研究開発対象疾患について

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みさきてっちがわら
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1 第 2 回母体血を用いた出生前遺伝学的検査 (NIPT) の調査等に関するワーキンググループ令和元年 11 月 27 日資料 1 NIPT の対象とされるトリソミーについて大阪医科大学小児高次脳機能研究所 /LDセンター/ 小児科玉井浩

2 略歴略歴 1979 年大阪医科大学卒業 1985 年同大学大学院修了 1985 年同大学助手 ( 小児科学 ) 年米国オハイオ州立大学サール薬品研究所留学 1994 年同大学講師 ( 小児科学 ) 1996 年同大学教授 ( 小児科学 ) 2006 年日本ダウン症療育研究会会長 2010 年日本ダウン症協会大阪支部長 2013 年日本小児神経学会幹事 2014 年公益財団法人日本ダウン症協会理事 2014 年公益社団法人日本小児科学会副会長 2017 年成人期ダウン症研究会会長 2019 年日本ダウン症学会理事長出生前診断に関する学会シンポジスト 2014 年 6 月 28 日第 38 回日本遺伝カウンセリング学会シンポジスト 2015 年 3 月 8 日第 9 回日本小児科学会倫理委員会公開フォーラムシンポジスト 2015 年 6 月 18 日第 62 回日本小児保健協会学術集会シンポジスト 1

3 トリソミー症候群ヒトでの常染色体トリソミーでは 21, 18, 13 トリソミーのみが出生可能 21 トリソミー ( ダウン症候群 ) 18 トリソミー ( エドワード症候群 ) 13 トリソミー ( パトー症候群 ) 平均寿命 60 年数時間数年数時間数ヶ月 2 大阪大学北畠康司先生よりスライドを提供いただきました

4 小児慢性特定疾病情報センターから 13 トリソミー出生児の 5,000 12,000 人に 1 人とされ小頭症頭蓋骨部分欠損小眼球症網膜異形成口唇口蓋裂高口蓋耳介形態異常耳介低位手指の屈曲拘縮重なり踵の突出などを示し成長障害重度の発達の遅れ中枢神経系合併症を認めることが多い 3

5 小児慢性特定疾病情報センターから 18 トリソミー出生児の 3,500 8,500 人に 1 人とされ成長障害身体的特徴先天性心疾患肺高血圧呼吸器系合併症消化器系合併症泌尿器系合併症筋骨格系合併症難聴悪性腫瘍 (Wilms 腫瘍肝芽腫 ) などの症状を呈する 4

6 小児慢性特定疾病情報センターから 5 21 トリソミー出生児の人に 1 人とされる新生児期には特徴的な顔貌手掌単一屈曲線筋緊張低下を主徴とする先天性心疾患消化器疾患環軸椎 ( 亜 ) 脱臼一過性骨髄増殖症や白血病などの血液疾患点頭てんかんなどの神経疾患内分泌疾患眼科耳鼻咽喉科疾患その他 : 歯科的問題排尿機能障害性腺機能不全症 20 歳代を中心としての社会性に関連する能力の退行様症状

7 ダウン症の出生頻度平成 28 年度外表奇形等統計調査結果 ( 約 300 の分娩施設が協力 ) 出産児総数 :116,605 名のうちダウン症は 200 名出生率は 1,000 人に 1.71 人 ( 約 600 人に 1 人 ) 出生頻度の変遷 ( 鳥取 / 島根地方 ) :0.935(1/1070) :0.815(1/1227) :0.803(1/1245) :1.34 (1/748) :1.74 (1/573) Am J Med Genet (2008) 最近の報告では 1/ (2019) 6

8 日本における過去 10 年間の出生数は不変高齢出産の増加 1980 年 2.1% 2016 年 70.6% 出生前診断の受検率の増加全妊娠の 7.2% 高齢妊娠の25% 7

9 ダウン症者の寿命は伸びている外科技術や薬物治療の進歩によるところが大きい約 50 歳約 60 歳 21 世紀になって成人期高齢期の課題に直面することになった約 2 歳 Presson AP et al., J Pediatr. (2013)

10 ダウン症候群とヒト染色体トリソミー 21 トリソミー 21 番染色体のトリソミーが原因精神発達障害造血異常など多彩な合併症 21 番染色体上の遺伝子量効果によると考えられている 18 トリソミー 13 トリソミーヒトで出生可能なトリソミーは 3 つだけ 21 トリソミー ( 平均寿命 60 歳 ) 18 トリソミー ( 数時間数年 ) 13 トリソミー ( 数時間数ヶ月 ) 9 大阪大学北畠康司先生よりスライドを提供いただきました

11 トリソミーの症状と遺伝子数 ( 10 8 bp) 塩基数染色体番号 10 大阪大学北畠康司先生よりスライドを提供いただきました

トリソミーの症状と遺伝子数 ( 個 ) 4000 3500 3000 遺伝子数遺伝子の個々の特性ではなく

2500 2000 1500 1000 13 18 21 500 0 1 2 11 19 6 3 7 17

12 トリソミーの症状と遺伝子数 ( 個 ) 遺伝子数遺伝子の個々の特性ではなく発現量が胎生致死もたらす共通のストレス作用があるのでは? 染色体番号 11 大阪大学北畠康司先生よりスライドを提供いただきました

