日本内科学会雑誌第110巻第3号

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しのぶかせ
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肝硬変 : 最新の診断と治療吉治仁志 Key words 肝硬変, 診断, 治療, ガイドライン 1. ウイルス性肝硬変我が国における肝硬変の原因としては,C 型やB 型といった肝炎ウイルスによるものが最も多い ( 図 1). 肝硬変の診断に関しては, 女性化乳房やくも状血管腫等の身体所見に加えて, さまざまな生化学的検査をもとに診断するとされている.

1 肝硬変 : 最新の診断と治療吉治仁志 Key words 肝硬変, 診断, 治療, ガイドライン 1. ウイルス性肝硬変我が国における肝硬変の原因としては,C 型やB 型といった肝炎ウイルスによるものが最も多い ( 図 1). 肝硬変の診断に関しては, 女性化乳房やくも状血管腫等の身体所見に加えて, さまざまな生化学的検査をもとに診断するとされている. 日本消化器病学会の肝硬変診療ガイドライン2015( 改訂第 2 版 ) においても, 各種線維化マーカーや計算式が推奨されていたが, 今回改訂第 3 版では, これら生化学検査に加えて, 画像診断や組織学的検査を加えることで診断の確度は増加する点などが追加された ( 図 2) 1). 肝生検による組織学的診断は確定診断として昔から有用であることが知られているが, 侵襲的であり, 出血のリスク及び評価者によるバイアス等があることから, 日常診療で全てのケースに行うには問題がある. 最近になり, 超音波装置を使ったフィブロスキャンや MRI(magnetic resonance imaging) を用いたMR エラストグラフィ等非侵襲的検査の研究が進み, 生検を行わなくとも肝硬変の診断がある程度の確率で可能となってきたものの, 依然として, ステージ分類を含めて非肝硬変症例との厳密な判定は困難であるのが現状である 2). 肝における線維化進展度を正確に評価することは, 肝疾患全体において臨床的に極めて重要なテーマであり, 今後, さらなる研究が期待されている 3). 診断に加えて, ウイルス性肝硬変の治療も大きく変貌している. 例えば,C 型肝炎に対する抗ウイルス療法は数年前までインターフェロンが中心であり, 肝硬変患者では有害事象の問題等でウイルス排除が困難であったが, 直接型抗ウイルス薬 (direct acting antiviral:daa) の登場により, 肝硬変患者であってもウイルス排除を目指すことが可能となっている. インターフェロンはうつ病の発症等さまざまな有害事象があったが,DAAは中止に至るような有害事象はほとんどなく, 高率にC 型肝炎ウイルス (hepatitis C virus:hcv) を排除することが可能であり,C 型肝硬変に対する根本的原因治療は大き奈良県立医科大学消化器代謝内科 Programs for Continuing Medical Education:A session;3. Liver cirrhosis:recent of diagnosis and therapies. Hitoshi Yoshiji:Department of Gastroenterology, Nara Medical University, Japan. 471

