症例報告 医学検査 Vol.68 No.4 (2019) pp DOI: /jamt 血液腫瘍に対する化学療法中の患者尿中にキサンチン結晶を認めた一症例 大沼健一郎 1) 小林沙織 1) 直本拓己 2) 矢野美由紀 1) 山﨑美佳 1) 東口佳苗 1)

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1 症例報告 医学検査 Vol.68 No.4 (2019) pp DOI: /jamt 血液腫瘍に対する化学療法中の患者尿中にキサンチン結晶を認めた一症例 大沼健一郎 小林沙織 直本拓己 2) 矢野美由紀 山﨑美佳 東口佳苗 中町祐司 三枝淳 神戸大学医学部附属病院検査部 ( 兵庫県神戸市中央区楠町 7-5-2) 2) 神戸大学医学部附属国際がん医療 研究センター医療技術室臨床検査部門 要 旨 腫瘍崩壊症候群 (tumor lysis syndrome; TLS) は, 化学療法により大量の腫瘍細胞が崩壊した結果起こる代謝異常で, 高カリウム血症, 高尿酸血症, 高リン酸血症などを呈する 特に, 尿酸塩やリン酸塩の腎尿細管腔での析出 沈着は閉塞性腎障害から急性腎不全を引き起こすため早急な対応を要する 我々は, 化学療法開始後に尿中にキサンチン結晶の析出をおこし, 尿沈渣検査による結晶の形態と溶解性の報告により閉塞性腎障害を防ぎ得た症例を経験した 症例は 63 歳, 男性 頸部リンパ節腫脹を主訴に当院受診し, 成人 T 細胞白血病 / リンパ腫と診断された TLS 対策としてラスブリカーゼおよびアロプリノール投与下で CHOP 療法を開始し,3 日後に尿中に析出物を認めた 尿 ph 8.0, 尿沈渣で褐色の板状結晶と顆粒を多量に認めた 結晶は水酸化カリウムに溶解, 酢酸及び塩酸に不溶であった 補液増量, 利尿剤投与, さらにアロプリノール中止により結晶は陰性化した 結石成分分析で 98% がキサンチン結晶と同定され, アロプリノール投与が原因となり尿酸の前駆体であるキサンチンが蓄積したと考えられた すなわち, キサンチン結晶はアロプリノール投与を中止すべきことを示唆する重要な尿沈渣成分であると考えられる キサンチン結石の症例報告はなされているものの, 尿沈渣中のキサンチン結晶を形態学的に報告した例はなく, 本症例が初めての報告である キーワード 尿沈渣, キサンチン結晶, キサンチンオキシダーゼ阻害薬, 腫瘍崩壊症候群, アロプリノール I はじめに腫瘍崩壊症候群 (tumor lysis syndrome; TLS) は, 化学療法により大量の腫瘍細胞が崩壊した結果起こる代謝異常で, 高カリウム血症, 高尿酸血症, 高リン酸血症などを呈する 1 ) TLS は, 尿酸塩やリン酸塩が腎尿細管腔で析出および沈着することにより閉塞性腎障害から急性腎不全を引き起こすため, 早急な対応を要する 我々は, 化学療法開始後に尿中にキサンチン結晶の析出をおこした症例において, 尿沈渣検査による迅速な形態評価および溶解性の解析を行うことによりキサンチンの析出を疑い, アロプ リノールの投与中止により腎障害を防ぎ得た症例を経験したので報告する II 症例症例 :63 歳, 男性 既往歴 : 虫垂炎, 高血圧, 胃潰瘍, 不整脈 現病歴 : 受診 1 ヶ月前より頸部リンパ節腫脹を自覚し, その後食欲低下, 嘔吐, 盗汗, 下肢のだるさと痛み, 水様性下痢が出現した 当院受診 6 日前に近医受診し, 白血球増多,AST/ALT 上昇, 高カルシウム血症を指摘され, 当院総合内科を受診した 入院後, 骨髄検査および HTLV-1 抗体価検査より成人 (2019 年 2 月 1 日受付 2019 年 6 月 8 日受理 ) 2019 Japanese Association of Medical Technologists 763