13 現状のダウン症児者の診療はほとんど合併症に対する診療新生児期乳幼児期 NIPT をはじめとする出生前診断にも対応が求められる先天性心疾患消化器疾患血液疾患内分泌疾患眼科耳鼻科疾患整形外科疾患神経疾患学童期思春期内分泌疾患肥満整形外科疾患眼科耳鼻科疾患若年成人期精神疾患退行様症状成人高齢期老化脳血管障害心疾患 12

14 内分泌代謝疾患 13 甲状腺機能低下症全年代に発症成人の 40% 小児の 20% 症状 : 行動が遅くなった意欲減退体重増加治療 : 甲状腺ホルモン補充療法甲状腺機能亢進症思春期前後 20 代に多い症状 : 体重減少易疲労意欲減退行動異常治療 : 抗甲状腺剤アイソトープ治療手術高尿酸血症成人の約 50% 尿酸排泄の低下による痛風発作は比較的起こしにくいとされている長期合併症 ( 痛風腎 ) の頻度不明治療 : プリン体摂取制限運動水分摂取内服治療は 8.5mg/dl 以上で考慮

15 生活習慣病低血圧者が多く高血圧症はほとんどない動脈硬化の程度も軽いその他の生活習慣病ダウン症 (%) 一般人口 (%) 肥満 28 男性 35.1 女性 27.4 高脂血症男性 9.8% 女性 17.3% 糖尿病平成 28 年日本人の国民健康栄養調査循環器疾患僧帽弁逸脱症約 60% 僧帽弁閉鎖不全症約 17% 睡眠時無呼吸症候群成人の約 50% 筋緊張の低下鼻咽頭の構造的な問題不機嫌日中の行動異常

16 耳鼻咽喉科眼科疾患耳鼻咽喉科難聴および聴力低下約 70% 感音性伝音性難聴ともにあり眼科疾患視力障害約 70% 白内障約 40% 円錐角膜約 15% いずれも ADL の低下の原因になり得る 15

17 整形外科疾患環軸椎不安定症約 18% 亜脱臼による症状出現約 1 2% 骨粗鬆症約 50% 変形性頚椎症約 30 40% 変形性股膝関節症 16

18 精神神経疾患てんかん約 8% 小児期と高齢期に多い思春期以降 30 代 : 精神疾患約 20 40% うつ病こだわりの悪化強迫症 / 強迫性障害その他の精神疾患 (psychotic like disorder) 誘引 : 身体的要因環境の変化周囲の過剰な期待 40 代以降 : アルツハーマー病 17

19 小児期の標準的診療指針 1) 乳幼児期 2 3 ヶ月ごとに受診し小学生からは半年ごとに受診する眼科チェック : 新生児期 ( 先天白内障の有無 ) 1 歳 3 歳 5 歳では屈折異常のチェックと眼鏡調整耳鼻科チェック : 新生児期 1 歳に難聴のチェック整形外科チェック :2 歳半 3 歳 ( 頚椎足関節装具 ) 歯科チェック : 乳児期の摂食指導と齲歯の予防小児科 : ワクチン接種成長曲線 ( 身長体重 ) チェック甲状腺機能成長ホルモンなどの血液検査は年 1 2 回小児循環器チェック ( 肺高血圧利尿剤の調整 ) ダウン症としての発達 milestone を確認ダウン症児のための療育プログラム ( 作業療法理学療法言語指導など ) 18

20 小児期の標準的診療指針 2) 学童期思春期若年成人期代謝内分泌系のチェック ( 肥満糖尿病高尿酸血症など ) 年 1 2 回実施する学校卒業後の環境変化による適応状況 ( 行動異常など ) のチェック神経学的チェック ( 環軸椎亜脱臼行動異常など ) 整形外科チェック ( 側弯症外反扁平足など ) 19

21 成人期の健康管理指針 ( 案 ) 定期健康診断 ( 年に 1 回 ) 一般的な健康診断 ( 心電図胸部レントゲンを含む ) 僧帽弁逸脱症 ( 僧帽弁逆流閉鎖不全心不全 ) 生活習慣病のチェック ( 高脂血症糖尿病肥満症 ) 甲状腺機能尿酸値歯科受診 2 3 年に 1 回は受診眼科 ( 白内障の有無 ) 耳鼻咽喉科 ( 中耳炎難聴 ) 20 歳前後で 1 回は評価認知機能検査 ( 心理検査 ): 退行様症状認知症の予測 20

22 現在のダウン症候群児者のケア教育福祉から見た場合特別支援学校高等支援学校地域小中学校の支援学級だけでなく児童発達支援事業所放課後児童デイサービスも整備されるようになり利用できる制度は増加している支援学校卒業後も自立支援コース就労継続 A 型 B 型生活介護など事業所も数は増え整備されてきた学びの機会を増やす方向で既存の大学に特別なコースが計画されたり社会福祉法人にも福祉型専攻科として学びの場を提供するところも増えているまたこれまでもオープンカレッジはいくつかの大学には存在するグループホームも整備されつつあるが数はまだ少ない 21

