 1). アレクチニブのケースでは,CoDx で ALK 融合遺伝子陽性と診断された患者層における奏効率は 93.5% となっており 11),CoDx を利用して投与対象患者を特定することの有効性が示された. 現時点で承認されている CoDx のほとんどはがん分子標的治療薬に対してであり, 標的遺伝子の変異 増幅, 発現量変化の判定には, 特異的 PCR( 変異を有する遺伝子を PCR で特異的に増幅して検出

3 コンパニオン診断薬の現状と今後の課題 73 する方法 ),In situ hybridization(ish: 標的遺伝子に特異的にハイブリダイズする核酸プローブを用いて, がん細胞内での標的遺伝子の増幅 欠失 融合などを直接的に検出する方法 ) または免疫組織染色 immunohistochemistry(ihc): がん組織における標的タンパク質の発現を抗体を用いて検出する方法 を利用したものがほとんどであるが, なかには flow cytometry(fcm: 浮遊性がん細胞の細胞膜上に発現しているタンパクを蛍光標識された特異的抗体で検出 ) を利用しているものもある ( 表 1). 表 1 をみると, 米国においては乳がん治療薬トラスツズマブ ( ハーセプチン ) に対して様々な CoDx が承認されていることがわかる. 日本では, トラスツズマブの適応を判断するために HER2の発現を確認する診断薬が臨床現場で使用されてきたが, これらは2013 年の通知発出以前に体外診断用医薬品として承認されており, CoDx として承認されたものではない. 同様のことは肺がん治療薬ゲフィチニブや大腸がん治療薬セツキシマブについても当てはまり, 日本では通知発出以前から用いられている体外診断薬は CoDx として承認されていないものの, 実質的に同等の機能をもった体外診断薬として投与対象患者を選択することに役立っている. ただし, 通知発出以降は, 医薬品の投与可否判定に用いられる体外診断用医薬品は CoDx として医薬品と同時申請する必要がある. 5. コンパニオン診断薬に関する課題 (1) 特定の分子標的薬と対で使用することにおける課題 CoDx は, 分子標的治療薬の有効性を期待できる患者を特定できるため, 該当する患者にとっては大きなメリットがある. しかしながら個々の患者では, 複数の CoDx を用いて有効な治療薬を探さなければならないケースも出てくる. 例えば, 非小細胞肺がんにおいては EGFR をはじめ, ALK,RET,ROS1,HER2,BRAF などの相互排他的なドライバー変異が多数知られており ( 表 2) 12, 13), 将来的にはこれらのドライバー変異を検出する CoDx と, 有効な分子標的薬が揃うことが期待されている. しかし,EGFR 以外のドライバー変異は比較的低頻度 ( 数 %) であるため ( 表 2 ), 有効性を期待できる分子標的薬をみつけるために多くの CoDx を使って検査するケースも出てくることが予想される. 結果的に既知のドライバー変異に当てはまらず, 有効な治療薬もみつからなかった場合, 一連の検査を行った患者の精神的, 経済的な負担は非常に大きなものとなる. こうした課題を解決していくには, 後述する NGS (next generation sequencer) などを用いてドライバー変異を網羅的に調べるマルチプレックス診断法の開発が有効と考えられる. ただし, 現在のところ分子標的薬とコンパニオン診断薬が 1 対 1 対応という原則になっており, マルチプレックス診断を CoDx として扱うのか, またはプレスクリーニングのような形で用いていくのか, といった点などに関して今後の議論が必要とされる. (2) 臨床検査室における試験の精度管理に関する課題 CoDx は分子標的薬の投与可否を決定する性質上, 当然高い識別率, 正確性が求められ, それを達成するうえでも CoDx を使用する検査室の信頼性保証は重要な課題となっている. 臨床検査室の信頼性保証という点では, 特定非営利活動法人日本臨床検査標準協議会 (JCCLS) と財団法人日本適合性認定協会 (JAB) が国際規格 ISO15189による臨床検査室の認定を行っている.ISO15189の要求事項には, 検査者の能力, 教育や設備 ( 機材, 保管, 記録態勢 ) など施設の環境条件, 検査プロセスの文書化, 精度管理などがあり, あらゆる面から第三者により公平に評価が行われるため, 客観的な信頼性保証が可能となっている. このほかにも, 米国病理学会 (College of American Pathologists: CAP) が実施している国際的な精度管理プログラム CAP サーベイも ISO とともに自施設の信頼性保証のため取得する機関が増えてい

