学 位 論 文 Doctoral Thesis 論 文 名 : 進 行 性 核 上 性 麻 痺 の 精 神 症 状 行 動 障 害 (Psychiatric and behavioral symptoms in progressive supranuclear palsy) 著 者 名 : 矢 田
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1 熊 本 大 学 学 術 リポジトリ Kumamoto University Repositor Title 進 行 性 核 上 性 麻 痺 の 精 神 症 状 行 動 障 害 Author(s) 矢 田 部, 裕 介 Citation Issue date Type URL Thesis or Dissertation Right
2 学 位 論 文 Doctoral Thesis 論 文 名 : 進 行 性 核 上 性 麻 痺 の 精 神 症 状 行 動 障 害 (Psychiatric and behavioral symptoms in progressive supranuclear palsy) 著 者 名 : 矢 田 部 裕 介 Yusuke Yatabe 指 導 教 員 名 : 熊 本 大 学 大 学 院 医 学 教 育 部 博 士 課 程 医 学 専 攻 神 経 精 神 科 学 池 田 学 教 授 審 査 委 員 名 : 神 経 内 科 学 担 当 教 授 内 野 誠 病 態 情 報 解 析 学 担 当 教 授 安 東 由 喜 雄 放 射 線 診 断 学 教 授 山 下 康 行 2011 年 3 月
3 目 次 1. 要 旨 発 表 論 文 リスト 謝 辞 略 語 一 覧 研 究 の 背 景 と 目 的 進 行 性 核 上 性 麻 痺 の 一 般 的 事 項 進 行 性 核 上 性 麻 痺 の 臨 床 診 断 進 行 性 核 上 性 麻 痺 の 臨 床 像 進 行 性 核 上 性 麻 痺 の 治 療 表 1. NINDS-SPSP の 臨 床 診 断 基 準 図 1. 自 験 PSP 例 の 画 像 所 見 前 頭 側 頭 型 認 知 症 の 一 般 的 事 項 タウオパチーと TDP-43 プロテイノパチー 前 頭 側 頭 型 認 知 症 の 臨 床 診 断 前 頭 側 頭 型 認 知 症 の 臨 床 像 前 頭 側 頭 型 認 知 症 の 治 療 図 2. 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 (FTLD)の 分 類 表 2. FTLD の 神 経 病 理 分 類 表 3. FTD の 臨 床 診 断 基 準 図 3. 自 験 FTD 例 の 画 像 所 見 本 研 究 の 目 的 実 験 方 法 Kumamoto University Dementia Follow-up Registry... 24
4 6-2. 研 究 対 象 精 神 症 状 行 動 障 害 の 評 価 SPECT 評 価 統 計 解 析 表 4. Kumamoto Dementia Follow-up Battery 表 5. 対 象 の 臨 床 背 景 実 験 結 果 全 般 的 な 精 神 症 状 行 動 障 害 常 同 行 動 反 社 会 的 行 動 脳 血 流 低 下 部 位 図 4. PSP 群 と FTD 群 の NPI 下 位 項 目 スコアの 比 較 図 5. PSP 群 と FTD 群 の SRI 下 位 項 目 スコアの 比 較 表 6. PSP 群 と FTD 群 の 反 社 会 的 行 動 の 頻 度 表 7. PSP 群 と FTD 群 の 脳 血 流 低 下 部 位 の 頻 度 考 察 結 語 参 考 文 献
5 1. 要 旨 [ 目 的 ] 進 行 性 核 上 性 麻 痺 (PSP)は 核 上 性 眼 球 運 動 障 害 姿 勢 不 安 定 性 無 動 その 他 のパーキンソニズムを 特 徴 とする 神 経 変 性 疾 患 である PSP は 前 頭 - 皮 質 下 回 路 の 損 傷 の 結 果 二 次 的 に 起 こる 前 頭 葉 機 能 障 害 によりしばしば 多 彩 な 認 知 症 症 状 を 呈 する 一 方 前 頭 側 頭 型 認 知 症 (FTD)でも 前 頭 葉 機 能 障 害 による 特 徴 的 な 症 候 がみられ PSP と FTD は 臨 床 症 候 のみならず 病 理 学 的 背 景 にも オーバーラップがみられる しかし 両 疾 患 の 精 神 症 状 行 動 障 害 を 直 接 比 較 した 研 究 や FTD に 特 徴 的 とされる 常 同 行 動 や 反 社 会 的 行 動 を PSP で 調 べた 研 究 はない 本 研 究 では PSP の 精 神 症 状 行 動 障 害 を 系 統 的 かつ 包 括 的 に 調 査 し FTD と 比 較 することを 目 的 とした [ 方 法 ] 対 象 は Kumamoto University Dementia Follow-up Registry から 選 択 された PSP 患 者 (N = 10 男 性 7 名 女 性 3 名 平 均 年 齢 69.0 歳 平 均 MMSE スコア 21.4 点 )と FTD 患 者 (N = 13 男 性 7 名 女 性 6 名 平 均 年 齢 66.5 歳 平 均 MMSE スコア 18.3 点 )の 連 続 例 である 精 神 症 状 行 動 障 害 は Neuropsychiatric Inventory(NPI) Stereorypy Rating Inventory(SRI) 特 定 の 反 社 会 的 行 動 の 有 無 を 調 べるためのチェックリストを 用 いて 評 価 された さらに 各 群 の 主 要 脳 部 位 における 血 流 低 下 の 有 無 を SPECT 画 像 の 視 覚 的 評 価 にて 判 定 した [ 結 果 ]NPI 合 計 スコアおよび NPI 下 位 項 目 スコアは 二 群 間 で 有 意 差 を 認 めず アパシー 異 常 行 動 脱 抑 制 のスコアが 高 く 妄 想 幻 覚 うつのスコアが 低 いという 極 めて 類 似 したパターンを 示 した 一 方 SRI 合 計 スコア(P = 0.027) 食 行 動 スコア(P = 0.041)においては PSP 群 が FTD 群 より 有 意 に 低 い 結 果 であ った また PSP 群 の 50% FTD 群 の 46%に 尐 なくともひとつ 以 上 の 反 社 会 的 行 動 がみられ このうち 不 適 切 な 性 行 動 が PSP 群 に 多 い 傾 向 がみられた(P = 0.068) 主 要 脳 部 位 における 血 流 低 下 の 頻 度 としては 両 群 とも 前 頭 葉 の 血 流 低 下 が 多 く PSP 群 の 90% FTD 群 の 100%にみられた [ 考 察 ] 認 知 症 外 来 における PSP の 精 神 症 状 行 動 障 害 が FTD と 極 めて 似 通 っ ていることが 示 され 両 疾 患 に 共 通 する 症 候 は 前 頭 葉 血 流 低 下 と 関 連 している と 考 えられた 一 方 常 同 行 動 は PSP で 有 意 に 軽 度 であり 不 適 切 な 性 行 動 の 多 さとともに PSP と FTD の 鑑 別 に 有 用 な 症 候 である 可 能 性 が 示 唆 された [ 結 論 ]PSP はパーキンソン 関 連 疾 患 という 側 面 のみならず 広 範 な 精 神 症 状 行 動 障 害 を 呈 する 疾 患 でもあることを 念 頭 に 置 き 治 療 やケアがなされるべき と 考 えられた 1
6 2. 発 表 論 文 リスト 関 連 論 文 1. Yatabe Y, Hashimoto M, Kaneda K, Honda K, Ogawa Y, Yuuki S, Matsuzaki S, Tsuyuguchi A, Kashiwagi H, Ikeda M. Neuropsychiatric symptoms of PSP in a dementia clinic. Psychogeriatrics (in press). そのほかの 論 文 1. Hashimoto M, Yatabe Y, Kaneda K, Hinda K, Ikeda M. Impact of donepezil hydrochloride on the care burden of family caregivers of patients with Alzheimer s disease. Psychogeriatrics 2009; 9: 矢 田 部 裕 介, 橋 本 衛, 兼 田 桂 一 郎, 池 田 学 前 頭 側 頭 型 認 知 症, 日 本 臨 床 2008; 66: 矢 田 部 裕 介, 橋 本 衛, 池 田 学 FTLD/ALS with dementia の 臨 床 概 念, 神 経 内 科 2008; 68: 矢 田 部 裕 介, 橋 本 衛, 池 田 学 BPSD への 対 応 問 題 点, Geriatric Medicine 2009; 47: 矢 田 部 裕 介, 橋 本 衛, 池 田 学 若 年 性 認 知 症 に 対 する 薬 物 療 法, 精 神 科 治 療 学 2010; 25:
7 3. 謝 辞 本 研 究 を 行 うにあたり 御 懇 篤 なる 御 指 導 を 賜 り 本 稿 作 成 にあたっても 多 大 なる 御 教 示 御 校 閲 を 賜 りました 熊 本 大 学 生 命 科 学 研 究 部 脳 機 能 病 態 学 分 野 教 授 池 田 学 先 生 に 深 謝 いたします 終 始 御 指 導 御 鞭 撻 を 賜 りました 熊 本 大 学 生 命 科 学 研 究 部 脳 機 能 病 態 学 分 野 橋 本 衛 先 生 に 心 より 御 礼 申 し 上 げます また 日 夜 御 協 力 頂 きました 熊 本 大 学 医 学 教 育 部 神 経 精 神 科 学 分 野 兼 田 桂 一 郎 先 生 本 田 和 揮 先 生 遊 亀 誠 二 先 生 小 川 雄 右 先 生 堤 志 保 先 生 露 口 敦 子 先 生 柏 木 宏 子 先 生 酒 井 透 先 生 ( 現 酒 井 病 院 ) 熊 本 大 学 生 命 科 学 研 究 部 脳 機 能 病 態 学 分 野 上 村 妙 子 氏 一 美 奈 緒 子 氏 勝 谷 朗 子 氏 ( 現 ニキハーテ ィーホスピタル) 管 真 理 子 氏 熊 本 県 基 幹 型 認 知 症 疾 患 医 療 センター 小 嶋 誠 志 郎 氏 熊 本 県 高 次 脳 機 能 支 援 センター 田 中 希 氏 に 深 く 感 謝 いたします 研 究 に 御 理 解 をいただき 快 く 協 力 してくださいました 患 者 および 家 族 の 皆 様 方 に 深 謝 申 し 上 げます 3
