第 8 章 前 頭 側 頭 型 認 知 症 317 はこれらを 認 めない 例 も 含 まれている. 運 動 ニューロン 疾 患 型 は 本 邦 を 中 心 に 報 告 されて きた 認 知 症 を 伴 う 運 動 ニューロン 疾 患 ( 湯 浅 三 山 型 ) にほぼ 相 当 し, 脊 髄 や 大
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- みそら みうら
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1 316 第 8 章 前 頭 側 頭 型 認 知 症 CQ 8-1 前 頭 側 頭 型 認 知 症 frontotemporal dementia(ftd)と 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 frontotemporal lobar degeneration(ftld)との 相 違 点 は 推 奨 FTD と FTLD はしばしば 同 義 語 として 使 用 される 場 合 があるが,FTD は FTLD の 下 位 分 類 の 一 臨 床 亜 型 に 分 類 される.FTD と FTLD の 病 理 学 的 背 景 は 多 彩 である(グレードなし). 背 景 目 的 FTD は 前 頭 葉 と 側 頭 葉 前 方 部 に 病 変 の 主 座 をおく 非 Alzheimer 型 変 性 疾 患 を 指 す 症 候 群 である.1994 年 の The Lund and Manchester Groups は FTD の 臨 床 的 および 神 経 病 理 学 的 診 断 基 準 を 提 唱 した.その 後 FTLD という 概 念 が 提 唱 された.FTLD は 全 体 を 指 す 用 語 として 用 いられ,その 下 位 分 類 として FTD が 位 置 づけられた.FTD と FTLD の 神 経 病 理 学 的 背 景 が 多 彩 であるため, 両 者 はしばしば 同 義 語 として 使 用 される 場 合 がある. 解 説 エビデンス 1892 年 から 1906 年 にかけて,Arnold Pick は 前 頭 葉 と 側 頭 葉 の 著 明 な 萎 縮 による 言 語 障 害 や 精 神 症 状 を 呈 する 一 連 の 症 例 を 報 告 した 1).1911 年 に Alois Alzheimer により 嗜 銀 性 神 経 細 胞 内 封 入 体 (Pick 小 体 )が 記 載 され,1926 年 に Onari と Spatz が Pick 病 と 命 名 し た 2).1980 年 代 に 入 り, 北 欧 を 中 心 に 再 び 前 方 型 の 認 知 症 が 注 目 されるようになってきた. スウェーデンの Lund と 英 国 の Manchester のグループは, 数 百 の 臨 床 例 と 60 例 以 上 の 剖 検 例 の 検 討 をベースに,FTD の 臨 床 的 診 断 基 準 と 神 経 病 理 学 的 診 断 基 準 を 提 案 した 3). FTD の 臨 床 的 診 断 基 準 は 従 来 記 載 されてきた Pick 病 の 臨 床 像 をほぼ 含 有 している(CQ 8-2,320 頁 参 照 ). 神 経 病 理 学 的 には,1 前 頭 葉 変 性 型 frontal lobe degeneration type,2 Pick 型 Pick-type,3 運 動 ニューロン 疾 患 型 motor neuron disease type の 3 型 に 分 類 さ れている. 前 頭 葉 変 性 型 は 前 頭 葉 と 側 頭 葉 前 方 部 の 皮 質 浅 層 優 位 に 軽 度 から 中 等 度 の 非 特 異 的 な 変 性 所 見 がみられる.Pick 型 は 前 頭 葉 変 性 型 の 障 害 分 布 と 類 似 しているが,その 病 変 の 程 度 は 強 く 皮 質 全 層 に 及 んでおり,Pick 小 体 や Pick 細 胞 がみられるが,この 分 類 で
2 第 8 章 前 頭 側 頭 型 認 知 症 317 はこれらを 認 めない 例 も 含 まれている. 運 動 ニューロン 疾 患 型 は 本 邦 を 中 心 に 報 告 されて きた 認 知 症 を 伴 う 運 動 ニューロン 疾 患 ( 湯 浅 三 山 型 ) にほぼ 相 当 し, 脊 髄 や 大 脳 にユ ビキチン 陽 性 タウ 陰 性 封 入 体 がみられる.2006 年 に,この 封 入 体 の 主 な 構 成 成 分 が TDP-43 からなることが 判 明 した. しかし, 失 語 が 前 景 に 立 つ 側 頭 葉 優 位 型 Pick 病 が FTD の 中 には 含 まれていなかった. そこで,1996 年 に Manchester のグループは,frontotemporal lobar degeneration(ftld) という 概 念 を 提 唱 した 4).FTLD は, 失 語 が 前 景 に 立 つ 側 頭 葉 あるいは Sylvius 裂 周 囲 の 限 局 性 萎 縮 群 を 含 む 前 方 型 認 知 症 全 体 を 指 す 用 語 として 用 いられ,その 下 位 分 類 として frontotemporal dementia (FTD), 進 行 性 非 流 暢 性 失 語 progressive nonfluent aphasia (PNFA), 意 味 性 認 知 症 semantic dementia(sd)の 3 つがあり,FTD はさらに 臨 床 症 状 か ら 脱 抑 制 型 disinhibited type, 無 欲 型 apathetic type, 常 同 型 stereotypic type の 3 亜 型 に 分 類 されている 年 に Neary らは,FTLD の 3 亜 型 の 臨 床 的 診 断 基 準 を 提 案 している 5) (FTD の 臨 床 的 診 断 基 準 については CQ 8-2,320 頁 を 参 照 ).PNFA は, 左 側 の 弁 蓋 部 から 上 側 頭 回 優 位 に 病 変 がみられ, 非 流 暢 性 の 表 出 性 言 語 障 害 が 病 初 期 から 全 病 期 を 通 じて 目 立 つのが 特 徴 的 であり,それ 以 外 の 認 知 機 能 は 比 較 的 よく 保 たれている.SD では, 左 側 頭 葉 前 方 が 主 に 障 害 され, 病 初 期 から 全 病 期 を 通 じての 主 な 症 状 は 意 味 障 害 ( 言 葉 の 意 味 理 解 や 対 象 物 の 同 定 障 害 )であり,それ 以 外 の 認 知 機 能 は 比 較 的 よく 保 たれている 年 7 月 に 開 催 された FTD と Pick 病 の 診 断 基 準 作 成 のための 会 議 での 検 討 をもと に 提 案 された 臨 床 と 病 理 の 診 断 基 準 が McKhann らにより 記 載 されている 6). 病 理 学 的 に は,タウ 陽 性 封 入 体 を 有 する 3 群 ( 主 に 発 現 しているタウのアイソフォーム 型 より 分 類 ), 非 特 異 的 な 変 性 のみの 群,ユビキチン 陽 性 タウ 陰 性 封 入 体 がみられる 群 ( 運 動 ニューロン 疾 患 を 伴 うものと 伴 わないもの)の 5 カテゴリーに 分 類 されている. 最 近 の FTLD に 関 する 神 経 病 理 学 的, 分 子 遺 伝 学 的 進 展 は 著 しい.2007 年 に Cairns ら は, 従 来 の 鍍 銀 法 に 変 えて, 市 販 されている 各 種 の 抗 体 を 用 いた FTLD の 分 類 を 提 案 し た 7).2001 年 の McKhann らによる 分 類 を 基 に, 抗 タウ 抗 体, 抗 TDP-43 抗 体 や 抗 ニュー ロフィラメント 抗 体 等 を 用 い,タウ 陽 性 を 示 す 群 はタウオパチー,TDP-43 陽 性 を 示 す 群 は TDP-43 プロテイノパチーとしている.