4 74 築茂由則 他 る 14). 一方, 各検査室で取り扱うゲノムデータに関しては, 臨床試験から得られるゲノム試料の収集およびゲノムデータの取り扱いに関する国際的なガイドラインがまだないため, 一貫した方法でゲノム試料を収集しゲノム研究を実施することが困難となっている. こうした状況を改善していくため,ICH E-18( ゲノム試料に関する国際調和ガイドライン ) の作成が現在進められている 15). このように客観的指標に基づく検査室の評価やガイドラインの作成は CoDx を取り扱う検査室の信頼性保証に貢献している. しかし一方で, ヒューマンエラーが入り込む余地もある. 例えばPCRベースで自動装置を利用する診断薬は, 遺伝子変異を客観的に診断することが可能であり, 正確性も高い. これに対し ISH や IHC のような病理診断の場合, 陽性か陰性かのカットオフ値の設定や検査実施者の技量によって判定がある程度左右される. 例えば, 肺がん治療薬アレクチニブに対する CoDx には FISH(fluorescent in situ hybridization) 法と IHC 法の 2 種類が存在する ( 表 1). FISH 法では 2 番染色体上に存在する ALK 遺伝子の切断点の前後にハイブリダイズする 2 種類の蛍光標識 DNA プローブ ( オレンジ, グリーン ) を用い, 蛍光顕微鏡下で各色の距離を観察し融合の有無を判断する.50 個以上の細胞をカウントし, 50% 以上で融合が確認されれば陽性,10% 以下なら陰性,10~50% なら判定保留とし別の担当者が再度カウントすることになっている 9, 16). 一方, IHC 法では ALK 融合タンパク質の発現を抗体で検出する. この場合に用いる抗 ALK 抗体はキナーゼドメインを認識するため原理的には野生型 ALK も検出するが, 神経系以外の腫瘍での野生型 ALK の発現はまれであることから本法で陽性となった細胞は ALK 融合陽性とみなされる 17). 判定基準は80% 以上の腫瘍細胞で明確な染色像がみられれば陽性, 0 % なら陰性, 0 ~80% なら境界域となっている 17). いずれのキットも付属のコントロールサンプルと比較して陽性, 陰性を判定することになっており, 現時点では, より精度の 高い診断を下すために,IHC 法と FISH 法の両方を用いることが推奨されている 16 18). このように一部主観に左右されるところはあるものの, 正確な診断を行うための手順は確立されている. しかしながら, 操作方法の誤りや調製された検体の質が結果を大きく歪めてしまうことがあり, 実際に IHC ベースの診断薬の場合, 標本の固定時間によっては染色度が低下し結果が陰性となる事例があることが問題となった 19). これは,IHC がタンパク質を検出する検査法であるため, 抗原タンパク質の状態によっては抗体の反応性が大きく異なるためであると考えられる.CoDx の添付文書には最適な検体調製方法が明記されており, 調製に携わる施設にはプロトコールを遵守する高い意識と技術が求められる. 実施者各々がそれを忠実に実践 維持できるよう心がけていくとともに, 共通の標準サンプルなどを用いた客観的なバリデーションに基づく検査室の精度管理が重要となってくるだろう. (3) 後発品開発と同等性に関する課題 CoDx は対となる分子標的薬との同時開発 承認が原則となっているため単独で後発品が出てくることは通常は起こりにくい. しかしながら, 新しい診断技術が開発された場合, あるいはより簡便な CoDx が臨床現場から要望された場合などは単独で開発される可能性はある. このような場合, 後発 CoDx は, 臨床検体を用い先発 CoDx との同等性を示すことが求められる. 他の体外診断用医薬品の後発品とは異なり,CoDx の後発品の場合は原則として先発 CoDx と同様の臨床成績が得られる根拠, すなわち1 先発品の臨床試験に組み入れられた患者と同等の臨床背景を有する患者検体を用いて先発品 後発品を比較し高い一致率を示す,2 先発品の評価に用いられたものと同一検体を用いて後発品の高い一致率を示す,3 新たな前向き試験で先発品と同等の臨床成績を示す, などの方法で同等性を示す必要がある. しかし, こうした同等性を示すことは容易ではなく, また

5 コンパニオン診断薬の現状と今後の課題 75 表 1 米国および日本で承認されているコンパニオン診断薬 (2016 年 12 月現在 ) 日本 対象疾患分子標的薬 ( ) 内は標的分子コンパニオン診断薬変異検出方法 非小細胞肺がん Crizotinib(ALK) VYSIS ALK Break Apart FISH Probe Kit ISH 非小細胞肺がん Alectinib(ALK) VYSIS ALK Break Apart FISH Probe Kit ISH 非小細胞肺がん Alectinib(ALK) ヒストファイン ALK iaep キット IHC 非小細胞肺がん Osimertinib(EGFR) cobas EGFR Mutation Test v2 PCR 非小細胞肺がん Pembrolizumab(PD 1) PD-L1 IHC 22C3 pharmdx IHC 悪性黒色腫 Vemurafenib(BRAF) cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test PCR 悪性黒色腫 Trametinib(MEK),Dabrafenib(BRAF) THxID BRAF Kit PCR 成人 T 細胞白血病リンパ腫 Mogamulizumab(CCR4) ポテリジオテスト IHC,FCM 米国 注 )VYSIS およびポテリジオテストは 2013 年通知発出前に承認 