8 4. 略 語 一 覧 AD, Alzheimer s disease ADL, Activities of Daily Living AGD, argyophilic grain disease aftld-u, atypical frontotemporal degeneration with ubiquitinated inclusions BIBD, basophilic inclusion body disease BPSD, behavioral and psychological symptoms of dementia CBD, corticobasal degeneration CDR, Clinical Dementia Rating CHMP2B, charged multivescicular body protein 2B CT, computed tomography FAB, Frontal Assessment Battery FLAIR, fluid attenuated inversion recovery FTD, frontotemporal dementia FTD-3, frontotemporal dementia linked to chromosome 3 FTLD, frontotemporal lobar degeneration FTLD-U, frontotemporal lobar degeneration with ubiquitinated inclusions FUS, fused in sarcoma GDS, Geriatric Depression Scale GRN, progranulin gene IADL, Instrumental Activities of Daily Living IMP, iodoamphetamine IF, intermediate filaments MAPT, microtubule associated protein tau MMSE, Mini-Mental State Examination MND, motor neuron disease MPRAGE, magnetization prepared rapid acquisition with gradient echo MRI, magnetic resonance imaging MSA, multiple system atrophy MSTD, multiple system tauopathy with dementia NFT-dementia, neurofibrillary tangle predominant dementia ni, no inclusion NIFID, neuronal intermediate filament inclusion disease 4
9 NINCDS-ADRDA, National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer s Disease and Related Disorders Association NINDS-SPSP, National Institutes of Neurological Disorders and Stroke-Society for PSP NPI, Neuropsychiatric Inventory PA, progressive non-fluent aphasia PET, positron emission tomography PiD, Pick's disease PSMS, Physical Self-Maintenance Scale PSP, progressive supranuclear palsy PSP-P, progressive supranuclear palsy-parkinsonism RS, Richardson s syndrome SD, semantic dementia SMQ, Short Memory Questionnare SPECT, single photon emission computed tomography SRI, Stereorypy Rating Inventory SSRI, selective serotomin reuptake inhibitor TARDBP, transactive response DNA binding protein TDP-43, TAR DNA-binding protein of 43kDa UPS, ubiquitin proteasome system VCP, valosin containing protein VPTA, Visual Perception Test for Agnosia WMS-R, Wechsler Memory Scale-Revised WMT-GGI, white matter tauopathy with globular glial inclusions 3DSSP, 3- dimensional stereotactic surface projection 9p, genetic locus on chromosome 9p linked to familial amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia ZBI, Zarit Caregiver Burden Interview 5
10 5. 研 究 の 背 景 と 目 的 5-1. 進 行 性 核 上 性 麻 痺 の 一 般 的 事 項 進 行 性 核 上 性 麻 痺 (progressive supranuclear palsy, PSP)は 1964 年 に Steele Richardson Olszewski によって 報 告 された 核 上 性 眼 球 運 動 障 害 仮 性 球 麻 痺 頚 部 ジストニア 筋 強 剛 認 知 機 能 障 害 などを 主 症 状 とする 神 経 変 性 疾 患 であ る(Steele et al., 1964) 有 病 率 は 10 万 人 に 5~6 人 程 度 で 比 較 的 稀 な 疾 患 とされ ている(Schrag et al., 1999, Kawashima et al., 2004) 男 性 に 比 較 的 多 く 好 発 年 齢 は 55~70 歳 であるが 40 歳 代 でも 発 症 する(Litvan et al., 1996a) 弧 発 性 PSP がほとんどであるが 17 番 染 色 体 上 にある microtubule associated protein tau (MAPT) 遺 伝 子 の H1 ハプロタイプとの 関 連 (Baker et al., 1999)や chromosome 1q31.1 に 関 連 遺 伝 子 が 存 在 し 常 染 色 体 優 性 遺 伝 形 式 を 示 す 家 族 性 PSP も 報 告 されている(Ros et al., 2005) PSP の 主 要 な 病 理 変 化 は 皮 質 下 神 経 核 にあり 大 脳 基 底 核 から 脳 幹 にかけて 病 変 が 分 布 している ルイ 体 黒 質 淡 蒼 球 内 節 中 脳 被 蓋 小 脳 歯 状 核 の 変 性 が 最 も 強 く 次 いで 視 床 淡 蒼 球 外 節 線 条 体 中 脳 網 様 体 赤 核 青 斑 核 橋 被 蓋 橋 核 下 オリーブ 核 にも 病 変 が 広 がる(Steele et al., 1964) PSP では これらの 神 経 核 の 神 経 細 胞 にタウ 蛋 白 の 異 常 により 形 成 される 神 経 原 線 維 変 化 が 出 現 する さらに グリア 細 胞 にもタウ 蛋 白 異 常 が 起 こる 異 常 なグリアは 上 中 前 頭 回 や 線 条 体 に 多 く 出 現 し(Matsusaka et al., 1998) 神 経 原 線 維 変 化 の 分 布 とは 異 なっている PSP に 出 現 する 異 常 なタウは タウが 微 小 管 に 結 合 する 部 分 のアミノ 酸 配 列 の 繰 り 返 しが 4 個 ( 4 リピート)であることがわかっており 4 リピート 型 タウと 呼 ばれる また 細 胞 内 にタウ 蛋 白 が 異 常 沈 着 するような 神 経 変 性 疾 患 をタウオパチー(tauopathy)と 総 称 し これには PSP の 他 アルツ ハイマー 病 (Alzheimer s disease, AD)や 一 部 の 前 頭 側 頭 型 認 知 症 (frontotemporal dementia) 皮 質 基 底 核 変 性 症 (corticobasal degeneration, CBD)などが 含 まれる PSP は 臨 床 症 候 学 的 にパーキンソン 病 (Parkinson s disease)や CBD 多 系 統 萎 縮 症 (multiple system atrophy, MSA)とともにパーキンソン 関 連 疾 患 に 分 類 され るが その 一 方 でタウオパチーに 含 まれ 変 性 性 認 知 症 としての 側 面 をあわせ 持 つ 疾 患 といえる 5-2. 進 行 性 核 上 性 麻 痺 の 臨 床 診 断 神 経 変 性 疾 患 の 確 定 診 断 は 患 者 の 死 後 神 経 病 理 所 見 をもってなされるのが 6