23 現在のダウン症候群児者のケア社会制度から見た場合特別児童扶養手当障害基礎年金も存在する後見人制度も整備されているがさまざまな課題があり制度変更もあり得る家族会の相談機能としての役割は大きく家族が孤立しないように医療や行政からも連携を期待されている家族会の役割として家族と家族をきめ細かく繋ぎ不安を取り除くようなピアカウンセリングや不合理な事実を社会に発信して当事者と家族が生きていきやすい社会の実現を目指すことも役割である 22

24 現在のダウン症候群児者のケア医療から見た場合診療のほとんどは合併症に対するものである新生児乳幼児学童期 : 心疾患にはじまって血液疾患消化器疾患整形外科疾患眼科耳鼻科疾患内分泌疾患など思春期若年成人期 : 退行様症状てんかんなどの神経疾患が加わる成人期高齢期 : さらにアルツハイマー病などの老化や心臓疾患脳血管疾患が加わる白血病は多いが固形癌は少ないてんかんは多いが熱性痙攣は少ない成人になっても高血圧は少なく動脈硬化の程度も軽いとされる 23

25 これからのダウン症候群児者のケア教育 / 療育との協働で能力を開発できる文科省からも障害者の生涯学習の推進提言がある学びたがっている人には学ぶチャンスを福祉との連携は生きがいを探すチャンスになる個人としての生産性より人の役に立つ活動をしたい医療だけでは幸福にはなれない医療に加え加えて教育 / 福祉と連携して総合ケア生涯ケアが求められている成人期の診療体系の確立が望まれている 24

26 ダウン症児者の進路成人期ダウン症者の所属先調査 (2007 年 ) 1) ダウン症協会に所属する 5,000 家族を対象回答数 858 家族 (0 59 歳 ) 就学前 145 名小学生 222 名中学生 119 名高校生 83 名 18 歳以上 248 名の回答結果一般就労者は 44 名 (17.7%) 福祉就労 199 名 (80,2%) であった 2) 東京都の知的障害特別支援学校を過去 5 年間 (H15 年 19 年 ) に卒業した 4,356 人のうちダウン症者 482 人を対象に移行調査をした結果一般就労者は 53 名 (11.9%) であった 25

27 NIPT の社会的課題はじめからカウンセリングを希望しない? なんども受診できないから? 知らないことへの忌避感情見えない未来に対する漠然とした不安? 障害への誤解事実を知らされていない判断までの期限が短い煽られた不安巨大マーケット ( 遺伝子ビジネス ) の存在? 20 万円 x 100 万人 =2,000 億円世界の潮流社会の流れに乗れば安心? 26 なぜ学会非認定の医療施設に妊婦は流れるのか? 国によっては社会保障医療保険制度が異なることは知らされていない日本のように健康保険制度や福祉手当障害基礎年金制度加入できる生命保険などがないあるいは不十分な諸外国とは単純に比較できないはずしかしその事実を知らせずに世界基準に合わせることを当たり前と主張する人たちがいるもっとも日本より福祉制度は進んでいる国では NIPTは認可されても生まれてくる障害のある児には充実した福祉制度が存在する

28 NIPT の社会的課題学会非認定の医療施設は本当に良くないのか? 医療施設には何が期待されているのか? 産婦人科専門医や小児科専門医遺伝専門医に何を期待しているのか? カウンセリングの内容が良ければ医師の専門性は不要? 認定施設でのカウンセリング内容は非認定施設のものより本当に優れているのか? 非認定施設でのカウンセリング内容はどのようなもの? 認定施設を受診した全妊婦のうち受検した人の割合は? カウンセリングを受けた後受検を中止した人の割合は? 非認定施設で受験した人の意識調査は? その受検しなかった理由は? 非認定施設でもカウンセリングをしている割合は? その場合のカウンセリング内容は満足できるものだったのか? 27

29 米国の最新情報 Adherence of cell-free DNA noninvasive prenatal screens to ACMG recommendations. Skotko BG,et al. Genet Med Oct;21(10): American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) の推奨にしたがって検査がおこなわれているのか性染色体常染色体の感度特異度陽性陰性的中率胎児分画などに関する変動や通常検査するもの以外の copy-number variants など検査会社の検査精度を調査した 10 社中 9 社は胎児分画について報告し 10 社中 8 社が 13, 18, 21 トリソミーだけを検査していた ACMG の推奨に様々さ程度に合致しない検査方法を採用していて検査ガイダンスに従っている会社はなかった

h29c04

h29c04 総数第 1 位第 2 位第 3 位第 4 位第 5 位総数悪性新生物 25,916 心疾患 14,133 肺炎 7,239 脳血管疾患 5,782 老衰 4,483 ( 29.8) ( 16.2) ( 8.3) ( 6.6) ( 5.1) PAGE - 1 0 歳先天奇形変形及び染色体異 38 胎児及び新生児の出血性障害 10 周産期に特異的な呼吸障害及 9 不慮の事故 9 妊娠期間及び胎児発育に関連