対象疾患分子標的薬 ( ) 内は標的分子コンパニオン診断薬変異検出方法 非小細胞肺がん Erlotinib,Osimertinib(EGFR) cobas EGFR Mutation Test v2 PCR 非小細胞肺がん Gefitinib,Afatinib(EGFR) therascreen EGFR RGQ PCR Kit PCR 非小細胞肺がん Afatinib(EGFR) therascreen EGFR RGQ PCR Kit PCR 非小細胞肺がん Erlotinib(EGFR) cobas EGFR Mutation Test PCR 非小細胞肺がん Crizotinib(ALK) VENTANA ALK(D5F3)CDx Assay IHC 非小細胞肺がん Crizotinib(ALK) VYSIS ALK Break Apart FISH Probe Kit ISH 非小細胞肺がん Pembrolizumab(PD 1) PD-L1 IHC 22C3 pharmdx IHC 乳がん Trastuzumab(HER2) INFORM HER 2/NEU ISH 乳がん Trastuzumab(HER2) PATHVYSION HER 2 DNA Probe Kit ISH PATHWAY ANTI-HER 2/NEU(4B5)Rabbit Monoclonal 乳がん Trastuzumab(HER2) Primary Antibody IHC 乳がん Trastuzumab(HER2) INSITE HER 2/NEU KIT IHC 乳がん Trastuzumab(HER2) SPOT-LIGHT HER2 CISH Kit ISH 乳がん Trastuzumab(HER2) Bond Oracle Her2 IHC System IHC 乳がん Trastuzumab(HER2) HER2 CISH PharmDx Kit ISH 乳がん Trastuzumab(HER2) INFORM HER2 DUAL ISH DNA Probe Cocktail ISH 乳がん, 胃がん Trastuzumab,Pertuzumab,ado-trastuzumab HERCEPTEST IHC emtansine(her2) 乳がん, 胃がん Trastuzumab,Pertuzumab,ado-trastuzumab emtansine(her2) HER2 IQFISH PHARMDX kit ISH 大腸がん Cetuximab,Panitumumab(EGFR) The cobas KRAS Mutation Test PCR 大腸がん Cetuximab,Panitumumab(EGFR) therascreen KRAS RGQ PCR Kit PCR 大腸がん Cetuximab,Panitumumab(EGFR) DAKO EGFR PharmDx Kit IHC 悪性黒色腫 Tramatenib(MEK),Dabrafenib(BRAF) THxID TM BRAF Kit PCR 悪性黒色腫 Vvemurafenib(BRAF) COBAS 4800 BRAF V600 Mutation Test PCR 卵巣がん Olaparib(PARP) BRACAnalysis CDx TM PCR 卵巣がん Rucaparib(PARP) FoundationFocus CDxBRCA Assay NGS 消化管間質腫瘍 Imatinib(BCR-ABL,PDGFR,KIT) DAKO C-KIT PharmDx IHC KIT D816V Mutation Detection by PCR for Gleevec 侵襲性全身性肥満細 Imatinib(BCR-ABL,PDGFR,KIT) Eligibility in Aggressive Systemic Mastocytosis PCR 胞症 (ASM) PDGFRB FISH for Gleevec Eligibility in Myelodysplastic 骨髄異形成 骨髄増 Imatinib(BCR-ABL,PDGFR,KIT) Syndrome/Myeloproliferative Disease(MDS/ ISH 殖性症候群 MPD) 慢性リンパ性白血病 Venetoclax(BCL2) VYSIS CLL FISH PROBE KIT ISH

6 76 築茂由則 他 表 2 非小細胞肺がんで報告されているドライバー変異と分子標的薬 遺伝子異常腺がん (50~60%) 扁平上皮がん (25~30%) 分子標的薬 ( 開発中含む ) EGFR 変異 20~50% Gefitinib ALK 転座 3~5% Crizotinib,Alectinib Her2 増幅 ~3% Afatinib,Neratinib,Dacomitinib BRAF 点変異 ~5% Vemurafinib,Dabrafenib,GSK PI3KCA 活性化変異 1~3% 3~7% GDC0941,XL147,BKM120 RET 転座 1~2% Vandetanib,Lenvatinib,Cabozantinib ROS1 転座 1~3% Crizotinib,Ceritinib FGFR 増幅 10~20% Brivanib,Dovitinib,Ponatinib DDR2 変異 ~2% Imatinib,Nilotinib,Dasatinib ( 文献 12,13 より引用改変 ) 現在までのところ, 後発 CoDx に求められる具体的な要件は示されていないため, 測定方法, 検体種などのケースごとに例を示す必要があると考えられる 20, 21). 