2 2018 HBV HCV アルコールその他 n=50, n=26, n=20,179 0% 20% 40% 60% 80% 100% 図 1 肝硬変の成因の変遷 HBV:hepatitis B virus,hcv:hepatitis C virus 第 54 回日本肝臓学会総会 ( 大阪西口修平 ) 全国集計による (2018 年 ) 第 50 回日本肝臓学会総会 ( 東京泉並木 ) 全国集計による (2014 年 ) 第 44 回日本肝臓学会総会 ( 松山恩地森一 ) 全国集計による (2008 年 ) く一変した. 最近では, 代償性肝硬変に加えて, 非代償性肝硬変に対してもDAAが認可され, HCVの排除と共に一定の割合で肝予備能が代償期へ改善する症例が報告されており, 予後改善への貢献が期待されている 4). 一方で, 治療後に重度の感染症や静脈瘤出血等を生じることがあり, 治療適応は肝臓専門医により適切に判断されるべきである. B 型肝硬変患者に対しても, 核酸アナログが登場してから, 生命予後は著しく改善している. 初期の核酸アナログ製剤は薬剤耐性が生じやすかったが, 最近の薬剤はほとんど薬剤耐性がみられず, 肝発癌の抑制効果や肝予備能の改善に伴う予後の延長効果が報告されている. 肝硬変症例ではALT/AST(alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase) 等が正常範囲であり, 一見, 肝機能障害の所見が乏しく見えることがあるが, 全症例に核酸アナログの投与が提唱されていることから, 早期に専門医へ紹介することが望ましい. また,B 型肝炎においては再活性化問題が注目されている. これは抗癌薬や生物学的製剤を用いた後に肝組織中に存在していたB 型肝炎ウイルスが再活性化して肝炎を引き起こすものである. 通常の急性肝炎に比して劇症化率は高く, 劇症化した場合はほぼ全例で死亡することから, ガイドラインに沿ったスクリーニングが必要である. スクリーニングせずに治療を開始した後に重篤な肝炎を発症した場合は訴訟になることが多く, ステロイド治療でも発症することがあることから, 非専門医であっても留意すべき事項と考える. 2. 非ウイルス性肝硬変肝硬変の成因も時代と共に大きく変化している. 日本肝臓学会による2018 年の5 万例以上の全国集計では, 約 4 割が非ウイルス性肝硬変であることが明らかとなっている. これら非ウイルス性肝硬変のうち, 多くはアルコール性肝硬変と非アルコール性脂肪肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis:nash) によるものとされている 5). 非ウイルス性肝硬変のうち多くを占める 472

3 生化学的検査 ( いずれでも可 ) リスク群本人 B 型肝炎 C 型肝炎飲酒輸血肥満糖尿病肝機能異常など家族肝疾患歴吐血歴など身体所見酒皶手掌紅斑クモ状血管腫女性化乳房黄疸脾腫大腹水肝左葉腫大腹壁静脈怒張下腿浮腫瘙痒感など 1 単一の検査ヒアルロン酸 Ⅳ 型コラーゲン 7S P-Ⅲ-P M2BPGi オートタキシン腹部超音波, 腹部 CT,MRI 上部消化管内視鏡検査 ( 食道胃静脈瘤 ) 2 スコアリングシステム FIB-4 APRI Hepascore C 型肝硬変の判別式など超音波 elastography (MR elastography * ) 肝生検 F4 の線維化画像診断組織学的診断図 2 肝硬変の診断フローチャート ( 日本消化器病学会日本肝臓学会編 : 肝硬変診療ガイドライン 2020, 南江堂より ) * : 保険適応外 CT:computed tomography,p-iii-p:procollagen-3-peptide,m2bpgi:macrophage galactose-specific lectin-2 binding protein glycosylation isomer,fib-4:fibrosis-4,apri:aspartate aminotransferase to platelet ratio index アルコール性肝硬変に対しても, 診断や治療の概念等が変化しつつある. 常酒飲酒家は実際よりも飲酒量を少なく申告することが多く, 飲酒量を適切に診断し得るマーカーが必要とされている. 欧米で飲酒マーカーとして幅広く使用されている糖鎖欠損トランスフェリン (carbohydrate-deficient transferrin:cdt) が2016 年に ALD(alcoholic liver disease) マーカーとして国内で初めて体外診断用医薬品として承認され, 国内でも広く使用されることが期待されている. 断酒はアルコール性臓器障害治療の根幹であり, その代表格であるAL-LC(alcoholic-liver cirrhosis) の病態や長期予後改善には必須である 6). しかし, 依存的な要素が大きく, 断酒が困難である場合も多い. 薬物治療では,2019 年 1 月に飲酒量低減薬としてナルメフェンが認可され, 断酒を必要とする患者の中間目標として減酒を設定することでハームリダクションへの新たな選択肢が示されている. 現時点では, 一定の講習を受けた精神科医のみが処方可能な状況であり, 今後, 一定の基準をクリアした内科医が臨床で使用できる方向に進むことが期待される. 食生活の欧米化に伴い, 本邦でも欧米諸国と同様に肥満の頻度が急増しており, 同時に健康診断における脂肪肝等の肝機能異常の増加が大きな問題となっている. そのなかで,NASHという, 脂肪性肝炎から肝硬変, さらには肝細胞癌へと進展し得る予後不良な病態が含まれていることが明らかになり, その病態生理や治療法が精力的に研究されている. インスリン抵抗性や各種アディポカイン, さらには, インスリン抵抗性等さまざまな環境因子に加えて, 遺伝子多型 (SNP(single nucleotide polymorphism)) といった遺伝的因子が複雑に相互作用しながら病態が進行するという multiple hit theory が有力であるが, 現在も詳細なメカニズムは未だ不明である 7).NASH 患者の予後は肝線維化であることが報告されており, 現在, 世界中で抗線維化を目的とした多くの臨床試験が行われている 473