タウオパチーでは 出 現 しているタウのアイソ フォーム 型 (タウ 蛋 白 は 微 小 管 結 合 蛋 白 で,C 端 側 に 繰 り 返 す 微 小 管 結 合 領 域 を3つ 有 す るものを 3 リピートタウ,4 つ 有 するものを 4 リピートタウと 呼 ぶ)を 中 心 に 分 類 されてお り, 進 行 性 核 上 性 麻 痺 progressive supranuclear palsy(psp)や 大 脳 皮 質 基 底 核 変 性 症 corticobasal degeneration(cbd)も 含 まれている.PSP や CBD は 通 常 運 動 障 害 が 主 体 である が, 認 知 症 (CQ 9-2,333 頁 および CQ 10-2,339 頁 を 参 照 )で 発 症 する 例 もあるので 注 意 が 必 要 である 年 に Mackenzie らは, 最 近 の 進 歩 を 背 景 に FTLD の 神 経 病 理 学 的 亜 型 の 新 たな 命 名 法 を 提 案 している.その 案 は 蓄 積 している 異 常 な 蛋 白 を FTLD の 後 に 付 けるもので, tau-positive FTLD は FTLD-tau,TDP-43-positive FTLD は FTLD-TDP,NIFID( 神 経 細 胞 内 中 間 線 維 封 入 体 病 )は FTLD-IF 等 と 記 載 するものである 8).
3 318 MAPT MAPT MAPT GRN TARDBP VCP FUS CHMP2B 図 1 分 子 病 理 に 基 づいた FTLD の 最 近 の 分 類 封 入 体 内 に 蓄 積 しているミスフォールド 蛋 白 質 の 分 子 病 理 に 基 づいて 大 きく 4 つのカテゴリーに 分 類 し,それに 含 まれる 疾 患 を 下 位 分 類 に 記 載. FTLD= 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 ;TDP=TAR DNA 結 合 蛋 白 ;FUS=fused in sarcoma;ups=ユビキチン-プロテアソーム 系 ; 3R,4R,3/4R Tau=3,4,3/4 微 小 管 結 合 リピートを 含 有 するタウのアイソフォーム;MAPT= 微 小 管 関 連 蛋 白 タウ 遺 伝 子 ;FTLD-U=ユビキチン 陽 性 封 入 体 を 有 する 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 で, 最 近 では FTLD-TDP と 呼 ばれる;GRN=progranulin 遺 伝 子 ;TARDBP=TDP-43 遺 伝 子 ;VCP=valosin 含 有 蛋 白 遺 伝 子 ;FUS=fused in sarcoma 遺 伝 子 ;CHMP2B= 荷 電 多 発 空 胞 体 蛋 白 2B 遺 伝 子 Cairns NJ, Ghoshal N. FUS: A new actor on the frontotemporal lobar degeneration stage. Neurology. 2010; 74(5): FUS(fused in sarcoma)の 異 常 が FTLD の 一 部 でみられることが 明 らかになり,Cairns らは 封 入 体 内 に 蓄 積 しているミスフォールド 蛋 白 質 の 分 子 病 理 に 基 づいて 大 きく 4 つのカ テゴリーに 分 類 し,それに 含 まれる 疾 患 を 下 位 分 類 として 記 載 している( 図 1) 9). 文 献 1) Pick A. Über einen weiteren Symptomenkomplex im Rahmen der Dementia senilis, bedingt durch umschriebene stärkere Hirnatrophie(gemischte Apraxie). Mschr Psychiatr Neurol. 1906; 19: ) Onari K, Spatz H. Anatomische Beiträge zur Lehre von der Pickschen umschriebenen Grosshirnrinden atrophie(picksche Krankheit). ZGes Neurol Psychiatr. 1926; 101: ) Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. The Lund and Manchester Groups. JNeurol Neurosurg Psychiatry. 1994; 57(4): ) Snowden JS, Neary D, Mann DMA. Fronto-Temporal Lobar Degeneration: Fronto-temporal dementia, progressive aphasia, semantic dementia. New York: Churchill Livingstone; ) Neary D, Snowden JS, Gustafson L, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology. 1998; 51(6):
4 第 8 章 前 頭 側 頭 型 認 知 症 319 6) McKhann GY, Albert MS, Grossman M, et al. Clinical and pathological diagnosis of frontotemporal dementia: report of the Work Group on Frontotemporal Dementia and Pickʼs Disease. Arch Neurol. 2001; 58(11): ) Cairns NJ, Bigio EH, Mackenzie IR, et al. Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration: consensus of the Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. Acta Neuropathol. 2007; 114(1): ) Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH, et al. Nomenclature for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: consensus recommendations. Acta Neuropathol. 2009; 117(1): ) Cairns NJ, Ghoshal N. FUS: Anew actor on the frontotemporal lobar degeneration stage. Neurology. 2010; 74(5): 検 索 式 参 考 にした 二 次 資 料 PubMed( 検 索 2008 年 12 月 18 日 ) ( Frontotemporal dementia OR FTD) AND( frontotemporal lobar degeneration OR FTLD) AND (definition OR pathology OR difference OR differential OR different)=99 件 医 中 誌 ではエビデンスとなる 文 献 は 見 つからなかった.