例えば, 後発品の検査方法が先発品と同じ場合 (FISH vs FISH) と異なる場合 (FISH vs IHC) で, 満たすべき要件はどう変わるのか? 先発品と後発品の比較試験を行うにあたり, 検体調整に携わる施設数, 陽性陰性の必要検体数, 満たすべき一致率はどのくらいが妥当か? これらの課題を解決するため, 現在, 後発 CoDx に求められる要件に関するガイドラインの作成について検討を進めている. また, 開発過程の CoDx を製品版へ変更する際の同等性評価や, 同一分子を標的とする異なる CoDx の同等性, 互換性などの評価についても議論が進められている. (4) 次世代シークエンサー (next generation sequencer:ngs) による診断に関する課題前述したように, 非小細胞肺がんにおいては EGFR 変異,ALK 変異をはじめ多数の相互排他的なドライバー変異が発見されている ( 表 2) 12, 13). これら複数のドライバー変異を同時に検出するために, マルチプレックス診断法の開発が進んでいる. 最近特に注目されているのが次世代シークエンサー (NGS) を利用した診断法である. 従来のキャピラリー電気泳動を用いたサンガー法が 1 ランで最高で 5 万塩基程度の解析能力だったのに対 して NGS では数百億塩基の配列を同定できることから, 現在世界的に NGS を用いた腫瘍内の網羅的遺伝子解析, 新規ドライバー遺伝子変異の同定, さらに診断への応用が進められている. 米国では, 米国立がん研究所 (NCI) が主導する NCI- MATCH 試験が2015 年に開始している 22). 本プロジェクトは, 進行がん患者 (~ 数千人 ) を対象に, NGS 解析などで各患者のがん細胞で遺伝子変異を同定し, がんの組織型ではなくがんの遺伝子変異に応じて適した分子標的薬を投与する大規模な臨床試験となっている. 日本でも, 国立がんセンター主導の下,NGS を用いて新規ドライバー変異の同定やマルチプレックス診断の臨床応用を目的としたプロジェクト SCRUM-Japan が始動している 23, 24). 現時点では, 肺がん, 消化器がん患者を対象としており, 全国の医療機関, 製薬企業が連携し数千例を解析することで, 頻度が数 % の希少なドライバー変異の同定, 診断法の確立, 治療薬の開発などにおける進展が期待されている. このほか, 主要ながん遺伝子 ( 約 100 種類 ) に絞って NGS 解析を行い治療法の選択に活用することを目的とした TOP-GEAR プロジェクトも動き出している 25). また,NGS はコストダウンも進んできており, 米国ではすでに診断目的の網羅的遺伝子検査を取り扱う検査会社が登場している 26). 現時点 (2016 年 ) での検査コストは1 検体あたり 6,000~7,000ドル程度と高額だが, 今後さらなる

7 コンパニオン診断薬の現状と今後の課題 77 コストダウン, 競合原理による価格低下が起これば, 複数回にわたり遺伝子検査 ( 1 回あたり2,000 点 ) や CoDx(2,500~10,000 点 ) を使用するよりもコスト, 時間の両面で節約になる可能性がある. このように,NGS を使ったマルチプレックス診断は1 回で複数の遺伝子異常の結果を知ることが可能であり, 今後のコンパニオン診断の鍵となることは間違いない. しかし, 膨大なデータを扱うため必然的に検査者側に求められる技術 知識のハードルが上がることが課題となっている. ある一つの遺伝子の解析であれば, 発現変化 遺伝子変異などの結果の解釈は比較的単純であるが, NGS 検査では臨床的意義が明らかとなっていない変異や多型が同時に膨大に検出されてくるため, 変異が示す臨床的意義の解釈が極めて複雑になる. 症例数が増えることにより各変異の臨床的意義も徐々に明らかになってくると期待されるが, 多数の変異の組合せが何を意味するのかを判断することは容易なことではなく高度な専門的知識が要求される. また,NGS にはプラットフォームの異なるいくつかの機器が用いられている. そのためどこで, 誰がデータの解析を行うかは精度管理の観点から大変重要である. このほかにも, シークエンスエラーなのか? それとも低頻度変異なのか? を判断するために標準品の確立なども必要である. 今後は専門的人材育成, 精度管理体制の構築, 膨大なデータの保管システムの構築などが NGS を診断に活用するうえで必須と考えられる. 6. 