11 通 常 である そのため 生 前 には 研 究 により 明 らかにされた 疾 患 特 異 的 な 症 候 を 組 み 合 わせた 臨 床 診 断 基 準 や 画 像 所 見 を 総 合 的 に 判 断 して 診 断 を 下 すことに なる PSP では National Institutes of Neurological Disorders and Stroke-Society for PSP(NINDS-SPSP)の 臨 床 診 断 基 準 ( 表 1)(Litvan et al., 1996a)が 国 際 的 に 用 いられている NINDS-SPSP の probable PSP の 必 須 項 目 としては 40 歳 以 降 の 発 症 で 発 症 1 年 以 内 にみられる 緩 徐 進 行 性 の 垂 直 性 眼 球 運 動 障 害 および 重 篤 な 姿 勢 不 安 定 が 挙 げられている また possible PSP の 必 須 項 目 としては 垂 直 性 眼 球 運 動 障 害 もしくは 垂 直 性 衝 動 性 眼 球 運 動 の 緩 慢 化 と 発 症 1 年 以 内 にみら れる 著 明 な 姿 勢 不 安 定 と 易 転 倒 性 が 挙 げられている 剖 検 による 確 定 診 断 例 の 検 討 によって この 診 断 基 準 の 感 度 と 特 異 度 は probable PSP では 50%と 100% possible PSP では 83%と 93%と 報 告 されている(Litvan et al., 1996a) MRI や CT などの 形 態 画 像 では 中 脳 や 橋 の 被 蓋 部 を 中 心 とした 脳 幹 部 の 萎 縮 第 三 脳 室 や 脳 槽 の 拡 大 がしばしばみられる また 進 行 とともに 前 頭 葉 の 萎 縮 もみられるようになる MRI 矢 状 断 では 中 脳 被 蓋 部 が 萎 縮 し 橋 底 部 が 比 較 的 保 たれる 所 見 が ハチドリ(hummingbard) のシルエットに 似 ていることか ら hummingbird sign と 呼 ばれる(Kato et al., 2003) この 所 見 は PSP に 特 徴 的 な 形 態 画 像 所 見 とされるが 早 期 にはみられないことに 注 意 を 要 する single photon emission computed tomography (SPECT)や positron emission tomography(pet) などの 機 能 画 像 では 前 頭 前 野 背 外 側 部 前 頭 葉 内 側 面 前 部 帯 状 回 を 中 心 と した 前 頭 葉 および 線 条 体 中 脳 の 血 流 / 代 謝 低 下 を 認 める(Foster et al., 1988, Johnson et al., 1992, Verrone et al., 2007) これらの 変 化 は 前 頭 葉 の 萎 縮 が 明 らかと なる 前 からしばしば 認 められるため 前 頭 - 皮 質 下 回 路 の 損 傷 の 結 果 生 じる 二 次 的 な 前 頭 葉 機 能 低 下 の 存 在 が 考 えられている 5-3. 進 行 性 核 上 性 麻 痺 の 臨 床 像 臨 床 経 過 初 発 症 状 は 不 定 であり 姿 勢 の 不 安 定 さや 歩 行 障 害 眼 症 状 といった 神 経 徴 候 であることが 多 いが 認 知 機 能 障 害 や 精 神 症 状 で 発 症 することも 稀 ではない (Golbe et al., 1988) PSP ではしばしば 転 倒 を 繰 り 返 すが 特 に 後 方 への 転 倒 が 特 徴 とされる すくみ 足 や 小 刻 み 歩 行 などのパーキンソン 歩 行 がみられること もある 眼 症 状 としては 物 がぼやけて 見 える や 複 視 の 訴 えがきかれる 初 期 から 眼 球 運 動 障 害 や 頚 部 後 屈 の 目 立 つ 頚 部 ジストニアなどの 特 徴 的 な 症 状 が みられることは 稀 であるため 発 症 して 間 もない 段 階 では 診 断 が 困 難 であり パーキンソン 病 や AD と 診 断 されていることもある(Santacruz et al., 1998) 進 行 すると 嚥 下 障 害 や 構 音 障 害 などの 仮 性 球 麻 痺 が 出 現 し 認 知 機 能 障 害 も 目 立 7
12 つようになる 末 期 には 歩 行 や 起 立 も 困 難 となり 肺 炎 などの 合 併 症 で 死 亡 す ることが 多 い PSP の 平 均 罹 病 期 間 は 6.6 年 とされる(Litvan et al., 1996a) 皮 質 下 性 認 知 症 PSP では 認 知 機 能 障 害 や 精 神 症 状 行 動 障 害 がしばしばみられ これらの 症 状 は 8%の 例 で 初 発 症 状 として 出 現 し 過 半 数 の 例 では 発 症 1 年 以 内 に 認 めると 報 告 されている(Litvan et al., 1996a) また PSP 患 者 のおよそ 60~70%が 経 過 の 中 で 認 知 症 を 呈 すると 報 告 されている(Pillon et al., 1991, Daniel et al., 1995) PSP の 認 知 症 症 状 の 特 徴 は 1974 年 に Albert らによって 記 載 された 皮 質 下 性 認 知 症 (subcortical dementia)という 概 念 とともに 知 られるようになった(Albert et al., 1974) すなわち 1) すでに 得 られている 知 識 を 状 況 に 応 じて 操 作 し うま く 活 用 する 能 力 の 障 害 2) 思 考 過 程 情 報 処 理 過 程 の 緩 慢 化 3) 記 憶 の 消 失 で はなく すぐに 思 い 出 すことができない 失 念 というタイプの 記 憶 障 害 4) 無 感 動 無 気 力 幼 稚 化 抑 制 欠 如 怒 り 発 作 といった 人 格 と 感 情 の 障 害 5) 注 意 力 の 障 害 6) 意 欲 の 障 害 であり これらの 症 状 の 背 景 に 基 底 核 や 脳 幹 などの 皮 質 下 核 の 障 害 を 想 定 し 皮 質 下 性 認 知 症 の 概 念 が 提 唱 された また 皮 質 下 性 認 知 症 の 症 状 は 前 頭 葉 症 侯 群 の 臨 床 特 徴 とも 一 致 するため 前 頭 - 皮 質 下 回 路 の 機 能 的 障 害 が 想 定 されてきた 当 初 皮 質 下 性 認 知 症 である PSP では 皮 質 性 認 知 症 でみられるような 失 語 や 失 認 失 行 などの 大 脳 巣 症 状 はみられないと されていたが その 後 の 研 究 によりこれは 誤 りであることが 確 認 されている PSP を 系 統 的 に 調 査 した 報 告 では 40%に 失 行 ( 典 型 的 には 観 念 運 動 失 行 )を 認 め(Leiguarda et al., 1997, Pharr et al., 2001) PSP 病 理 に 伴 う 非 流 暢 性 失 語 もよく 知 られている(Josephs et al., 2006) 近 年 では PSP の 認 知 症 症 状 を 前 頭 葉 性 の 認 知 症 として 捉 える 考 え 方 が 優 勢 となっている 前 頭 葉 機 能 障 害 上 述 してきたように PSP では 前 頭 葉 が 障 害 され 遂 行 機 能 障 害 や 注 意 障 害 な どの 認 知 機 能 障 害 を 呈 する 遂 行 機 能 障 害 は 早 期 から 起 こるとされ(Pillon et al., 1991) Wisconsin Card Sorting Test や Trail Making Test Frontal Assessment Battery (FAB) 語 流 暢 性 課 題 などの 遂 行 機 能 検 査 において 低 成 績 を 示 す(Dubois et al., 1988, Pillon et al, 1991, Robbins et al., 1994, Paviour et al., 2005) また PSP 患 者 の 遂 行 機 能 障 害 は 疾 患 重 症 度 の 変 わらないパーキンソン 病 MSA ハンチント ン 病 (Huntington s disease)よりも 高 度 であり(Pilon D et al., 1991, Soliveri et al., 2000) 情 報 処 理 過 程 の 緩 慢 さは 運 動 緩 慢 とは 独 立 して 起 こることも 知 られてい る(Dubois et al., 1988, Pirtosek et al., 2001) このほかにも 前 頭 葉 性 の 障 害 とし て 目 の 前 にあるものに 手 を 伸 ばそうとする 視 覚 性 探 索 行 動 や 強 迫 的 な 物 品 の 8
13 使 用 行 為 模 倣 行 為 把 握 反 射 などがみられることもある 精 神 症 状 行 動 障 害 いくつかの 研 究 が PSP 患 者 では 前 頭 - 皮 質 下 回 路 の 損 傷 に 伴 いアパシーや 脱 抑 制 を 呈 すると 示 唆 している(Litvan et al., 1996b, Lulisevsky et al., 1996, Aasland et al., 2001) アパシーによる 興 味 や 関 心 の 喪 失 意 欲 の 低 下 無 気 力 自 発 性 の 低 下 はしばしば 早 期 からみられ うつと 捉 えられることもある 一 方 で PSP では 実 際 にうつが 多 いとする 研 究 報 告 (Borroni et al., 2008, Schrag et al., 2010)や 大 うつ 病 と 診 断 され 得 る 症 例 も 多 いという 報 告 もある(Menza et al., 1995) 統 合 失 調 症 様 の 病 像 を 呈 した PSP の 症 例 報 告 (Ovsiew et al., 1993)もあるが 幻 覚 や 妄 想 などの 精 神 病 様 症 状 を 呈 することは 稀 とされる(Josephs et al., 2003) 進 行 期 には 特 に 誘 因 なく 突 然 昏 迷 様 状 態 となり 外 部 の 刺 激 に 無 反 応 となる 挿 間 性 昏 迷 様 状 態 を 呈 することがある(Sasayama et al., 2007) Richardson s syndrome と PSP-parkinsonism Williams らは 病 理 学 的 に PSP と 診 断 された 103 例 の 臨 床 所 見 生 化 学 的 所 見 などを 詳 細 に 検 討 し 早 期 から 典 型 的 な 神 経 症 状 や 認 知 機 能 障 害 を 呈 する Richardson s syndrome(rs)と 早 期 には 振 戦 などのパーキンソン 症 状 が 非 対 称 性 