5 320 CQ 8-2 前 頭 側 頭 型 認 知 症 frontotemporal dementia(ftd)の 診 断 基 準 は 推 奨 FTD の 臨 床 的 診 断 基 準 は 1998 年 の Neary らのものが 一 般 に 使 用 されており, 最 近 の 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 frontotemporal lobar degeneration(ftld)の 神 経 病 理 学 的 分 類 には Cairns らや Mackenzie ら のものがある(グレード C1). 背 景 目 的 大 脳 の 前 方 部 に 原 発 性 の 変 性 病 変 を 示 す 非 Alzheimer 型 認 知 症 疾 患 を FTD として 包 括 的 にとらえ,1994 年 に The Lund and Manchester Groups は 臨 床 的 ならびに 神 経 病 理 学 的 診 断 基 準 を 提 唱 した 1).1996 年 と 1998 年 に Neary らは FTLD の 診 断 基 準 を 提 唱 し,その 中 で FTD の 臨 床 診 断 基 準 を 改 訂 した 2,3).さらに 2001 年 に McKhann らは FTD の 臨 床 的 病 理 学 的 診 断 基 準 を 提 唱 している 4).しかしながら FTLD や FTD の 病 理 学 的 背 景 は 多 彩 であり, 神 経 病 理 学 的 診 断 と 対 応 した 臨 床 診 断 基 準 が 必 要 である. 近 年 の 分 子 遺 伝 学 や 生 化 学 的 発 展 をベースに FTLD の 神 経 病 理 学 的 診 断 基 準 の 改 訂 が 2007 年 Carins らによっ てなされ 5),2009 年 には Mackenzie らにより 新 たな 命 名 法 も 提 案 されている 6). 解 説 エビデンス Neary らは FTLD を FTD, 進 行 性 非 流 暢 性 失 語 progressive nonfluent aphasia, 意 味 性 認 知 症 semantic dementia の 3 亜 型 に 分 類 し,それぞれの 臨 床 診 断 基 準 を 提 唱 している 3). 表 1に FTD の 臨 床 診 断 基 準 の 要 約 を 示 す. 34 例 の FTLD の 剖 検 例 による 検 索 では,Neary らの 臨 床 診 断 基 準 の 感 度 は 85%, 特 異 度 は 99%であったと 報 告 されている 7). 文 献 1) Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. The Lund and Manchester Groups. J Neurol Neurosurg Pschiatry. 1994; 57(4): ) Snowden JS, Neary D, Mann DMA. Fronto-Temporal Lobar Degeneration: Fronto-temporal dementia, progressive aphasia, semantic dementia. New York: Churchill Livingstone; ) Neary D, Snowden JS, Gustafson L, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology. 1998; 51(6): ) McKhann GY, Albert MS, Grossman M, et al. Clinical and pathological diagnosis of frontotemporal dementia: report of the Work Group on Frontotemporal Dementia and Pickʼs Disease. Arch Neurol. 2001; 58(11): ) Cairns NJ, Bigio EH, Mackenzie IR, et al. Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for
6 第 8 章 前 頭 側 頭 型 認 知 症 321 表 1 Neary らによる FTD の 臨 床 診 断 基 準 の 要 約 性 格 変 化 と 社 会 的 行 動 の 障 害 が, 発 症 から 疾 患 の 経 過 を 通 しての 顕 著 な 症 候 である. 知 覚, 空 間 的 能 力, 行 為, 記 憶 と いった 道 具 的 認 知 機 能 は 正 常 か, 比 較 的 良 好 に 保 たれている. Ⅰ. 中 核 となる 診 断 的 特 徴 ( 臨 床 診 断 にはすべて 必 要 ) A. 潜 行 性 の 発 症 と 緩 徐 な 進 行 ( 少 なくとも 6 か 月 以 上 ) B. 社 会 的 人 間 関 係 を 維 持 する 能 力 が 早 期 から 低 下 C. 自 己 行 動 の 統 制 が 早 期 から 障 害 D. 感 情 が 早 期 から 鈍 化 E. 病 識 が 早 期 から 喪 失 Ⅱ. 支 持 的 特 徴 A. 行 動 障 害. 自 分 の 衛 生 や 身 繕 いの 低 下. 精 神 的 硬 直 と 柔 軟 性 の 欠 如. 易 転 導 性 と 維 持 困 難 ( 飽 きっぽい). 過 剰 摂 食 と 食 事 嗜 好 の 変 化. 保 続 と 常 同 的 行 動. 道 具 の 強 迫 的 使 用 B. 発 語 と 言 語. 発 語 の 変 化 a. 自 発 語 の 減 少, 発 語 の 省 略 b. 言 語 促 迫 ( 多 弁 で 止 まらない 状 態 ). 常 同 的 発 語. 反 響 言 語. 保 続. 無 言 C. 身 体 徴 候. 原 始 反 射. 失 禁. 無 動, 筋 強 剛, 振 戦. 低 くて 不 安 定 な 血 圧 D. 検 査. 神 経 心 理 学 的 検 査 : 高 度 な 健 忘, 失 語, 知 覚 や 空 間 的 見 当 識 障 害 がないのに, 前 頭 葉 機 能 検 査 では 有 意 な 障 害 がみられる. 