2 医学検査 Vol.68 No.4 (2019) Table 1 Laboratory data on admission Table 2 Results of urinalysis results units results units WBC H /L CRP H 1.35 mg/dl neutrophil 17 % AST H 134 U/L ATL cell 79 % ALT H 69 U/L monocyte 4 % γ-gt H 90 U/L RBC /L ALP H 333 U/L Hb 144 g/l LD H 959 U/L PLT L /L GLU 70 mg/dl APTT 32 sec BUN H 32 mg/dl PT 12.3 sec Cre 1.16 mg/dl PT-INR 1 UA H 10.6 mg/dl Fibrinogen 137 mg/dl Na 137 mmol/l IL-2R H 362,139 U/L K 3.8 mmol/l HBV DNA H 3.93 log copy/ml Cl 102 mmol/l Ca H 11.6 mg/dl P 3.5 mg/dl Mg 1.7 mg/dl T 細胞白血病 / リンパ腫 (adult T-cell leukemia; ATL) と診断された 入院 4 日目より CHOP 療法が開始さ れたが, 開始前の検査にて白血球量が /L と多く, さらにその 79% が腫瘍細胞であることから 高腫瘍量が示唆され, かつ高尿酸血症を認めたこと から,TLS の発症予防目的としてアロプリノールお よびラスブリカーゼ投与が併用された III 検査所見 1. 血液検査 入院時の末梢血検査所見を Table 1 に示す 末梢 血白血球数は /L と高値で, うち 79% が ATL cell であった LD, 可溶性 IL-2 レセプター, および 血清尿酸値は高値であった 2. 尿検査 CHOP 療法開始 4 日目に尿中に黄橙色の析出物が 認められ, さらに 5 日目に顕著となったため, 尿検 査が実施された (Table 2) ph 8. 0 とアルカリ尿で 尿糖 1+ であった 尿沈渣物は黄橙色調 (Figure 1a) を示し, 顕微鏡下では尿細管上皮細胞と上皮円柱を 少数認めた また, 褐色の板状結晶および顆粒を多 量に認めた (Figure 1b, c) 形態は尿酸塩に類似し ていたが,pH 8.0 とアルカリ尿での析出であること から尿酸塩以外の結晶を疑い, 結晶の溶解性を解析 した すると, 水酸化カリウム (potassium hydroxide; KOH) に溶解, 酢酸及び塩酸 (hydrochloric acid; HCl) には不溶であった この時点で結晶成分は同 results Urinalysis S.G ph 8.0 Protein Glucose (1+) Keton body Bilirubin Urobilinogen (NR) Occult blood (±) Nitrite Leucocyte esterase Urinary sediment RBC 1 4/HPF WBC < 1/HPF Bacteria Hyaline cast 1+ Epitherial cell cast 1+ Renal tubular epitherial cell 1 4/HPF Crystal 3+ 定できず不明結晶と報告した 後日, 尿沈渣の残余検体にて赤外線吸収スペクトロフォトメトリー法を原理とした結石分析 ( 外部委託検査 ) を行い, 結晶成分の 98% がキサンチンであることが判明した IV 臨床経過 CHOP 療法開始後の臨床検査値の推移および経過を Figure 2 に示す CHOP 療法開始前の血液検査により高腫瘍量が示唆されたため,TLS 対策としてラスブリカーゼ 0.2 mg/kg( 点滴 ) およびアロプリノール 100 mg 3 回 / 日 ( 内服 ) が併用された 尿酸値はラスブリカーゼ投与直後から感度以下まで低下し, 低値のまま推移した また, 炭酸水素ナトリウムを含む補液を行い, 体重, 尿量を見ながら強制利尿が行われた 尿沈渣の色調, 結晶の形態および溶解性の解析からキサンチン結晶の存在が疑われたため, 補液の増量と利尿剤の投与に加えてアロプリノールを中止したところ, 結晶は陰性化した 経過中, リン, カリウムおよびクレアチニンは上昇せず, Laboratory TLS の診断基準は満たさなかった 尿量は 1 日あたり 5,000 ml 以上を維持でき,CHOP 療法を継続することができたが, 患者は原疾患の悪化により, 死亡退院した 764

3 大沼 他 尿中にキサンチン結晶を認めた一症例 a b c Figure 1 Xanthine crystals observed in the urine sediment (a) Clear urine with abundant brownish yellow sediment. (b, c) Microscopic images of patient s urine sediment. (b) No staining (c) Sternheimer staining (Original magnification, 400) V 考察 解酵素製剤が使用される 石澤 あるいは Cairo ら 3) の論文で示されているように TLS 予防法として TLS における尿細管閉塞は 腫瘍細胞から放出さ 低リスク群では尿酸生成抑制薬は通常は使用せず れた大量の核酸成分から大量の尿酸が合成され 結 中間リスク群ではキサンチンオキシダーゼ阻害薬 晶化して尿細管に析出 沈着した結果生じる 結晶 高リスク群ではラスブリカーゼの使用が推奨されて 沈着は炎症性サイトカインによる炎症を惹起するほ いる か 尿酸自体もレニン アンギオテンシン系活性化 キサンチンはプリン体代謝経路における中間物質 血管内皮細胞の一酸化窒素レベルを低下させ 腎血 で 前駆物質のヒポキサンチンからキサンチンオキ 管収縮 腎血流量低下が誘導され 腎障害の一因と シダーゼの作用により生成され さらにキサンチン なる また 細胞崩壊に伴い高カリウム血症 高 オキシダーゼの作用をうけ尿酸へと変化する リン血症さらには低カルシウム血症がおこると そ Figure 3 本症例は CHOP 療法開始前の検査所見 れぞれ 不整脈や心停止 リン酸カルシウム結晶の で高腫瘍量かつ尿酸値高値であったことから TLS の 腎臓への沈着による腎障害 あるいは心筋収縮能低 高リスク群と考えられたが キサンチンオキシダー 下の一因となる そのため TLS の防止や治療は良 ゼ阻害薬のアロプリノールと 尿酸分解酵素製剤で 好な患者予後のために重要である 高尿酸血症の予 あるラスブリカーゼが投与されていた その結果 防にはキサンチンオキシダーゼ阻害薬および尿酸分 尿酸はラスブリカーゼにより低値を維持していたが 2) 765