4 NAFLD 鑑別診断 ( 肝生検 ) NAFL NASH 生活習慣の改善, 基礎疾患合併症の治療肥満ありなし高度の肥満食事運動療法による減量基礎疾患の有無外科療法減量達成 ( 目標 7% 以上 ) 効果不十分ありなし治療継続 2 型糖尿病 ( インスリン抵抗性 ) 脂質異常症高血圧ピオグリタゾン GLP-1 アゴニスト SGLT2 阻害剤スタチン ARB ACE 阻害剤ビタミン E 図 3 NASHの治療アルゴリズム ( 日本消化器病学会日本肝臓学会編 :NAFLD/NASH 診療ガイドライン 2020, 南江堂より ) NAFLD:non-alcoholic fatty liver disease,nafl:non-alcoholic fatty liver が, 日常診療の現場で使えるようになるまではしばらく時間を要すると思われる. これらの新規薬剤が一般的に使われるようになるまでの間, 安全性が確認されている既存薬剤等を組み合わせることによる肝線維化抑制の可能性も臨床現場における重要なアプローチと考えられる 8). 日本消化器病学会から NAFLD/NASH 診療ガイドライン, 日本肝臓学会から NAFLD/NASH 診療ガイドラインが出版されているが, 既存薬剤を用いた治療アルゴリズムはほぼ同じである. 改訂第 2 版が2020 年に発行されたが, 前回までと同様に, まずNASHと診断された場合は, 減量に向けた生活習慣指導が原則である. 線維化を改善させるためには10% の体重減少が必要であるが,NASHの改善には7% の改善で認められるため,7% の減量を目標として食事指導や運動療法を進めていく ( 図 3). しかし, 生活指導で目標の体重減少を達成できる割合は高くなく, 多くの症例では薬物治療による介入が必要となることが多い. 薬物治療に関しては, 各種合併症に応じた薬剤が選択される. 糖尿病合併症に対しては,NASHの発症基盤であるインスリン抵抗性を改善させるチアゾリジン系薬剤が推奨されている. メトホルミンは, 海外での臨床試験で線維化改善効果がみられなかったことから, ガイドラインでは推奨されていないが, 症例によっては非常に有効であるため, 個々の症例に応じて調節する. 最近の薬剤として, GLP-1(glucagon-like peptide-1) 受容体作動薬やSGLT2(sodium glucose cotransporter 2) 阻害薬のNASHに対する有効性が報告されている. 今後, 前向き試験等での大規模研究の結果が期待されている. なお,GLP-1 受容体作動薬は経口 474