脳 波 検 査 : 臨 床 的 に 認 知 症 がみられるのにも かかわらず, 通 常 の 脳 波 では 正 常. 形 態 的 機 能 的 画 像 検 査 : 前 頭 葉 や 側 頭 葉 前 方 部 での 異 常 が 顕 著 Ⅲ.FTLD に 共 通 する 支 持 特 徴 A.65 歳 以 前 の 発 症. 親 きょうだいに 同 症 の 家 族 歴 がある B. 球 麻 痺, 筋 力 低 下 と 筋 萎 縮, 筋 線 維 束 性 収 縮 ( 一 部 の 患 者 にみられる 運 動 ニューロン 疾 患 に 関 連 した 症 状 ) Ⅳ.FTLD に 共 通 する 除 外 項 目 A. 現 病 歴 と 臨 床 所 見. 発 作 性 事 象 を 伴 う 突 然 の 発 症. 発 症 に 関 連 した 頭 部 外 傷. 初 期 からみられる 高 度 の 健 忘 症. 空 間 的 な 見 当 識 障 害. 思 考 の 連 続 性 を 欠 いた 語 間 代 的 で 加 速 的 な 話 し 方.ミオクローヌス. 皮 質 脊 髄 路 性 の 筋 力 低 下. 小 脳 性 運 動 失 調. 舞 踏 アテトーシス B. 検 査 所 見. 脳 画 像 : 中 心 溝 より 後 方 の 形 態 的 または 機 能 的 病 変 や,CT や MRI での 多 巣 性 の 病 変. 代 謝 性 脳 症 や 炎 症 性 疾 患 を 示 唆 する 検 査 デー タ( 例 えば, 多 発 性 硬 化 症, 梅 毒,AIDS, 単 純 ヘルペス 脳 炎 ) Ⅴ.FTLD に 共 通 する 相 対 的 な 除 外 項 目 A. 慢 性 アルコール 症 の 典 型 的 な 病 歴 B. 持 続 性 高 血 圧 C. 血 管 性 疾 患 の 病 歴 ( 例 えば 狭 心 症, 間 欠 性 跛 行 ) Neary D, Snowden JS, Gustafson L, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology. 1998; 51(6): frontotemporal lobar degeneration: consensus of Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. Acta Neuropathol. 2007; 114(1): ) Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH, et al. Nomenclature for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: consensus recommendations. Acta Neuropathol. 2009; 117(11): ) Knopman DS, Boeve BF, Parisi JE, et al. Antemortem diagnosis of frontotemporal lobar degeneration. Ann Neurol. 2005; 57(4):
7 322 検 索 式 参 考 にした 二 次 資 料 PubMed( 検 索 2008 年 12 月 18 日 ) ( Frontotemporal dementia [TI]OR FTD[TI]OR frontotemporal lobar degeneration [TI]OR FTLD [TI])AND(Criteria OR diagnosis[sh]or standards[sh])and Review[PT]=117 件 医 中 誌 ではエビデンスとなる 文 献 は 見 つからなかった.
8 第 8 章 前 頭 側 頭 型 認 知 症 323 CQ 8-3 前 頭 側 頭 型 認 知 症 frontotemporal dementia(ftd)に 対 する 有 効 な 薬 物 療 法 はあ るか 推 奨 FTD の 行 動 障 害 を 改 善 する 目 的 で 選 択 的 セロトニン 再 取 り 込 み 阻 害 薬 selective serotonin reuptake inhibitor(ssri)の 使 用 が 推 奨 される(グレード C1). 背 景 目 的 FTD は 臨 床 的 症 候 群 であり,その 背 景 病 理 も 多 彩 であるため, 薬 物 療 法 の 検 討 は 少 ない. 最 近,SSRI が FTD の 脱 抑 制, 常 同 行 動, 食 行 動 異 常 等 に 効 果 があるとの 報 告 は 増 加 して いるが,これらの 研 究 は 小 規 模 な 試 験 であり, 十 分 なエビデンスがあるとは 言 い 難 いのが 現 状 である.FTD に 対 するコリンエステラーゼ 阻 害 薬 cholinesterase inhibitor(chei)の 有 効 性 については 見 解 が 一 定 していない. 解 説 エビデンス FTD 患 者 に 対 する SSRI の 検 討 では,1997 年 の Swartz らの 報 告 以 後, 有 用 性 を 示 す 報 告 が 比 較 的 多 くみられるが 1 3), 有 効 ではなかったとの 報 告 もある 4). 本 邦 では FTD の 反 復 行 動, 常 同 行 動, 強 迫 的 訴 えに SSRI が 有 効 であったとの 症 例 報 告 がある 5,6).Lanctôt ら は,PET を 用 いた 検 査 で,4 例 の 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 frontotemporal lobar degeneration (FTLD) 患 者 では 10 例 の 対 照 に 比 べて 大 脳 の 全 領 域 でセロトニン 5-HT 1A 受 容 体 結 合 能 が 有 意 に 低 下 していたと 報 告 し,SSRI の 有 用 性 の 一 つの 根 拠 を 示 した 7). ChEI の 有 用 性 については 見 解 が 一 定 していない 8 10).ChEI の 有 効 性 を 否 定 する 報 告 や, 脱 抑 制 の 悪 化 を 示 した 報 告 もあり 10),ChEI の 投 与 には 慎 重 さが 必 要 である.Swanberg は, 抗 NMDA 拮 抗 薬 である memantine を 投 与 した 3 例 の FTD 患 者 では 異 常 行 動 が 改 善 し, 特 に 無 感 情, 興 奮, 不 安 に 対 して 有 効 であったと 記 載 している 11). 