4 医学検査 Vol.68 No.4 (2019) Sodium hydrogen bicarbonate Furosemide Allopurinol Rasburicase 8,000 CHOP therapy Urinalysis 10 7,000 9 UV/day (ml) 6,000 5,000 4,000 3,000 2,000 1, UA, K, P. CRE (mg/dl) UV UA P K CRE Hospital days Figure 2 Clinical course during the CHOP therapy Horizontal axis shows urine volume (UV) per day, and vertical axis shows serum levels of potassium (K), uric acid (UA), inorganic phosphorus (P) and creatinine (CRE). Figure 3 Purine catabolism Hypoxanthine Xanthine (C 5 H 4 N 4 O 2 ) Uric acid (C 5 H 4 N 4 O 3 ) Rasburicase Allantoin Xanthine oxidase Xanthine oxidase (Figure 2), アロプリノールを併用したことにより, 腫瘍細胞由来の尿酸の前駆物質であるキサンチンが 蓄積して尿中に析出したと考えられた Febuxostat Alloprinol Purine metabolic pathway and mechanism of action of Febuxostat, Alloprinol and Rasburicase TLS の発生頻度は急性骨髄性白血病 (acute myeloid leukemia; AML)(3.4~17%) や急性リンパ 性白血病 (acute lymphocytic leukemia; ALL)(4.4~ 26.4%, 小児では 63%), 悪性リンパ腫といった血液 腫瘍で高いが, 固形癌 (1~5%) でも発生すること が知られている 4 ) 予防には尿酸降下薬の使用や水 分負荷あるいは尿のアルカリ化が推奨されている しかし, 原因結石としては, 酸性尿で形成されやす い尿酸結石, シュウ酸カルシウム (Ca) 結石およびキサンチン結石だけでなく, アルカリ尿で析出するリン酸 Ca 結石も知られている Howard ら 5 ) は 2095 例の小児 ALL 患者のうち 0.9% にあたる 20 例に尿路結石の合併があり, 結石分析が可能であった 11 症例では, すべて尿酸結石ではなく Ca 結石であったことを報告している これらの報告のように, 様々な種類の結石が TLS の原因となりうるため, 尿 ph や尿沈渣中の結晶成分の鑑別は結石の種類を推定する上で有用である 今回, 患者の尿が ph 8.0 とアルカリ尿であったこと, および血清尿酸値が低値に維持できていたことから, 臨床医らはリン酸析出の可能性や尿アルカリ化の中止の必要性について検討していた そのため, 我々が行った溶解性の解析結果, すなわち結晶が酸では溶解せず, アルカリで溶解するという結果は, 尿のアルカリ化を継続する参考になり得たと考えられた 以上より, 結晶の同定が困難であっても溶解性を確認して報告することは有用であると考えられた また, キサンチンの酸塩基解離定数 (pka) は 7.4 と, 尿酸の pka = 5.75 に比べて高く, アルカリ尿でも出現しやすいことが知られている 6 ) 今回 ph