5 薬が最近上市されたこともあり, 患者のコンプライアンス向上が期待されている. 現在, 我が国の糖尿病治療薬として最も多く使われており, インクレチンに関してGLP-1 と類似の機序を有するDPP-4(dipeptidyl peptidase-4) 阻害薬に関しては,NASHに対する評価が一定しないものの, 基礎的検討では線維化抑制効果や発癌抑制作用が報告されており, 今後, さらなる検討が期待されている. 脂質異常症の合併例では, スタチン系の薬剤の有用性が報告されている. また,SGLT2 阻害薬は心不全にも保険適用が拡大されており, 合併症を有する患者等に広く使用できるようになることが期待される. 一方, 前回のガイドラインではエゼチミブが推奨されていたが, 最近の臨床試験の結果等から, 線維化改善効果はみられておらず, 次回改訂では推奨薬剤から外れる予定である.NASH 患者では高血圧を合併していることが多く, 報告により差があるが, 約 60% の患者が高血圧を合併しているとされている. 降圧薬でACE(angiotensin-con- verting enzyme) 阻害薬やARB(angiotensin II receptor blocker) は基礎的にも強い抗線維化作用が報告されている 9). 臨床例においても, NASHやC 型肝炎において線維化抑制効果がメタ解析で報告されており, 高血圧合併例において投与が推奨されている. 最近の報告で, 膵癌治療において抗癌薬治療に ARB を併用することで治療効果と予後の改善が示されたこともあり, 今後の検討が期待される. おわりに肝硬変は慢性肝疾患の終末像として知られており, 以前は不可逆性と考えられていたが, 近年の研究から, 適切な治療を行うことにより, 可逆的に線維化が改善することが明らかにされている. 身体障害者手帳の発行も以前は Child- Pugh 分類で C の患者しか適応となっていなかったが,Child-Pugh 分類 B の症例まで抵抗範囲が拡大され, より多くの患者が恩恵を受けられるように制度的にも改善がみられている. 我が国の肝硬変患者も大きく様変わりしており, 肥満や生活習慣病を有する非ウイルス性肝硬変が増加していることから, 症例に応じた適切なマネジメントが必要となっている. 本稿では, 明日の診療から役に立つことに主眼を置き, 最近増加が著しい NASH を中心に, 診断治療のポイントや最新の治療について診療ガイドラインを踏まえながら解説した. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 本論文発表内容に関連して特に申告なし文献 1 ) 日本消化器病学会, 日本肝臓学会編 : 肝硬変診療ガイドライン 2020( 改訂第 3 版 ) ) 吉治仁志 : 慢性肝疾患の最新治療と臨床検査. 臨病理 64 : , ) 吉治仁志 : 肝硬変診療の up to date. 日消誌 114 : 8 19, ) Takehara T, et al : Efficacy and safety of sofosbuvir-velpatasvir with or without ribavirin in HCV-infected Japanese patients with decompensated cirrhosis : an open-label phase 3 trial. J Gastroenterol 54 : 87 95, ) 鍛治孝祐, 吉治仁志 : ウイルス性肝炎克服時代の慢性肝疾患 NASH とアルコール性肝障害の現状. 日内会誌 107 : 57 63, ) 佐藤慎哉, 他 : アルコール性肝硬変. 肝胆膵 76 : 77 84, ) 吉治仁志 :NASH と線維化発癌. メディカルビューポイント 37 : 3 4, ) 赤羽たけみ, 吉治仁志 : 世界の診療ガイドラインの現状. カレントテラピー 37 : 36 41, ) Yoshiji H, Fukui H : Renin-angiotensin system and progression of chronic liver diseases. J Gastroenterol 41 : ,

第1回肝炎診療ガイドライン作成委員会議事要旨（案）

第1回肝炎診療ガイドライン作成委員会議事要旨（案）資料 1 C 型慢性肝疾患 ( ゲノタイプ 1 型 2 型 ) に対する治療フローチャートダクラタスビル + アスナプレビル併用療法ソホスブビル + リバビリン併用療法ソホスブビル / レジパスビル併用療法オムビタスビル / パリタプレビル / リトナビル併用療法 (± リバビリン ) エルバスビル + グラゾプレビル併用療法ダクラタスビル / アスナプレビル / ベクラブビル 3 剤併用療法による抗ウイルス治療に当たっては