にみられ レボドパに 対 する 反 応 性 を 認 める PSP-parkinsonism(PSP-P)の 2 型 に 分 類 できることを 提 唱 した(Williams et al., 2005) RS 型 は 54%に 相 当 し 男 性 に 多 く 平 均 罹 病 期 間 も 5.9 年 と 短 いのに 対 し 32%が 該 当 した PSP-P 型 は 性 差 を 認 めず 平 均 罹 病 期 間 も 9.1 年 と 長 かった 生 化 学 的 な 検 討 においても 4 リピートタウ/3 リピートタウ 比 が RS 型 では 2.28 であったのに 対 し PSP-P 型 では 1.63 と 4 リピートタウの 割 合 が 低 かった PSP-P 型 も 進 行 すれば 姿 勢 不 安 定 性 や 転 倒 認 知 機 能 障 害 など RS 型 で 早 期 からみられるような 典 型 的 な PSP の 症 候 の 出 現 率 が 増 加 するとされる 進 行 性 核 上 性 麻 痺 の 自 験 例 ここでわれわれの 認 知 症 専 門 外 来 を 受 診 した PSP の 自 験 例 を 提 示 する [ 症 例 ]70 歳 男 性 右 利 き [ 主 訴 ] 物 忘 れ 異 常 行 動 [ 既 往 歴 ] 特 記 すべき 事 項 なし [ 家 族 歴 ] 認 知 症 精 神 疾 患 神 経 疾 患 の 家 族 歴 なし [ 生 活 歴 ] 高 等 学 校 卒 業 後 定 年 まで 自 衛 官 として 勤 務 していた 初 診 時 は 妻 との 二 人 暮 らし 焼 酎 2~3 合 / 日 の 飲 酒 歴 40 本 / 日 15 年 間 の 喫 煙 歴 があ る 9
14 [ 現 病 歴 ] 元 来 活 発 で 冗 談 が 好 きな 性 格 であったが X-1 年 1 月 頃 から 意 欲 低 下 が 出 現 し 趣 味 をしなくなり 新 聞 を 読 まなくなった 家 族 がゴミ 箱 に 捨 て たゴミをわざわざゴミ 捨 て 場 まで 持 って 行 ったり 食 料 を 大 量 にため 込 むとい った 行 動 変 化 もみられるようになった 同 年 4 月 頃 からは 日 時 を 間 違 えるなど の 見 当 識 障 害 も 出 現 した 同 年 5 月 頃 から 書 類 をうまく 作 成 できなくなり 金 銭 の 管 理 が 難 しくなった 同 年 11 月 頃 からはしばしば 物 ( 鍵 や 通 帳 免 許 証 な ど)を 探 し 回 るようになった また 銀 行 に 毎 日 3 回 行 き 1000 円 ずつ 引 き 下 ろすといった 常 同 行 動 がみられるようになった 同 年 12 月 頃 からはそれまで 出 来 ていた 料 理 の 方 法 を 間 違 えるようになった 家 族 の 勧 めで 近 医 の 精 神 科 病 院 を 受 診 したところ 認 知 症 スクリーニング 検 査 にて 認 知 症 レベルであり 頭 部 CT では 脳 萎 縮 を 認 め AD と 診 断 され donepezil による 治 療 が 開 始 された donepezil を 3mg/ 日 から 5mg/ 日 に 増 量 したところ スポーツジムから 上 半 身 裸 のままで 出 てきたり 衝 動 的 に 自 転 車 で 外 出 するといった 行 動 がみられるよ うになった X 年 2 月 には 自 転 車 で 外 出 し 1 時 間 後 に 高 速 道 路 上 で 警 察 に 保 護 された 同 年 3 月 からは donepezil が 10mg/ 日 に 増 量 されたが 振 戦 発 汗 流 涎 を 認 めるようになった 自 転 車 での 徘 徊 も 増 えたため risperidone 1mg/ 日 が 開 始 となったが 約 2 週 間 後 には 筋 強 剛 無 動 姿 勢 反 射 障 害 が 顕 著 となり さらに 1 週 間 後 には 起 き 上 がれない 状 態 となった パーキンソン 症 状 に 対 して biperiden が 投 与 されたが せん 妄 状 態 が 出 現 したため 同 年 10 月 に 当 科 認 知 症 専 門 外 来 を 受 診 となった [ 診 察 所 見 ] 礼 節 は 保 たれるが 神 経 心 理 検 査 時 など 混 乱 し 始 めると 大 声 で 叫 ぶ 様 子 がみられた 病 識 は 乏 しく 受 診 の 理 由 は 膝 が 悪 くて と 語 った 診 察 医 の 名 前 と 名 札 の 隠 した 場 所 を 10 分 後 に 再 生 可 能 であるなど 記 憶 障 害 は 比 較 的 軽 度 であった 模 倣 行 動 や 保 続 を 認 め 遂 行 機 能 検 査 はいずれも 低 成 績 で あった 神 経 学 的 には 人 形 の 目 現 象 を 伴 う 垂 直 性 眼 球 運 動 障 害 頚 部 四 肢 体 幹 の 筋 強 剛 および 無 動 頚 部 の 安 静 時 振 戦 を 認 めた 歩 行 は 小 刻 みで 腕 振 り が 減 尐 しており 後 方 に 顕 著 な 姿 勢 反 射 障 害 を 認 めた [ 画 像 所 見 ] 頭 部 MRI では 中 脳 被 蓋 前 頭 葉 に 軽 度 の 萎 縮 を 認 め SPECT では 前 頭 葉 優 位 の 血 流 低 下 パターンがみられた( 図 1) 5-4. 進 行 性 核 上 性 麻 痺 の 治 療 PSP を 根 治 したり 進 行 を 完 全 に 止 めるような 治 療 (disease modifying therapy) は 知 られておらず PSP の 治 療 としては 神 経 症 状 や 精 神 症 状 に 対 する 対 症 的 な 薬 物 療 法 および 運 動 障 害 や 言 語 障 害 に 対 する 理 学 療 法 が 主 体 となる 上 述 したように PSP-P 型 であれば 初 期 には 運 動 障 害 に 対 してレボドパの 効 果 10
15 も 期 待 できるが 典 型 的 な PSP 例 であれば 臨 床 診 断 基 準 の 支 持 的 項 目 にも 挙 げられているようにレボドパ 反 応 性 は 不 良 である(Litvan et al., 1996a) 三 環 系 抗 うつ 薬 である amitriptyline が 気 分 症 状 のみならず 運 動 症 状 へも 有 効 であったと する 報 告 もある(Newman, 1985, Engel, 1996) AD 治 療 薬 である donepezil の 二 重 盲 検 クロスオーバー 試 験 では 認 知 機 能 の 若 干 の 改 善 を 認 めたが 日 常 生 活 動 作 や 運 動 機 能 の 低 下 がみられており(Litvan et al., 2001) 臨 床 場 面 で 使 用 され るには 至 っていない 興 奮 や 脱 抑 制 などの 精 神 症 状 に 対 してはしばしば 抗 精 神 病 薬 が 使 用 されるが これらの 薬 剤 は 転 倒 や 誤 嚥 のリスクを 増 加 させる 可 能 性 があり 極 めて 慎 重 に 使 用 されるべきであろう 11
16 表 1. NINDS-SPSP の 臨 床 診 断 基 準 (Litvan et al., 1996a から 引 用 著 者 訳 ) probable PSP 緩 徐 進 行 性 疾 患 40 歳 以 降 発 症 垂 直 性 の 核 上 性 眼 球 運 動 麻 痺 と 発 症 後 1 年 以 内 に 生 じる 転 倒 を 伴 う 著 明 な 姿 勢 不 安 定 除 外 診 断 に 記 載 されているような 上 記 症 状 を 生 じうる 他 の 疾 患 がないこと possible PSP 緩 徐 進 行 性 疾 患 40 歳 以 降 発 症 垂 直 性 眼 球 運 動 障 害 を 認 めるか あるいは 垂 直 方 向 の 衝 動 性 眼 球 運 動 障 害 の 緩 徐 化 と 発 症 後 1 年 以 内 に 生 じる 転 倒 を 伴 う 著 明 な 姿 勢 不 安 定 の 両 者 を 認 める 除 外 診 断 に 記 載 されているような 上 記 症 状 を 生 じうる 他 の 疾 患 がないこと definite PSP probable PSP か possible PSP の 診 断 基 準 を 満 たし 組 織 病 理 学 的 に 典 型 的 な PSP の 証 拠 を 認 めるもの PSP の 補 助 診 断 基 準 対 称 性 の 無 動 あるいは 固 縮 遠 位 よりも 近 位 で 強 い 異 常 な 頚 の 姿 勢 特 に 後 屈 ドパミン 治 療 に 反 応 しないか 反 応 が 尐 ないパーキンソン 症 候 早 期 からの 嚥 下 障 害 と 構 音 障 害 以 下 の 内 2 つ 以 上 を 含 む 早 期 発 症 の 認 知 機 能 障 害 : 無 為 抽 象 的 思 考 障 害 語 流 暢 性 の 低 下 利 用 行 動 あるいは 模 倣 行 動 前 頭 葉 解 放 徴 候 PSP の 除 外 基 準 最 近 の 脳 炎 の 病 歴 他 人 の 手 徴 候 皮 質 性 感 覚 障 害 局 所 性 の 前 頭 葉 あるいは 側 頭 頭 頂 葉 の 萎 縮 ドパミン 治 療 によらない 幻 覚 あるいは 妄 想 アルツハイマー 病 型 の 皮 質 性 認 知 症 ( 重 度 の 健 忘 と 失 語 あるいは 失 認 NINCDS-ADRDA 基 準 に 依 拠 ) 著 明 で 早 期 からの 小 脳 症 状 あるいは 著 明 で 早 期 からの 説 明 できない 自 律 神 経 異 常 ( 著 明 な 低 血 圧 と 排 尿 障 害 ) 重 度 で 非 対 称 性 のパーキンソン 病 徴 候 ( 無 動 ) 関 連 する 形 態 的 異 常 の 神 経 放 射 線 学 的 証 拠 ( 基 底 核 あるいは 脳 幹 の 梗 塞 葉 性 萎 縮 ) polymerase chain reaction により 確 認 された Whipple 病 12
17 13