5 大沼他 尿中にキサンチン結晶を認めた一症例 の尿でキサンチン結晶が析出したのは, 尿酸との溶解性の違いが要因であると考えられた 本症例では早期の対応によりキサンチン結石は生成されなかったが, キサンチン結石はシナモン様の層状構造を持った結石を形成することが知られている キサンチン結石はキサンチンオキシダーゼ欠損症 ( 常染色体劣性遺伝形式 ) 患者で先天性代謝障害として生じるだけでなく, レッシュ ナイハン症候群患者や腫瘍の化学療法時にキサンチンオキシダーゼ阻害剤により惹起されて発生することにも注意が必要である 7 )~ 9 ) 尿中キサンチン結晶を検出した症例については, 本邦ではこれまでに形態や患者背景について報告されているものはない 今回我々は, 赤外線吸収スペクトロフォトメトリー法を原理とした結石分析により 98% がキサンチンで他の形状や色調の結晶を認めなかったことから, 結晶をキサンチン結晶と同定した しかし今後, キサンチン結晶に類似した結晶成分の有無や, 尿酸生成抑制薬非投与下でキサンチン結晶が出現する症例の有無など, 多くのエビデンス蓄積が必要と考えられる 現在の尿検査において, 結晶は色調や形状, 出現 ph や溶解性など, 形態学的に同定されているものがほとんどである 薬剤結晶などアトラスに掲載されていない結晶成分については, 必ずしも結石分析がなされるわけではなく, それゆえ結晶成分の意義やエビデンスが確立されにくいのが現状である 不明結晶を認め, さらに腎障害所見を認める際には, 迅速に臨床医への報告を行い, 可能な限り投与薬剤の確認や結石分析を依頼することが望ましいと考えられた VI 結語 化学療法中の患者尿にてキサンチン結晶を検出し た症例を経験した 結晶成分の同定が困難な場合で も, 溶解性の確認が有用となること, さらには治療 薬の作用機序を理解することが結晶成分の推定に役 立つことを確認した キサンチン結晶は化学療法中 の患者の尿中に認められる可能性があり, 結石が形 成されると閉塞性腎障害へ進展する可能性があり, アロプリノール投与中止などの処置を早急に必要と する結晶として認識しておくことが重要である 文献 石澤賢一 : 総説. 腫瘍崩壊症候群と診療ガイドライン, Jpn Cancer Chemother, 2014; 41: ) Feig DI et al.: Uric acid and cardiovascular risk, N Engl J Med, 2008; 359: ) Cairo MS et al.: Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: An expert TLS, Br J Haematol, 2010; 149: ) 厚生労働省医薬 生活衛生局医薬安全対策課 : 重篤副作用疾患別対応マニュアル. tp1122-1e17.pdf( 平成 30 年 10 月 4 日アクセス ) 5) Howard SC et al.: Urolithiasis in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia, Leukemia, 2003; 17: ) Christopher L et al.: Acute renal failure from xanthine nephropathy during management of acute leukemia, Pediatr Nephrol, 2007; 22: ) Simmonds HA et al.: Purine enzyme defects as a cause of acute renal failure in childhood, Pediatr Nephrol, 1989; 3: ) Rebentisch G et al.: Xanthinuria with xanthine lithiasis in a patient with Lesch-Nyhan syndrome under allopurinol therapy, Aktuelle Urol, 2004; 35: ) Bradbury MG et al.: Acute renal failure due to xanthine stones, Pediatr Nephrol, 1995; 9: 本論文に関連し, 開示すべき COI 状態にある企業等はありません 767

6 医学検査 Vol.68 No.4 (2019) Case Report Xanthine crystals in urine sediment of a patient who received chemotherapy for adult T-cell leukemia Kenichiro OHNUMA Saori KOBAYASHI Takumi JIKIMOTO 2) Miyuki YANO Mika YAMASAKI Kana HIGASHIGUCHI Yuji NAKAMACHI Jun SAEGUSA Department of Clinical Laboratory, Kobe University Hospital (7-5-2, Kusunoki-cho, Chuo-ku, Kobe-shi, Hyogo , Japan) 2) International Clinical Cancer Research Center, Kobe University Hospital Summary In this report, we describe a rare case of xanthine crystals found in the urine sediment of a 63-year-old man who was receiving CHOP therapy for adult T-cell leukemia with allopurinol and rasburicase treatments to prevent the onset of tumor lysis syndrome (TLS). On day 3, a reduction in urine output and deposits in the urine were recognized. A urinary examination was performed, and we found brownish yellow crystals that had a rough surface resembling phosphate crystals in the patient s urine sediment. Also, we found that these crystals were soluble in potassium hydrate but not in acetic acid and hydrochloric acid. Later, the crystals were identified as xanthine by infrared spectrum analysis. Allopurinol treatment was stopped and forced diuresis was performed, and then the crystals disappeared. In this patient, although the levels of serum uric acid were maintained below the detection limit, xanthine crystals were found with the increased production of xanthine owing to the inhibition of xanthine oxidase. The patient was able to continue cancer treatment without developing TLS. This is the first report describing the morphological identification of xanthine crystals in urinary sediment. Key words: urinary sediment, xanthine crystal, xanthine oxidase inhibitor, tumor lysis syndrome, allopurinol (Received: February 1, 2019; Accepted: June 8, 2019) 768

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