最 近,FTLD と FTD の 治 療 や 対 処 法, 病 態 に 基 づいた 今 後 の 新 薬 の 開 発 に 関 するレ ビューもみられている.その 中 のいくつかを 以 下 に 紹 介 する 12 16). Huey らは, 神 経 伝 達 物 質 の 減 少 に 注 目 して FTD の 治 療 に 関 する 文 献 レビューと, 行 動 異 常 に 対 する 抗 うつ 薬 のメタ 解 析 を 行 った 12).FTD 患 者 ではセロトニンとドパミン 系 の 減 少 がみられるが,アセチルコリン 系 は 比 較 的 保 たれている. 抗 うつ 薬 は 行 動 異 常 を 有 意 に 改 善 するが, 多 くは 小 規 模 で 対 照 群 をおいていない 検 討 結 果 である.セロトニン 系 によ る 治 療 は 異 常 行 動 を 改 善 するが, 認 知 機 能 の 改 善 作 用 はないと 記 載 している. Boxer らは,FTD に 関 連 した 異 常 行 動 に 対 する 対 症 療 法 についてレビューし,さらに 将
9 324 来 の 臨 床 試 験 の 方 向 性 についても 記 載 している 13). 脱 抑 制 や 不 適 切 な 性 的 行 動 等 に 対 して はまず SSRI が 使 用 される.SSRI で 効 果 不 十 分 な 際 には 非 定 型 抗 精 神 病 薬 が 使 用 される が, 有 害 事 象 も 多 い.ChEI は 気 分 や 異 常 行 動 を 中 等 度 改 善 させたとの 報 告 もあるが, FTD ではコリン 系 の 減 少 はなく, 症 状 を 悪 化 させたとの 報 告 もあるので,ChEI はルーチ ンには 使 用 すべきではない. 甘 いもの 等 の 過 食 に 対 しては SSRI が 有 効 である. 無 気 力 に は 非 定 型 抗 精 神 病 薬 が 反 応 する 場 合 がある. 現 時 点 では FTD の 認 知 機 能 障 害 を 改 善 させ る 薬 はない. Caselli らのレビューでは 以 下 のように 記 載 されている 14). 行 動 異 常 に 対 しては,1 無 感 情 :ChEI が 軽 度 有 効.2 保 続 : 有 効 な 薬 剤 はない. 極 端 に 強 い 場 合 には 抗 精 神 病 薬 を 使 用 してもよいが, 無 感 情 や 活 動 性 の 低 下 を 悪 化 させるので 注 意 が 必 要 である.3 うつ 病 : SSRI が 有 効 であり,ときに 興 奮 を 鎮 めることもあるが,レム 期 睡 眠 行 動 異 常 症 REM sleep behavior disorder(rbd)を 誘 発 することもある.4 不 安 :ChEI の 投 与 を 考 慮 して よい.セロトニン 作 動 性 抗 不 安 薬 が 無 効 のときは, 少 量 の 非 定 型 抗 精 神 病 薬 の 投 与 を 考 慮 する.5 精 神 病 : 幻 覚, 妄 想, 興 奮 が 強 いときは 非 定 型 抗 精 神 病 薬 の 投 与 を 考 慮 する.ハ ロペリドール 等 の 定 型 抗 精 神 病 薬 はパーキンソニズムや 遅 発 性 ジスキネジアを 誘 発 しやす い. 睡 眠 障 害 に 対 しては,1 単 純 な 不 眠 : 短 期 作 用 型 の 睡 眠 薬 を 睡 眠 時 や 夜 間 に 目 を 覚 ま したときに 投 与 する.2 RBD: 入 眠 時 に 少 量 のクロナゼパム(0.5 mg から 開 始 )の 投 与 を 第 一 に 考 慮 すべきである. 付 随 した 問 題 に 対 しては,1 運 動 ニューロン 疾 患 を 合 併 してい るときにはリルゾールや, 呼 吸 不 全 に 対 しては 非 侵 襲 的 陽 圧 呼 吸 等 を 考 慮 する.2 尿 失 禁 は, 残 尿 の 検 査 で 弛 緩 性 膀 胱 と 痙 性 膀 胱 が 鑑 別 でき, 前 者 では 間 欠 的 導 尿 を, 後 者 では 末 梢 に 作 用 する 抗 コリン 薬 (オキシブチニン,トルテロジン 等 )を 投 与 する. 経 過 中, 急 に 症 状 が 悪 化 することがあるが, 多 くは 感 染 症 等 の 併 発 や 内 服 薬 の 過 量 等 である.Clinical Dementia Rating(CDR)が 1.0 となった 段 階 が 自 動 車 の 運 転 をやめさせる 目 安 である. Massimo らは, 現 在 の FTLD の 治 療 は 対 症 療 法 であり, 病 因 に 基 づき 自 然 経 過 を 変 え るような 治 療 法 は 残 念 ながらないと 記 載 している 15).うつ 症 状 不 安 妄 想 等 はよくみら れるが,これらはセロトニン 5-HT 1A 受 容 体 の 低 下 に 関 連 しているので,SSRI が 有 用 との 報 告 がある. 脳 内 セロトニンの 量 を 増 やすトラゾドンが 有 用 であるとの 報 告 もある. 興 奮 に 対 しては 抗 精 神 病 薬 が 使 用 されるが, 錐 体 外 路 症 状 等 の 有 害 事 象 に 注 意 する.バルプロ 酸 やカルバマゼピン 等 の 抗 痙 攣 薬 も 使 用 される.ドネペジル 等 の ChEI は 行 動 面 で 改 善 さ せたという 報 告 と, 悪 化 させたという 報 告 がある. Trojanowski らは,2007 年 マイアミで 開 催 された FTD の 薬 剤 開 発 に 関 するワーキング グループの 勧 告 のサマリーを 記 載 している 16).FTD の 大 半 は TDP-43 プロテノパチーと タウオパチーであり,それらのメカニズムを 標 的 とした 薬 剤 の 開 発 が 望 まれる.タウでは, タウキナーゼ, 熱 ショックタンパク,ユビキチンプロテアソーム 系, 線 維 形 成 の 阻 害, 微 小 管 を 安 定 させる 薬 剤, 神 経 保 護 治 療 等 について, 可 能 性 のある 候 補 薬 剤 を 紹 介 している.