18 5-5. 前 頭 側 頭 型 認 知 症 の 一 般 的 事 項 前 頭 側 頭 型 認 知 症 (frontotemporal dementia, FTD)は 社 会 や 自 分 自 身 に 対 す る 無 関 心 といった 人 格 変 容 常 同 的 脱 抑 制 的 な 行 動 障 害 をもって 潜 行 性 に 発 症 し 進 行 性 に 経 過 して 末 期 には 無 言 無 動 状 態 に 至 る 変 性 性 認 知 症 である 従 来 前 頭 葉 優 位 型 ピック 病 と 呼 ばれていた 疾 患 群 にほぼ 相 当 する FTD と 似 た 用 語 として 前 頭 側 頭 葉 変 性 症 (frontotemporal lobar degeneration, FTLD)があるが これは FTD のみならず 言 語 症 状 を 主 徴 とする 従 来 の 側 頭 葉 優 位 型 ピック 病 に ほぼ 相 当 する 非 流 暢 性 進 行 性 失 語 (progressive non-fluent aphasia, PA) 意 味 性 認 知 症 (semantic dementia, SD)をも 含 めたより 包 括 的 な 臨 床 症 侯 群 を 指 す( 図 2) (Neary et al. 1998) 疫 学 的 には FTD の 6 割 程 度 が 男 性 とされ 主 として 初 老 期 の 50~60 代 に 発 症 する 発 症 後 の 平 均 寿 命 はおよそ 10 年 以 内 とされるが 運 動 ニューロン 疾 患 (motor neuron disease, MND)を 伴 うタイプでは 5 年 以 内 とされている 本 邦 で はほとんどの 例 が 孤 発 性 であるが 欧 米 では 30~50% 程 度 に 家 族 歴 を 認 める (Ratnavalli et al., 2002)など 地 域 差 がみられる 家 族 性 FTD の 原 因 遺 伝 子 と してはこれまでにタウ(Hutton et al., 1998) VCP(Watts et al., 2004) CHMP2B (Skibinski et al., 2005) プログラニュリン(Cruts et al., 2006, Baker et al., 2006) が 同 定 されている 5-6. タウオパチーと TDP-43 プロテイノパチー 1892 年 ~1906 年 かけて Arnold Pick がピック 病 の 原 型 を 記 載 し 1911 年 に Alois Alzheimer によってピック 球 の 記 載 を 経 て 1926 年 に Onari と Spatz が 脳 の 限 局 性 萎 縮 の 状 態 に 対 してピック 病 と 名 づけた(Onari & Spatz, 1926) この 古 典 的 ピ ック 病 では 報 告 例 のすべてにピック 球 が 存 在 したわけではなく 診 断 に 際 して その 存 在 はあまり 重 視 されていなかった 実 際 ピック 病 と 診 断 された 症 例 の 約 半 数 にはピック 球 は 認 めなかった(Ikeda, 2000) その 後 タウ 陽 性 封 入 体 で あるピック 球 が 出 現 しない 症 例 のほとんどにユビキチン 陽 性 封 入 体 が 出 現 する ことがわかり こうした 症 例 はタウ 陰 性 ユビキチン 陽 性 封 入 体 を 有 する FTLD 群 (FTLD with ubiquitinated inclusions, FTLD-U)と 総 称 されるようになった さ らに 近 年 このユビキチン 陽 性 封 入 体 の 構 成 蛋 白 が TAR DNA-binding protein of 43kDa(TDP-43)であることが 判 明 した(Arai et al., 2006, Neumann et al., 2006) 現 在 病 理 学 的 な FTLD は タウ 陽 性 封 入 体 を 有 するタウオパチー 群 である FTLD-tau と TDP-43 陽 性 の TDP-43 プロテイノパチー 群 である FTLD-TDP に 大 別 されており PSP は CBD やタウ 陽 性 FTD とともに FTLD-tau に 病 理 分 類 され 14
19 るに 至 っている( 表 2)(Mackenzie et al., 2009, 2010) なお タウ 陽 性 FTD とタ ウ 陰 性 TDP-43 陽 性 FTD の 症 候 学 的 な 差 異 はなく 臨 床 的 にこれらを 区 別 する のは 事 実 上 不 可 能 である 5-7. 前 頭 側 頭 型 認 知 症 の 臨 床 診 断 PSP と 同 様 に 変 性 性 認 知 症 である FTD を 生 前 確 定 診 断 できるようなバイオ マーカーは 知 られていない 臨 床 場 面 においては 特 徴 的 な 経 過 と 症 候 を 捉 え 神 経 心 理 学 的 検 査 画 像 検 査 を 判 断 材 料 とし 総 合 的 に 診 断 を 下 すことになる 表 3 に 1998 年 に 示 された FTD の 臨 床 診 断 基 準 (Neary et al., 1998)を 示 す これによると FTD と 診 断 するには 1) 症 状 は 潜 行 性 に 発 症 し 徐 々に 進 行 2) 社 会 的 対 人 行 動 の 早 期 からの 障 害 3) 自 己 行 動 の 統 制 の 早 期 からの 障 害 4) 早 期 からの 情 意 鈍 麻 5) 早 期 からの 病 識 欠 如 のすべてを 満 たす 必 要 がある この 診 断 基 準 と 剖 検 例 による 病 理 診 断 との 一 致 率 は 感 度 85% 特 異 度 99%と 報 告 さ れており 信 頼 性 妥 当 性 の 高 い 診 断 基 準 となっている(Knopman et al., 2005) 脳 前 方 部 の 限 局 性 萎 縮 を 捉 えるという 点 では CT や MRI が 診 断 に 有 用 である 萎 縮 に 左 右 差 を 認 めることが 多 いが 左 右 ほぼ 均 等 に 萎 縮 している 症 例 もある また MRI において T2 強 調 画 像 とプロトン 強 調 画 像 で 脳 萎 縮 部 位 の 白 質 信 号 強 度 が 増 加 することがあり この 所 見 は 皮 質 下 グリオーシスを 反 映 しているとさ れる(Kitagaki et al., 1997) SPECT や PET といった 脳 機 能 画 像 では 前 頭 部 の 血 流 / 代 謝 の 著 明 な 低 下 がみられる 5-8. 前 頭 側 頭 型 認 知 症 の 臨 床 像 認 知 機 能 障 害 FTD では 遂 行 機 能 を 含 め 判 断 問 題 解 決 能 力 注 意 抽 象 的 思 考 思 考 の 柔 軟 性 などの 前 頭 葉 機 能 の 障 害 を 示 す(Neary et al., 2005) 言 語 面 では 発 話 量 が 減 尐 し 発 話 内 容 の 簡 素 化 がみられ 左 側 前 頭 葉 に 障 害 が 強 い 場 合 は 超 皮 質 性 運 動 失 語 を 呈 する 日 常 生 活 場 面 での 記 憶 障 害 は 目 立 たないが 記 憶 検 査 では 得 点 が 低 いことが 多 く 課 題 の 取 り 組 みに 対 する 意 欲 低 下 集 中 力 低 下 などが 関 与 していると 考 えられる AD で 障 害 される 視 空 間 認 知 や 構 成 機 能 は 通 常 保 た れる したがって 早 期 から 記 憶 や 構 成 の 障 害 を 認 める 場 合 は 例 え 行 動 障 害 が 目 立 っていても FTD 以 外 の 疾 患 を 考 慮 すべきである 精 神 症 状 行 動 障 害 FTD では 病 初 期 より 病 識 に 乏 しくなっており 自 身 の 変 化 にまったく 気 づい 15
20 ておらず また 関 心 もない 他 者 への 関 心 も 減 弱 し 自 ら 他 人 に 話 しかけよう とする 様 子 はほとんど 観 察 されない さらに 他 者 と 喜 びを 分 かち 合 ったり 他 者 の 心 を 推 し 量 ろうとしなくなるため 妻 が 病 気 で 臥 せっていても 構 わず 食 事 を 作 るように 命 じたりする これは 他 者 が 自 分 のことをどう 考 えているのか という 視 点 が 障 害 される 結 果 と 推 測 され 心 の 理 論 (theory of mind)の 障 害 と の 関 連 が 考 えられている(Gregory et al., 2002) 情 動 面 では 多 幸 性 を 示 すことが 多 い 一 方 で 焦 燥 感 が 強 く 不 機 嫌 を 呈 している 場 合 もある 病 期 が 進 行 する とともに 自 発 性 が 低 下 し アパシーが 前 景 に 立 ってくる また いずれの 病 期 においても 幻 覚 や 妄 想 などの 精 神 病 様 症 状 の 出 現 は 極 めて 稀 である 行 動 面 の 特 徴 的 な 変 化 としては 脱 抑 制 反 社 会 的 行 動 や 常 同 行 動 食 行 動 異 常 がしばしばみられる 周 囲 への 気 配 りもなく 欲 求 のおもむくままに 行 動 す るわが 道 を 行 く 行 動 (going my way behavior)が 知 られており 精 神 的 な 抑 制 が 解 除 されることで 万 引 きや 盗 食 亣 通 ルール 違 反 がみられることもある 常 同 行 動 は 初 期 から 高 頻 度 に 認 められる 症 状 であり 毎 日 決 まった 時 間 に 決 まっ たことをする 時 刻 表 的 生 活 や 同 じコースは 延 々と 歩 き 続 ける 常 同 的 周 遊 (roaming) 同 じ 内 容 の 話 を 繰 り 返 し 何 度 も 話 し 続 ける 滞 続 言 語 特 定 の 単 語 を 反 復 して 言 い 続 けたり 書 いたりする 同 語 反 復 がみられる 進 行 期 には 手 で 膝 を 絶 えずさすり 続 けたり 手 をパチパチと 叩 き 続 けたりする 反 復 運 動 がみられる 常 同 性 が 食 行 動 におよぶと 特 定 の 食 べ 物 ばかりを 好 んで 食 べたり 同 じメニ ューの 料 理 ばかりを 作 るとった 行 動 がみられる また 甘 い 物 や 濃 い 味 つけの 料 理 への 嗜 好 の 変 化 や 大 食 がしばしば 認 められる(Ikeda et al., 2002) 常 同 行 動 や 食 行 動 異 常 は AD との 鑑 別 に 特 に 有 用 な 症 候 とされる(Bozeat et al., 2000) また 被 影 響 性 が 亢 進 し 外 的 刺 激 に 対 して 反 射 的 に 処 理 反 応 してしまう ようになる 日 常 生 活 場 面 では 介 護 者 が 立 ち 上 がるとつられて 立 ち 上 がる 模 倣 行 為 (imitation behavior)や 看 板 などの 目 に 入 る 文 字 を 読 み 上 げる 強 迫 的 音 読 眼 前 に 置 かれた 品 物 を 指 示 なしに 使 用 しようとする 使 用 行 動 がみられる 模 倣 行 為 も AD との 鑑 別 に 有 用 な 症 候 とされる(Shimomura et al., 1998) 前 頭 側 頭 型 認 知 症 の 自 験 例 われわれの 認 知 症 専 門 外 来 を 受 診 した FTD の 自 験 例 を 提 示 する [ 症 例 ]65 歳 女 性 右 利 き [ 主 訴 ] 徘 徊 転 倒 [ 既 往 歴 ] 特 記 すべき 事 項 なし [ 家 族 歴 ] 認 知 症 精 神 疾 患 神 経 疾 患 の 家 族 歴 なし [ 生 活 歴 ] 最 終 学 歴 は 高 等 学 校 卒 業 主 婦 現 在 は 夫 と 二 人 暮 らし 飲 酒 喫 煙 歴 はない 16