今後の課題 (1) リキッドバイオプシーによる診断多くの CoDx は腫瘍組織を検体として利用しているが, がん腫によっては組織採取自体が難しく, また侵襲性が高いため体力の低下した患者への繰り返し検査には適さない. これに対して, 疾患部位の組織採取を行わずに, 体液 ( 血液, 尿など ) を用いることで低侵襲的にバイオマーカーを測定 診断する方法としてリキッドバイオプシー が注目されている. リキッドバイオプシーの解析対象としては, 血中循環腫瘍細胞 (circulating tumor cells: CTC) や腫瘍由来のDNA(circulating tumordna; ctdna), さらに腫瘍細胞が細胞外に分泌するエクソソーム (mirna などを内包 ), 分泌タンパクや代謝物など多岐にわたる. これらを解析することで, 腫瘍の早期発見, 進展状況や予後の予測, 薬剤感受性予測, さらに迅速かつ繰り返しのモニタリングも可能にする. なかでも ctdna を利用した検査薬は2016 年 6 月,FDA が非小細胞肺がん治療薬エルロチニブに対するリキッドバイオプシー対応型のコンパニオン診断薬として承認している ( ただし, 陰性の場合は腫瘍検体による確認が必要とされている ). また, 第 3 世代 EGFR 阻害薬オシメルチニブの第 1 相試験 (AURA) のレトロスペクティブ遺伝子解析結果によれば,ctDNA を利用したリキッドバイオプシーの臨床的感度はおよそ70% で, リキッドバイオプシーと腫瘍生検それぞれで EGFR-T790M 変異陽性の患者集団を絞った場合, 全奏効率, 無増悪生存 (PFS) 期間の中央値は同程度であった 27). このように, リキッドバイオプシーの感度は向上しているといえるが, 陰性となった場合は, 従来法である腫瘍検体による再確認が必要とされており, まだ決定的な診断法とはなっていない. ctdna の血中濃度はごく微小であり, 検出率も, がん種, 腫瘍のステージ, 転移の有無などさまざまな要因によって変化するため 28), さらなる感度, 精度の向上が必要である. 一方, エクソソームのような腫瘍からの分泌物を測定する手法は転移前の段階でも検出できるため早期発見という点から期待される手法であるが, エクソソーム自体は正常細胞からも分泌されるため, いかに腫瘍由来のエクソソーム ( またはその内包物 ) をとらえるかが重要となるだろう. (2) 同一標的分子に対して複数の治療薬と CoDx が開発される現状最近では 1 つの標的分子に対して複数の治療薬

8 78 築茂由則 他 と CoDx が開発される場合があり, それに伴う課題が浮かび上がってきた. 例えば,BRCA 変異陽性がん ( 卵巣がん, 乳がんなど ) の治療薬として期待される PARP(Poly-ADP Ribose Polymerase) 阻害剤は,2014 年に FDA に承認されたオラパリブや2016 年 12 月に承認されたルカパリブをはじめ, ニラパリブ, タラゾパリブ, ベリパリブなど複数の品目がフェーズⅢ 段階にある. 先行するオラパリブの CoDx は遺伝性の卵巣がんを対象にした診断薬で, 血液検体を利用する低侵襲な方法で遺伝性変異の有無を判定する. これに対して最近承認されたルカパリブの CoDx は腫瘍検体を必要とするが, 遺伝性のみならず体細胞型 BRCA 変異も検出可能となっている. つまり, 同一分子を標的とした治療薬に対して,CoDx 側の性質 ( 対象検体, 変異検出能力 ) は違うことになる. そのため, 体細胞型の BRCA 変異陽性の卵巣がん患者は, 現状ではルカパリブの CoDx を用いた場合にのみ特定でき, 結果が陽性の場合はルカパリブのみ投与が可能となる. 仮に患者がオラパリブを望んでも投与することはできない. 同じ分子を標的とした治療薬であっても, 腫瘍の縮小効果や, 副作用 ( 種類, 度合い, 発現箇所など ), 投与形態などには違いがあり, 患者各々の状態に合わせた治療薬の選択が望ましい. しかし, そのためには別々に承認された CoDx の同等性 互換性をどのように評価していくのか慎重に議論していく必要があるだろう. (3)Complementary diagnostics の事例免疫チェックポイント阻害剤 PD-1 抗体にはニボルマブ, ペムブロリズマブの 2 つが FDA により承認されている. ペムブロリズマブは PD-L1 発現陽性患者に対して投与することになっておりそのための CoDx(PD-L1 IHC 22C3 pharmdx, 表 1 ) が同時承認されている. 一方でニボルマブに対する PD-L1 発現測定試薬 PD-L1 IHC 28-8 pharmdx は complementary diagnostics( 医薬品の投与の際に参考となる情報を提供するが, 必須の 診断薬ではない ) として承認された. これはニボルマブの効果が PD-L1の発現量では絞りきれないためであるが, ニボルマブは非常に高価な薬剤であり, 医療経済の観点からも有効性を期待できる患者を特定することは喫緊の課題であると考えられる. そのため, 優れた CoDx が開発されるまでの一時的な手段として complementary diagnostics のような補助的な診断薬を用いることは医療費を大きく圧迫するケースでは有効かもしれない. 7. おわりに非小細胞肺がんの例で示したように, マルチプレックス診断のメリットは分子標的薬 A の効果が低いと判明した場合でも, 分子標的薬 B または C が有効である可能性を同時に判定できる点にあり, 患者にとってのメリットも大きい. 