10 第 8 章 前 頭 側 頭 型 認 知 症 325 文 献 1) Swartz JR, Miller BL, Lesser IM, et al. Frontotemporal dementia: treatment response to serotonin selective reuptake inhibitors. JClin Psychiatry. 1997; 58(5): ) Moretti R, Torre P, Antonello RM, et al. Frontotemporal dementia: paroxetine as a possible treatment of behavior symptoms. A randomized, controlled, open 14-month study. Eur Neurol. 2003; 49(1): ) Ikeda M, Shigenobu K, Fukuhara R, et al. Efficacy of fluvoxamine as a treatment for behavioral symptoms in frontotemporal lobar degeneration patients. Dement Geriatr Cogn Disord. 2004; 17(3): ) Deakin JB, Rahman S, Nestor PJ, et al. Paroxetine does not improve symptoms and impairs cognition in frontotemporal dementia: a double-blind randomized controlled trial. Psychopharmacology. 2004; 172 (4): ) 西 川 隆, 池 尻 義 隆, 正 木 慶 大, 他.Pick 病 の 反 復 行 動 に 対 する 選 択 的 セロトニン 再 取 込 み 阻 害 剤 の 効 果. 精 神 医 学.2001;43(3): ) 石 川 博 康, 下 村 辰 雄, 清 水 徹 男. 常 同 行 動 と 疼 痛 の 強 迫 的 な 訴 えに fluvoxamine が 著 効 した 前 頭 側 頭 型 認 知 症 の 2 症 例. 精 神 神 経 誌.2006;108(10): ) Lanctôt KL, Herrmann N, Ganjavi H, et al. Serotonin-1A receptors in frontotemporal dementia compared with controls. Psychiatry Res. 2007; 156(3): ) Kertesz A, Morlog D, Light M, et al.galantamine in frontotemporal dementia and primary progressive aphasia. Dement Geriatr Cogn Disord. 2008; 25(2): ) Diehl-Schmid J, Förstl H, Perneczky R, et al. A 6-month, open-label study of memantine in patients with frontotemporal dementia. Int JGeriatr Psychiatry. 2008; 23(7): ) Mendez MF, Shapira JS, McMurtray A, et al. Preliminary findings: behavioral worsening on donepezil in patients with frontotemporal dementia. Am JGeriatr Psychiatry. 2007; 15(1): ) Swanberg MM. Memantine for behavioral disturbances in frontotemporal dementia: a case series. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2007; 21(2): ) Huey ED, Putnam KT, Grafman J. A systematic review of neurotransmitter deficits and treatments in frontotemporal dementia. Neurology. 2006; 66(1): ) Boxer AL, Boeve BF. Frontotemporal dementia treatment: current symptomatic therapies and implications of recent genetic, biochemical, and neuroimaging studies. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2007; 21(4): S ) Caselli RJ, Yaari R. Medical management of frontotemporal dementia. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2008; 22(6): ) Massimo L, Grossman M. Patient care and management of frontotemporal lobar degeneration. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2008; 23(2): ) Trojanowski JQ, Duff K, Fillit H, et al. New directions of frontotemporal dementia drug discovery. Alzheimers Dement. 2008; 4(2): 検 索 式 参 考 にした 二 次 資 料 PubMed( 検 索 2008 年 12 月 18 日 ) ( Frontotemporal dementia OR FTD OR frontotemporal lobar degeneration OR FTLD)AND(pharmacotherapy OR clinical trial OR drug OR antipsychotic OR medication)and(clinical Trial[PT]OR Meta-Analysis[PT]OR Practice Guideline [PT]OR Randomized Controlled Trial [PT]OR Review [PT])=91 件 医 中 誌 ( 検 索 2009 年 1 月 18 日 ) (((( 薬 物 療 法 /TH or 薬 物 療 法 /AL or 薬 物 治 療 /AL)or( 薬 物 /TH or 薬 /AL))and(( 認 知 症 - 前 頭 側 頭 型 /TH or 前 頭 側 頭 型 認 知 症 /AL or frontotemporal dementia /AL)or(( 前 頭 側 頭 型 /AL or FTD/AL)and( 認 知 症 /TH or 認 知 症 /AL or 痴 呆 /AL))))or(#10 AND(SH= 薬 物 療 法 )))and(pt= 会 議 録 除 く)=146 件