21 [ 現 病 歴 ] 元 来 社 亣 的 で 明 るい 性 格 であったが X-5 年 頃 から 物 忘 れや 根 気 の なさ 集 中 が 続 かないといった 症 状 がみられるようになった 洗 濯 物 を 1~2 個 干 すと すぐに 家 から 出 て 行 き 駄 菓 子 屋 や 神 社 などの 決 まったコースを 毎 日 散 歩 するようになった X-3 年 近 医 を 受 診 し FTD と 診 断 された 週 4 回 の デイサービスが 導 入 されたが 休 みの 日 でも 常 同 的 にデイサービスに 行 こうと するなどみられた X-1 年 頃 から 夫 や 長 女 の 顔 がわからなくなり 見 ず 知 らずの 他 人 を 知 人 と 間 違 え 声 を 掛 けるようになった また 食 べ 物 を 飲 み 込 まずに 延 々と 口 の 中 で 咀 嚼 し 続 けるため 1 回 の 食 事 に 数 時 間 かかるようになった 毎 日 の 散 歩 で 道 に 迷 うことはなかったが X 年 春 頃 から 外 出 先 で 転 倒 して 救 急 搬 送 されることが 頻 回 に 繰 り 返 されたため 在 宅 ケアの 相 談 目 的 に X 年 7 月 当 科 受 診 となった [ 診 察 所 見 ] 多 幸 的 でへらへらとしており 化 粧 や 整 容 に 無 頓 着 な 様 子 が 見 受 けられた 常 に 手 で 膝 を 擦 り 続 ける 常 同 的 な 運 動 を 認 めた 神 経 学 的 には 把 握 反 射 陽 性 以 外 に 異 常 所 見 を 認 めなかった 質 問 をしてもよく 考 えずに 分 かり ません や 知 りません と 即 答 することが 多 く 神 経 心 理 検 査 は 低 得 点 であ った 診 察 医 が 本 人 に 向 かって V サインをしてみせると 真 似 をし 真 似 が 出 来 ないように 患 者 の 手 を 抑 えていても 診 察 医 の 手 を 強 引 に 振 りほどいて 真 似 をす るなど 被 影 響 性 の 亢 進 がみられた 診 察 中 は 何 度 も 席 を 立 とうとするなど 落 ち 着 かず 診 察 の 終 了 を 告 げると 挨 拶 もせず 部 屋 を 飛 び 出 していった [ 画 像 所 見 ]MRI では 右 優 位 の 前 頭 側 頭 葉 の 著 明 な 萎 縮 を 認 め SPECT では 萎 縮 部 位 に 一 致 した 血 流 低 下 を 認 めた( 図 3) 5-9. 前 頭 側 頭 型 認 知 症 の 治 療 FTD に 関 しても 根 治 的 な 治 療 法 はいまだ 存 在 しないため ケアを 主 体 とした 対 症 的 な 薬 物 療 法 が 行 われている 激 しい 行 動 障 害 を 呈 する 症 例 に 対 して olanzapine(morreti et al., 2003) risperidone(curtis et al., 2000) aripiprazole (Fellgiebel et al., 2007)などの 非 定 型 抗 精 神 病 薬 の 有 効 性 が 報 告 されている ま た 常 同 性 に 基 づく FTD の 行 動 特 徴 とセロトニン 作 動 系 との 関 連 が 以 前 より 指 摘 されており 前 頭 側 頭 皮 質 視 床 下 部 におけるセロトニン 結 合 能 の 低 下 ない しは 前 頭 側 頭 皮 質 における 後 シナプス 性 セロトニン 受 容 体 の 錐 体 細 胞 の 選 択 的 減 尐 などが 常 同 行 動 発 現 に 関 連 することが 示 唆 されている(Yang et al., 2001, Engelborghs et al., 2004, Huey et al., 2006) さらに FTD と 類 似 した 行 動 特 徴 を 有 する 強 迫 性 障 害 や 神 経 性 大 食 症 に 選 択 的 セロトニン 再 取 り 込 み 阻 害 薬 (selective serotomin reuptake inhibitor, SSRI)が 有 効 であるなどの 理 論 背 景 から FTD の 常 同 行 動 に 対 する SSRI の 効 果 が 検 討 され 有 効 性 が 報 告 されている(Swartz et al., 17
22 1997, Ikeda et al., 2004) また セロトニン 2A アンタゴニスト/ 再 取 り 込 み 阻 害 薬 である trazodone についても 食 行 動 異 常 や 興 奮 抑 うつに 対 する 効 果 が 報 告 されている(Lebert et al., 2004) FTD 患 者 では 初 期 から 病 識 が 欠 如 しているため ケアや 治 療 の 導 入 継 続 自 体 が 困 難 なこともあるが このような 場 合 ルーチーン 化 療 法 が 有 効 とされる (Tanabe et al., 1999) これは FTD 患 者 では 知 覚 運 動 機 能 視 空 間 認 知 手 続 き 記 憶 が 保 たれる 点 に 着 目 し これに 常 同 性 や 被 影 響 性 を 利 用 して 適 応 的 な 作 業 を 日 課 に 組 み 込 む 手 法 である デイケア 導 入 にあたっては 担 当 スタッフや 作 業 療 法 を 行 う 場 所 を 変 えず ケアを 全 般 的 に 常 同 化 することで 導 入 を 図 る すぐに 作 業 にとり 掛 かれるように 道 具 や 材 料 をあらかじめ 用 意 しておき 患 者 が 立 ち 去 ろうとするときには 被 影 響 性 の 亢 進 を 利 用 して 道 具 を 手 渡 すなどして 対 処 する 本 人 の 趣 味 などが 日 課 に 組 み 入 れられれば 患 者 はその 行 為 に 没 頭 するため その 間 は 行 動 障 害 も 減 尐 し 介 護 負 担 の 軽 減 につながる 18
23 19
24 表 2. FTLD の 神 経 病 理 分 類 (Mackenzie et al., 2010 から 引 用 ) 主 要 分 類 病 理 サブタイプ 関 連 遺 伝 子 FTLD-tau PiD MAPT CBD PSP AGD MSTD NFT-dementia WMT-GGI Unclassificable FTLD-TDP Type 1-4 GRN Unclassificable VCP 9p TARDBP FTLD-UPS FTD-3 CHMP2B FTLD-FUS aftld-u FUS NIFID BIBD FTLD-ni aftld-u, atypical frontotemporal degeneration with ubiquitinated inclusions; AGD, argyophilic grain disease; BIBD, basophilic inclusion body disease; CBD, corticobasal degeneration; CHMP2B, charged multivescicular body protein 2B; FTD-3, frontotemporal dementia linked to chromosome 3; FTLD, frontotemporal lobar degeneration; FUS, fused in sarcoma; GRN, progranulin gene; IF, intermediate filaments; MAPT, microtubule associated protein tau; MSTD, multiple system tauopathy with dementia; NFT-dementia, neurofibrillary tangle predominant dementia; ni, no inclusion; NIFID, neuronal intermediate filament inclusion disease; PiD, Pick's disease; PSP, progressive supranuclear palsy; TARDBP, transactive response DNA binding protein; TDP, TDP-43; UPS, ubiquitin proteasome system; VCP, valosin containing protein; WMT-GGI, white matter tauopathy with globular glial inclusions; 9p, genetic locus on chromosome 9p linked to familial amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia 20