一方で, マルチプレックス診断ではがんゲノム情報から有効な治療薬候補を提示することができるが, もし候補治療薬がその疾患で承認されていなければ, 使用できないというケースも生じうる. 例えば ALKoma という概念が提唱されているように ALK 融合遺伝子は非小細胞肺がんのみならず腎髄質がん, 未分化大細胞型リンパ腫などでも確認されており, これらのがんでも ALK 阻害剤が奏効する可能性があるが, 現時点ではまだ承認されていない 29). 将来的には, 発生母地によって分類されたがんの組織型にとらわれずに, 治療標的となる遺伝子異常にあわせて治療薬を選択していくプレシジョンメディシン ( 精密医療 ) の実現が望まれている. また,NGS の検出感度があれば, 治療中に生じる耐性変異をより早い段階で発見できる可能性があり, 耐性がんに対する先制医療の観点からも注目されている.NGS をベースとした CoDx(NGS コンパニオン診断システム ) の開発はすでに進められており, 米国ではすでにNGSを利用した CoDx が 1 品目承認されている ( 表 1). 日本でも NGS 診断システムの規制上の取り扱いや評価方針に関する文書も公開されはじめた 30 32). 今後は NGS を診断目的で扱う場合の施設

9 コンパニオン診断薬の現状と今後の課題 79 の要件, 精度管理, 規制法の整備, 解析データの信頼性評価などが重要な課題になってくるだろう. 利益相反公開すべき利益相反関係はない. 文献 1)Trastuzumab, Genentech Herceptin approval letter. opmentapprovalprocess/howdrugsaredevel opedandapproved/approvalapplications/ TherapeuticBiologicApplications/ucm pdf 2)Gleevec approval letter. docs/nda/2001/21-335_gleevec_approv.pdf 3)Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2001; 344: )Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, Resta DJ, Reese SF, Ford JM et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med. 2001; 344: )Paez JG, Jänne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H, Gabriel S et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science. 2004; 304: )Mitsudomi T, Kosaka T, Endoh H, Horio Y, Hida T, Mori S et al. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence. J Clin Oncol. 2005; 23: )Han SW, Kim TY, Hwang PG, Jeong S, Kim J, Choi IS et al. Predictive and prognostic impact of epidermal growth factor receptor mutation in non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib. J Clin Oncol. 2005; 23: )In Vitro Companion Diagnostic Devices, Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff, vices/deviceregulationandguidance/guid ancedocuments/ucm pdf 9) コンパニオン診断薬等及び関連する医薬品の承認申請に係わる留意事項について薬食審査発 0701 第 10 号, ) コンパニオン診断薬及び関連する医薬品に関する技術的ガイダンス等について薬機発第 号, )Seto T, Kiura K, Nishio M, Nakagawa K, Maemondo M, Inoue A et al. CH (RO ) for patients with ALK-rearranged advanced non-small-cell lung cancer(af-001jp study): a single-arm, open-label, phase 1-2 study. Lancet Oncol. 2013; 14: )Li T1, Kung HJ, Mack PC, Gandara DR. Genotyping and genomic profiling of non-small-cell lung cancer: implications for current and future therapies. J Clin Oncol. 