11 326 CQ 8-4 前 頭 側 頭 型 認 知 症 frontotemporal dementia(ftd)に 対 する 有 効 な 非 薬 物 療 法 は あるか 推 奨 FTD の 症 候 学 をふまえた 介 護 者 教 育, 行 動 療 法 等 の 非 薬 物 療 法 が 推 奨 される(グレード C1). 背 景 目 的 行 動 障 害 が 前 景 に 立 つ FTD に 対 して 根 治 的 な 薬 物 療 法 は 開 発 されておらず, 現 時 点 で は 対 症 療 法 的 な 薬 物 療 法 の 検 討 も 少 ない.したがって,FTD の 特 徴 的 な 症 状 を 理 解 し, 個 別 の 状 態 に 応 じた 適 切 な 治 療 とケアの 提 供 を 行 うことが 求 められる. 疾 患 の 特 徴 を 利 用 し た 行 動 療 法 的 アプローチ 等 により, 患 者 自 身 の QOL の 改 善 と 介 護 者 の 負 担 軽 減 の 可 能 性 が 指 摘 されているが, 十 分 なエビデンスがあるとは 言 い 難 い. 解 説 エビデンス 精 神 症 状 や 行 動 障 害 が 前 景 に 立 つ FTD は, 脱 抑 制, 常 同 行 動 ( 時 刻 表 的 生 活 常 同 的 周 遊 滞 続 言 語 )や 食 行 動 異 常 ( 過 食 嗜 好 の 変 化 ) 等 が 病 初 期 からみられる. 一 方, 初 期 には 記 憶 障 害 や 視 空 間 認 知 障 害 は 目 立 たない 1).これらの 特 徴 は,Alzheimer 病 (AD) 等 他 の 認 知 症 との 鑑 別 に 重 要 なだけでなく,FTD の 行 動 障 害 に 対 する 治 療 戦 略 を 立 てるうえでも 重 要 である.これまでいくつかの 症 例 報 告 では 行 動 障 害 に 対 する 治 療 戦 略 が 報 告 されてい るが, 多 数 例 での 系 統 的 な 研 究 は 乏 しいと 言 わざるを 得 ない 2). 池 田 らは,6 例 の 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 frontotemporal lobar degeneration(ftld) 患 者 の 症 例 報 告 で, 保 たれているエピソード 記 憶 や 手 続 き 記 憶, 視 空 間 認 知 機 能 を 利 用 したケアが 有 効 であり,QOL の 維 持 につながることを 報 告 した 3).また,12 例 の FTLD 患 者 の 短 期 入 院 による, 入 院 観 察 下 での 詳 細 な 患 者 の 行 動 障 害 の 評 価 とそれに 対 する 行 動 療 法 的 介 入, 行 動 障 害 の 評 価 をもとにした 個 々の 患 者 に 応 じた 家 族 指 導 の 実 施 や 患 者 に 対 する 家 族 の 構 えの 改 善 等 に 関 する 効 果 を 報 告 した 4).Lough らは,1 例 の FTD 患 者 の 呈 する 強 迫 行 動 に 対 し, 行 動 変 容 技 術 を 用 いて 社 会 的 に 許 容 可 能 な 行 動 への 置 き 換 えを 報 告 している 5). 酉 川 らは,1 例 の FTD 患 者 が 呈 した 強 迫 的 固 執 行 動 を,デイケアを 導 入 し 常 同 行 動 化 させる ことで 消 失 できた 経 験 を 報 告 している.ただし, 休 日 にもデイケアに 来 所 する, 送 迎 車 を 待 てないといった, 新 たに 生 じた 常 同 強 迫 行 動 の 問 題 も 指 摘 している 6). 時 政 らは,2 例 の FTD 患 者 と 5 例 の AD 患 者 の 調 理 活 動 を 比 較 し,AD はエピソード 記 憶 の 障 害 や 失 行 等 により 早 期 から 常 に 監 視 が 必 要 であり, 汎 用 性 のある 代 償 法 を 獲 得 することが 非 常 に 困 難 であるのに 対 し,FTD の 場 合 は 注 意 深 くなじみの 関 係 を 形 成 したうえで 常 同 行 動 を 利 用
12 第 8 章 前 頭 側 頭 型 認 知 症 327 し ADL を 習 慣 化 していくことが 介 護 のポイントであることを 指 摘 している 7).デイケア や 施 設 ケアにおいては, 激 しい 精 神 症 状 に 対 応 するため 少 なくともケア 導 入 時 にはマン ツーマンの 対 応 が 必 要 であることが 強 調 されている 4,6,8). 最 近 では,きめ 細 かなケアが 可 能 なグループホームにおけるケアの 有 用 性 も 報 告 されている 9). 文 献 1) Bozeat S, Gregory CA, Ralph MA, et al. Which neuropsychiatric and behavioural features distinguish frontal and temporal variants of frontotemporal dementia from Alzheimerʼs disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000; 69(2): ) Merrilees J.A model for management of behavioral symptoms in frontotemporal lobar degeneration. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2007; 21(4): S ) 池 田 学, 田 辺 敬 貴, 堀 野 敬, 他.Pick 病 のケア 保 たれている 手 続 記 憶 を 用 いて. 精 神 神 経 誌. 1995;97(3): ) 池 田 学, 今 村 徹, 池 尻 義 隆, 他.Pick 病 患 者 の 短 期 入 院 による 在 宅 介 護 の 支 援. 精 神 神 経 誌.1996; 98(10): ) Lough S, Hodges JR. Measuring and modifying abnormal social cognition in frontal variant frontotemporal dementia. J Psychosom Res. 2002; 53(2): ) 酉 川 志 保, 池 田 学, 繁 信 和 恵, 他. 前 頭 側 頭 型 痴 呆 (ピック 型 )におけるデイケア 活 動 の 試 み 問 題 行 動 への 対 応 を 中 心 に. 総 合 リハ.2000;28(5): ) 時 政 昭 次, 池 田 学, 博 野 信 次. 痴 呆 性 疾 患 患 者 における 活 動 性 維 持 の 検 討 調 理 活 動 からの 一 考 察. 総 合 リハ.1996;24(9): ) 高 橋 淳, 横 田 修, 藤 沢 嘉 勝, 他. 認 知 症 疾 患 治 療 病 棟 における 家 庭 的 環 境 と 個 別 ケアの 導 入 による 治 療 の 試 み. 老 年 精 医 誌.2007;18(12): ) Yokota O, Fujisawa Y, Takahashi J, et al. Effects of group-home care on behavioral symptoms, quality of life, and psychotropic drug use in patientswith frontotemporal dementia. JAm Med Dir Assoc. 2006; 7(5): 検 索 式 参 考 にした 二 次 資 料 PubMed( 検 索 2009 年 4 月 4 日 ) ( Frontotemporal dementia OR frontotemporal lobar degeneration OR Picks disease OR Frontal lobe dementia OR Frontotemporal lobe dementia OR Frontal variant frontotemporal dementia )AND (management OR nonpharmacologic OR intervention OR interventions OR care OR rehabilitation OR Activity of daily living OR Occupational therapy )=168 件 医 中 誌 ( 検 索 2009 年 4 月 4 日 ) (((((( 認 知 症 - 前 頭 側 頭 型 /TH or 前 頭 側 頭 型 認 知 症 /AL or frontotemporal dementia /AL))or(( 前 頭 側 頭 型 /AL or FTD/AL)and( 認 知 症 /TH or 認 知 症 /AL or 痴 呆 /AL)))or( 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 /AL or FTLD/ AL or frontotemporal lobar degeneration /AL)or( 脳 Pick 病 /TH or ピック 病 /AL)or(Pick 病 /AL)or( 前 方 型 認 知 症 /AL)or( 前 方 型 痴 呆 /AL)or( 認 知 症 - 前 頭 側 頭 型 /TH or 前 頭 側 頭 型 痴 呆 /AL))and(#13 or #14 or #15 or #16 or #17 or #18 or #19 or #20))or(#23 AND(SH= 治 療, 外 科 的 療 法, 食 事 療 法, 精 神 療 法, 看 護,リハビリテーション, 予 防 )))and(pt= 症 例 報 告 除 く)=273 件