25 表 3. FTD の 臨 床 診 断 基 準 (Neary et al., 1998 から 引 用 著 者 訳 ) 人 格 変 化 と 社 会 的 接 触 性 の 障 害 が 病 初 期 および 全 疾 患 経 過 を 通 じ 優 勢 な 特 徴 である 認 知 空 間 的 技 能 行 為 記 憶 などの 道 具 的 機 能 は 正 常 か 比 較 的 よく 保 たれる I. 中 核 的 特 徴 (すべて 必 要 ) A. 潜 行 性 に 発 症 し 徐 々に 進 行 する B. 早 期 からの 社 会 的 対 人 関 係 の 低 下 C. 早 期 からの 対 人 接 触 の 調 整 障 害 D. 早 期 からの 情 動 の 鈍 麻 E. 早 期 からの 病 識 の 低 下 II. 支 持 する 診 断 的 特 徴 A. 行 動 異 常 1. 自 己 の 衛 生 や 整 容 の 障 害 2. 思 考 の 硬 直 化 と 柔 軟 性 の 消 失 3. 易 転 導 性 と 維 持 困 難 4. 口 唇 傾 向 と 食 行 動 変 化 5. 保 続 的 常 同 的 行 動 6. 利 用 行 動 B. 発 話 と 言 語 1. 発 話 量 の 変 化 a. 自 発 性 の 低 下 と 発 話 の 簡 約 化 b. 発 話 の 亢 進 2. 常 同 的 発 話 3. 反 響 言 語 4. 保 続 5. 緘 黙 C. 身 体 所 見 1. 原 始 反 射 2. 失 禁 3. 無 動 固 縮 振 戦 4. 低 くかつ 不 安 定 な 血 圧 D. 検 査 所 見 1. 神 経 心 理 検 査 : 重 度 の 健 忘 失 語 空 間 認 知 障 害 を 伴 わない 有 意 な 前 頭 葉 テストの 障 害 2. 脳 波 検 査 : 臨 床 的 に 明 らかな 認 知 症 が 存 在 するにも 関 わらず 通 常 の 脳 波 検 査 では 正 常 3. 脳 画 像 検 査 ( 形 態 および/または 機 能 画 像 ): 著 明 な 前 頭 葉 および/または 前 部 側 頭 葉 の 異 常 21
26 22
27 5-10. 本 研 究 の 目 的 これまでも PSP ではアパシーや 脱 抑 制 が 優 勢 であるとの 報 告 がなされており これらの 精 神 症 候 は FTD とのオーバーラップがみられる 一 方 FTD では 脱 抑 制 やアパシーに 加 え 常 同 行 動 や 反 社 会 的 行 動 をしばしば 呈 するが PSP におい て これらの 行 動 障 害 を 系 統 的 に 調 査 した 研 究 はない さらに PSP と FTD は ともに 前 頭 葉 機 能 障 害 に 由 来 する 症 候 を 呈 し 病 理 学 的 にも FTLD-tau に 分 類 さ れるタウオパチーであるなど 臨 床 症 候 のみならず 病 理 学 的 背 景 に 至 るまでオ ーバーラップがみられるが 両 疾 患 の 精 神 症 状 行 動 障 害 を 直 接 比 較 した 研 究 はない 疾 患 特 有 の 精 神 症 状 行 動 障 害 を 明 らかにすることは これらの 疾 患 の 鑑 別 や 適 切 な 神 経 精 神 症 状 のマネージメントを 選 択 するのに 有 用 であるたけでなく 症 候 の 神 経 基 盤 を 検 討 するうえでも 重 要 な 根 拠 となる 本 研 究 では Kumamoto Dementia Follow-up Registry を 用 いて PSP の 包 括 的 な 精 神 症 状 および 行 動 障 害 を 調 べ FTD と 比 較 することを 目 的 とした 23
28 6. 実 験 方 法 本 研 究 は 熊 本 大 学 倫 理 委 員 会 の 承 認 を 得 て 行 った また 本 研 究 の 対 象 はデ ータベース(Kumamoto University Dementia Follow-up Registry)から 選 択 された が データベース 登 録 に 際 して すべての 患 者 もしくは 家 族 に 認 知 症 に 関 す る 横 断 的 および 縦 断 的 症 候 学 的 研 究 への 参 加 の 同 意 を 書 面 で 得 ている 6-1. Kumamoto University Dementia Follow-up Registry 2007 年 4 月 に 開 設 された 熊 本 大 学 医 学 部 附 属 病 院 神 経 精 神 科 認 知 症 専 門 外 来 では 認 知 症 を 疑 われた 初 診 患 者 に 対 して 2 名 の 認 知 症 および 老 年 精 神 医 学 の 専 門 医 による 神 経 精 神 医 学 的 診 察 Mini-Mental State Examination(MMSE) (Folstein et al., 1975)や Clinical Dementia Rating(CDR)( Hughes et al., 1982)を 含 む 神 経 心 理 学 的 検 査 ( 表 4) Neuropsychiatric Inventory(NPI)( Cummings et al., 1994)などの 神 経 行 動 学 的 検 査 ( 表 4) 血 液 検 査 ( 甲 状 腺 ホルモン ビタミン B1 B12 葉 酸 を 含 む) 頭 部 MRI もしくは CT SPECT を 前 向 性 に 施 行 してい る これらの 診 察 検 査 結 果 をもとに 国 際 的 にコンセンサスの 得 られた 臨 床 診 断 基 準 を 用 いて 診 断 がなされ 熊 本 大 学 における 認 知 症 の 横 断 的 および 縦 断 的 症 候 学 的 研 究 への 参 加 の 同 意 を 書 面 で 得 た 全 例 に 対 して 病 歴 神 経 所 見 検 査 結 果 画 像 検 査 所 見 診 断 転 帰 を 一 定 の 基 準 で Kumamoto University Dementia Follow-up Registry へ 登 録 している 6-2. 研 究 対 象 本 研 究 では 2007 年 4 月 から 2010 年 9 月 の 期 間 に Kumamoto University Dementia Follow-up Registry にエントリーされた 連 続 例 (N = 975)から 下 記 の 選 択 / 除 外 基 準 を 満 たした PSP の 連 続 例 (N = 10)および FTD の 連 続 例 (N = 13)を 対 象 とした PSP の 診 断 は NINDS-SPSP の probable PSP の 診 断 基 準 ( 表 1)(Litvan et al., 1996a)に 基 づいてなされた FTD の 診 断 は 国 際 ワーキンググループによる FTLD の 臨 床 診 断 基 準 ( 表 3)に 基 づいてなされた また 1) 他 の 神 経 疾 患 や 重 篤 な 身 体 疾 患 を 合 併 する 患 者 2) 発 症 に 先 立 つ 精 神 病 性 疾 患 や 物 質 乱 用 の 既 往 がある 患 者 3) 頭 部 MRI もしくは CT で 精 神 機 能 に 影 響 を 及 ぼすような 局 所 脳 病 変 が 確 認 される 患 者 4) 信 頼 できる 情 報 提 供 者 がいない 患 者 5) 本 人 もしく は 家 族 から 研 究 参 加 への 同 意 が 得 られない 患 者 については 除 外 した 対 象 の 臨 床 背 景 を 表 5 に 示 した 二 群 間 において 性 別 年 齢 教 育 年 数 24
29 罹 病 期 間 MMSE や CDR 重 症 度 で 示 される 疾 患 重 症 度 に 統 計 学 的 有 意 差 は 認 め なかった 6-3. 精 神 症 状 行 動 障 害 の 評 価 本 研 究 では 以 下 の 尺 度 を 用 いて 対 象 の 包 括 的 な 精 神 症 状 行 動 障 害 を 評 価 し 二 群 間 において 比 較 検 討 を 行 った Neuropsychiatric Inventory(NPI)(Cummings et al., 1994) NPI は 認 知 症 に 伴 う 精 神 症 状 行 動 障 害 (behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD)のうち 妄 想 幻 覚 興 奮 うつ 不 安 多 幸 アパシー 脱 抑 制 易 刺 激 性 異 常 行 動 の 計 10 項 目 について 介 護 者 の 構 造 的 インタビューに 基 づき 評 価 を 行 う 尺 度 であり 日 本 語 版 は 博 野 らに よって 標 準 化 されている(Hirono et al., 1997) それぞれの 下 位 項 目 に 主 質 問 と 下 位 質 問 が 用 意 されており 主 質 問 により 該 当 BPSD の 存 在 が 疑 われる 場 合 には 下 位 質 問 を 実 施 してその 有 無 を 確 認 する 症 候 が 存 在 する 場 合 はその 頻 度 を 1~4 の 4 段 階 で 重 症 度 を 1~3 の 3 段 階 で 各 症 候 につき 用 意 された 基 準 に 従 って 判 定 し 頻 度 重 症 度 を 算 出 して 各 症 候 のスコアとする さらに 各 症 候 のスコアを 合 計 して NPI 合 計 スコアを 算 出 する したがって NPI 合 計 スコ アは 0~120 の 範 囲 をとる Stereotypy Rating Inventory(SRI)(Shigenobu et al., 2002) SRI は FTLD 患 者 にしばしば 認 められる 常 同 行 動 を 評 価 する 尺 度 である 本 来 FTLD 患 者 の 常 同 行 動 に 対 する SSRI の 臨 床 治 験 を 念 頭 において 開 発 された SRI では 広 範 な 強 迫 常 同 行 動 を 捉 えられるように 食 行 動 周 遊 言 語 動 作 行 動 生 活 リズム の 5 項 目 について NPI の 評 価 方 式 に 準 じて 判 定 する すなわち 症 候 が 存 在 する 場 合 は 頻 度 (1~4) 重 症 度 (1~3)を 算 出 して 各 症 候 のスコアとし 各 症 候 のスコアを 合 計 して SRI 合 計 スコアを 算 出 す る したがって SRI 合 計 スコアは 0~60 の 範 囲 をとる Antisocial Behavior Checklist NPI や SRI などの 標 準 化 された BPSD 評 価 尺 度 のみでは 前 方 型 認 知 症 でしば しば 問 題 となる 反 社 会 的 行 動 を 十 分 に 評 価 できないため 半 構 造 化 された 介 護 者 インタビューを 実 施 し 特 定 の 反 社 会 的 行 動 の 有 無 を 評 価 した Antisocial Behavior Checklist には 先 行 研 究 (Miller et al., 1997, Nakano et al., 2006)に 基 づ き FTD 患 者 でしばしばみられるとされる 万 引 き 亣 通 法 規 違 反 暴 力 25