2013; 31: )Pao W, Girard N. New driver mutations in nonsmall-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2011; 12: ) 国際的な認定 認証制度の概要国立研究開発法人日本医療研究開発機構第 5 回ゲノム医療等実用化推進 TF 参考資料 2, )ICH 調和ガイドラインゲノム試料の収集及びゲノムデータの取扱いに関するガイドライン E18, s pdf 16)Vysis ALK Break Apart FISH プローブキット添付文書 17) ヒストファイン ALK iaep キット添付文書 18)Nagai S, Urata M, Sato H, Mikami M, Kuga W, Yanagihara R et al. Evolving Japanese regulations on companion diagnostics. Nat Biotechnol. 2016; 34: ) 蝶野和子. 診断薬と保険償還に関わる諸問題に

10 80 築茂由則 他 ついて. 第 14 回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム, ) 廣橋朋子. コンパニオン診断薬開発及び評価の考え方と課題医薬品開発企業からの開発事例紹介及び問題提起. 21) 篠田達也. コンパニオン診断薬の開発及び評価の考え方と課題診断薬開発企業の立場から )Mullard A. NCI-MATCH trial pushes cancer umbrella trial paradigm. Nat Rev Drug Discov. 2015; 14: )Matsumoto S, Yoh K, Seto T, Yokoyama T, Murakami H, Iwama E et al. Nationwide genomic screening network for the development of novel targeted therapies in advanced non-small cell lung cancer(lc-scrum-japan). ASCO Annual Meeting. 2015; abstract )Shitara K, Miki I, Sudo T, Fujii S, Kuwata T, Okamoto W et al. The Nationwide Cancer Genome Screening Projects for Gastrointestinal Cancer in Japan(SCRUM-Japan GI-SCREEN): Efficient identification of actionable cancer genome alterations in advanced colorectal and non-colorectal gastrointestinal cancer(gi Screen C R C a n d N o n C R C). A S C O Annual Meeting. 2015; abstract TPS ) 藤原康弘. 臨床側が目指すゲノム医療 (TOP- GEAR プロジェクト ). press_release_ _02_03.pdf 26)Ross JS, Wang K, Gay L, Otto GA, White E, Iwanik K et al. Comprehensive Genomic Profiling of Carcinoma of Unknown Primary Site: New Routes to Targeted Therapies. 2015; JAMA Oncol. 1: )Oxnard GR, Thress KS, Alden RS, Lawrance R, Paweletz CP, Cantarini M et al. Association Between Plasma Genotyping and Outcomes of Treatment With Osimertinib(AZD9291)in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016; 34: )Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ, Kinde I, Wang Y, Agrawal N et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies. Sci Transl Med. 2014; 6: 224 ra24. 29)Mano H. ALKoma: a cancer subtype with a shared target. Cancer Discov. 2012; 2: ) 遺伝子検査システムに用いる DNA シークエンサー等を製造販売する際の取扱いについて. 薬生機発 0428 第 1 号, 薬生監麻発 0428 第 1 号 ) 次世代シークエンサーを用いたコンパニオン診断システムの評価方針について ( 案 ) ) 佐藤岳幸. わが国での NGS 診断パネル承認の考え方

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