13 328 CQ 8-5 前 頭 側 頭 型 認 知 症 frontotemporal dementia(ftd)の 家 族 や 介 護 者 に 対 してどう 指 導 したらよいか 推 奨 FTD の 症 候 学 をふまえた 家 族, 介 護 者 教 育 が 推 奨 される(グレードなし). 背 景 目 的 FTD は, 同 じ 変 性 性 認 知 症 である Alzheimer 病 (AD)と 比 べても 初 期 から 行 動 障 害 が 前 景 に 立 ち, 介 護 者 の 介 護 負 担 も 大 きい.FTD の 特 徴 的 な 症 状 を 説 明 し, 個 別 の 状 態 に 応 じ た 適 切 な 対 応 方 法 を 家 族, 介 護 者 に 教 育 することは, 患 者 自 身 の QOL の 改 善 と 介 護 者 の 負 担 軽 減 につながると 考 えられる. 解 説 エビデンス FTD は, 脱 抑 制 や 非 社 会 的 行 動, 常 同 行 動, 食 行 動 異 常, 非 影 響 性 の 亢 進 等 の 精 神 症 状 や 行 動 障 害 が,AD に 比 べて 初 期 から 顕 在 化 する 1 3).これらの 多 彩 な 行 動 障 害 により, FTD 患 者 の 介 護 者 は,AD 患 者 の 介 護 者 よりも 介 護 負 担 が 大 きくなっていることが 報 告 されている 4 7).Kumamoto らは,2 例 の FTD 患 者 の 家 族 介 護 者 に 対 して, 介 護 負 担 に 関 する 半 構 造 化 面 接 を 実 施 し,FTD 患 者 の 呈 する 行 動 異 常,なかでも 口 に 食 べ 物 を 詰 め 込 む 行 動 やテーブルマナーの 悪 さ, 介 護 への 抵 抗, 落 ち 着 きのなさ 等 が, 著 しい 介 護 負 担 と 関 連 していることを 明 らかにした 8).したがって, 家 族 介 護 者 に 対 しては, 患 者 の 状 態 に 応 じた 個 別 の 指 導 や 支 援 が 必 要 である. 家 族 が 病 態 を 理 解 することによって 患 者 への 接 し 方 が 変 わり, 介 護 者 の 負 担 が 大 幅 に 軽 減 されることも 多 い 9). 文 献 1) Bozeat S, Gregory CA, Ralph MA, et al. Which neuropsychiatric and behavioural features distinguish frontal and temporal variants of frontotemporal dementia from Alzheimerʼs disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000; 69(2): ) Bathgate D, Snowden JS, Varma A, et al. Behaviour in frontotemporal dementia, Alzheimerʼs disease and vascular dementia. Acta Neurol Scand. 2001; 103(6): ) Ikeda M, Brown J, Holland AJ, et al. Changes in appetite, food preference, and eating habits in frontotemporal dementia and Alzheimerʼs disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 73(4): ) 繁 信 和 恵. 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 の 介 護 負 担 について;アルツハイマー 型 痴 呆 の 介 護 者 の 介 護 負 担 との 比 較. 老 年 精 医 誌.2004;15(Suppl 1): ) de Vugt ME, Riedijk SR, Aalten P, et al. Impact of behavioural problems on spousal caregivers: a comparison between Alzheimerʼs disease and frontotemporal dementia. Dement Geriatr Cogn Disord.
14 第 8 章 前 頭 側 頭 型 認 知 症 ; 22(1): ) Riedijk SR, De Vugt ME, Duivenvoorden HJ, et al. Caregiver burden, health-related quality of life and coping in dementia caregivers: a comparison of frontotemporal dementia and Alzheimerʼs disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2006; 22(5-6): ) Boutoleau-Bretonnière C, Vercelletto M, Volteau C, et al. Zarit burden inventory and activities of daily living in the behavioral variant of frontotemporal dementia. Dement Geriatr Cogn Disord. 2008; 25(3): ) Kumamoto K, Arai Y, Hashimoto N, et al. Problems family caregivers encounter in home care of patients with frontotemporal lobar degeneration. Psychogeriatrics. 2004; 4(2): ) 兼 田 桂 一 郎, 橋 本 衛, 池 田 学. 変 性 性 認 知 症 - 前 頭 側 頭 型 認 知 症 について.MB Med Reha.2008;91 (4): 検 索 式 参 考 にした 二 次 資 料 PubMed( 検 索 2009 年 4 月 4 日 ) ((((((((((( Frontotemporal dementia )) OR ( frontotemporal lobar degeneration )) OR ( Picks disease )) OR ( Frontal lobe dementia )) OR ( Frontotemporal lobe dementia )) OR ( Frontal variant frontotemporal dementia )))AND(care OR education OR burden OR support)))and((((((((( Frontotemporal dementia ))OR( frontotemporal lobar degeneration ))OR( Picks disease ))OR( Frontal lobe dementia ))OR( Frontotemporal lobe dementia ))OR( Frontal variant frontotemporal dementia ))) AND(care OR caregiver OR family)))not(genetic OR genetics)=119 件 医 中 誌 ( 検 索 2009 年 4 月 4 日 ) (((((( 認 知 症 - 前 頭 側 頭 型 /TH or 前 頭 側 頭 型 認 知 症 /AL or frontotemporal dementia /AL))or(( 前 頭 側 頭 型 /AL or FTD/AL)and( 認 知 症 /TH or 認 知 症 /AL or 痴 呆 /AL)))or( 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 /AL or FTLD/ AL or frontotemporal lobar degeneration /AL)or( 脳 Pick 病 /TH or ピック 病 /AL)or(Pick 病 /AL)or( 前 方 型 認 知 症 /AL)or( 前 方 型 痴 呆 /AL)or( 認 知 症 - 前 頭 側 頭 型 /TH or 前 頭 側 頭 型 痴 呆 /AL))and(#13 or #14 or #15 or #16 or #17))or(#20 AND(SH= 看 護 )))and(pt= 会 議 録 除 く)=126 件
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