30 不 適 切 な 性 行 動 放 尿 の 5 項 目 が 含 まれる 6-4. SPECT 評 価 各 群 における 精 神 症 状 行 動 障 害 の 基 盤 となる 脳 機 能 低 下 部 位 を 推 定 する 目 的 で 対 象 の 主 要 な 脳 部 位 ( 前 頭 葉 側 頭 葉 頭 頂 葉 後 頭 葉 基 底 核 / 視 床 小 脳 / 脳 幹 )における 血 流 低 下 の 有 無 を 比 較 した SPECT 断 層 画 像 および 三 次 元 定 位 脳 表 面 投 射 画 像 (3- dimensional stereotactic surface projection, 3DSSP)を 中 枢 神 経 画 像 読 影 に 熟 練 した 2 名 の 神 経 精 神 科 医 が 読 影 し 2 名 の 一 致 をもって 当 該 脳 部 位 の 血 流 低 下 の 有 無 を 判 定 した 2 名 の 読 影 した 結 果 が 一 致 しない 場 合 は 協 議 を 行 い 2 名 のコンセンサスを 得 たうえで 血 流 低 下 の 有 無 を 確 定 した 6-5. 統 計 解 析 二 群 間 の 年 齢 教 育 年 数 罹 病 期 間 MMSE の 比 較 には 2 標 本 t 検 定 を 用 い た 二 群 間 の CDR 重 症 度 NPI 合 計 スコア NPI 下 位 項 目 スコア SRI 合 計 ス コア SRI 下 位 項 目 スコアの 比 較 には Mann-Whitney U 検 定 を 行 った さらに 二 群 間 の 性 別 反 社 会 的 行 動 脳 血 流 低 下 部 位 の 頻 度 の 比 較 には Fisher の 正 確 確 率 検 定 を 行 った すべての 検 定 は Windows 版 SPSS version 17.0.にて 行 い 統 計 学 的 有 意 水 準 は 0.05( 両 側 )とした 26
31 表 4. Kumamoto University Dementia Follow-up Battery 検 査 Mini-Mental State Examination (MMSE) Clinical Dementia Rating (CDR) WMS-R Logical Memory I and II WMS-R Digit Span VPTA 錯 綜 図 課 題 Clock Drawing Test Word Fluency Task Frontal Assessment Battery (FAB) 呼 称 課 題 エジンバラ 方 式 利 き 手 テスト Short Memory Questionnare (SMQ) Physical Self-Maintenance Scale (PSMS) Instrumental Activities of Daily Living (IADL) Neuropsychiatric Inventory (NPI) Geriatric Depression Scale (GDS) Stereotypy Rating Inventory (SRI) Antisocial Behaivior Checklist Zarit Caregiver Burden Interview (ZBI) 評 価 ドメイン 全 般 的 認 知 機 能 認 知 症 重 症 度 近 時 記 憶 注 意 視 覚 認 知 遂 行 機 能 構 成 遂 行 機 能 前 頭 葉 機 能 言 語 利 き 手 日 常 生 活 健 忘 基 本 的 ADL 道 具 的 ADL BPSD うつ 常 同 行 動 反 社 会 的 行 動 介 護 負 担 ADL, Activities of Daily Living; BPSD, behavioral and psychological symptoms of dementia; VPTA, Visual Perception Test for Agnosia; WMS-R, Wechsler Memory Scale-Revised 表 5. PSP 群 と FTD 群 の 臨 床 背 景 PSP FTD p value N 性 別 ( 男 性 / 女 性 ) 7/3 7/ 年 齢 ( 歳 ) 69.0 ± ± 教 育 年 数 12.5 ± ± 罹 病 期 間 ( 年 ) 1.6 ± ± MMSE スコア 21.4 ± ± CDR 重 症 度 (0.5/1/2/3) 5/2/3/0 4/5/1/ Values are mean ± SD or n. 27
32 7. 実 験 結 果 7-1. 全 般 的 な 精 神 症 状 行 動 障 害 NPI 合 計 スコア( 平 均 ± SD)は PSP 群 が 20.7 ± 17.7 FTD 群 が 17.8 ± 9.2 で あり 二 群 間 で 有 意 差 を 認 めなかった(P = 0.779) 図 4 に 二 群 の NPI 下 位 項 目 ごとの 平 均 スコアを 示 す いずれの NPI 下 位 項 目 スコアにおいても 二 群 間 で 有 意 差 は 認 めなかった 二 群 の 精 神 症 状 行 動 障 害 のパターンは 極 めて 似 通 っ ており アパシーのスコアが 最 も 高 く 次 いで 異 常 行 動 脱 抑 制 のスコアが 高 かった また 妄 想 幻 覚 うつのスコアは 二 群 とも 低 かった 7-2. 常 同 行 動 SRI 合 計 スコア( 平 均 ± SD)は PSP 群 が 5.0 ± 5.4 FTD 群 が 10.0 ± 6.2 であ り PSP 群 において 有 意 に 低 かった(P = 0.027) 図 5 に 二 群 の SRI 下 位 項 目 ご との 平 均 スコアを 示 す 周 遊 以 外 の SRI 下 位 項 目 において PSP 群 は FTD 群 よ り 低 スコアであった 特 に PSP 群 は FTD 群 と 比 較 して 食 行 動 スコアが 有 意 に 低 く(P = 0.041) 言 語 スコアが 低 い 傾 向 にあった(P = 0.052) 7-3. 反 社 会 的 行 動 二 群 における 特 定 の 反 社 会 的 行 動 の 頻 度 を 表 6 に 示 す PSP 群 の 50% FTD 群 の 46%に 尐 なくともひとつ 以 上 の 反 社 会 的 行 動 を 認 めた(P = 1.000) PSP 群 の 30%に 暴 力 不 適 切 な 性 行 動 亣 通 法 規 違 反 10%に 放 尿 を 認 めた FTD で は 23%に 亣 通 法 規 違 反 15%に 放 尿 暴 力 を 認 めた このうち 不 適 切 な 性 行 動 において PSP 群 が FTD 群 より 多 い 傾 向 (P = 0.068)がみられた 本 研 究 対 象 に 万 引 きはみられなかった 7-4. 脳 血 流 低 下 部 位 表 7 に 二 群 の 主 要 脳 部 位 における 血 流 低 下 の 頻 度 を 示 す 両 群 とも 前 頭 葉 の 血 流 低 下 が 多 く PSP 群 の 90% FTD 群 の 100%にみられた 二 群 間 の 比 較 に おいては PSP 群 の 基 底 核 / 視 床 の 血 流 低 下 が FTD 群 より 多 い 傾 向 (P = 0.074) がみられた 以 外 に 両 群 の 脳 血 流 低 下 パターンは 類 似 していた 28
33 29
34 表 6. FTD 群 と PSP 群 の 反 社 会 的 行 動 の 頻 度 PSP FTD n (%) n (%) p value 万 引 き 0/10 (0) 0/13 (0) - 交 通 法 規 違 反 3/10 (30) 3/13 (23) 暴 力 3/10 (30) 2/13 (15) 不 適 切 な 性 行 動 3/10 (30) 0/13 (0) 放 尿 1/10 (10) 2/13 (23) 表 7. FTD 群 と PSP 群 の 脳 血 流 低 下 部 位 の 頻 度 PSP FTD n (%) n (%) p value 前 頭 葉 9/10 (90) 12/12 (100) 側 頭 葉 6/10 (60) 10/12 (83) 頭 頂 葉 5/10 (50) 6/12 (50) 後 頭 葉 1/10 (10) 0/12 (0) 基 底 核 / 視 床 6/10 (60) 2/12 (17) 小 脳 / 脳 幹 5/10 (50) 3/12 (25) FTD 群 の 1 名 は 体 動 が 激 しく SPECT が 実 施 できなかった 30
35 8. 考 察 本 研 究 は PSP 連 続 例 に 対 して 系 統 的 かつ 包 括 的 に 精 神 症 状 行 動 障 害 を 調 査 し FTD 連 続 例 と 直 接 的 に 比 較 した 最 初 の 研 究 である その 結 果 二 つの 疾 患 の 精 神 症 状 行 動 障 害 に SRI で 示 される 常 同 行 動 を 除 いて 非 常 に 似 通 ったパタ ーンが 見 出 された すなわち 両 疾 患 ではアパシーが 最 も 主 要 な 神 経 精 神 医 学 的 症 候 であり 次 いで 異 常 行 動 脱 抑 制 が 多 く 妄 想 や 幻 覚 うつは 稀 であっ た 驚 くべきことに 認 知 症 性 疾 患 では FTD に 特 徴 的 とされる 反 社 会 的 行 動 を PSP の 半 数 に 認 め FTD(46%)と 同 等 の 頻 度 であった さらに 両 疾 患 の 脳 血 流 低 下 部 位 は 前 頭 葉 優 位 という 点 で 一 致 していた 本 研 究 では PSP と FTD の 間 で 極 めて 類 似 した 精 神 症 状 行 動 障 害 を 認 め ともに 前 頭 葉 機 能 低 下 を 示 唆 する SPECT 所 見 を 呈 したが 両 疾 患 の 間 で 直 接 的 に 脳 機 能 画 像 の 比 較 を 行 った 研 究 はない 疾 患 個 別 の 検 討 においては FTD(Ishii et al., 1998, Nakano et al., 2006; Charpenter et al., 2006)のみならず PSP(Johnson et al., 1992, Verrone et al., 2007)においても 前 頭 葉 の 血 流 / 糖 代 謝 低 下 が 報 告 されて おり 本 研 究 の 結 果 と 一 致 する アパシーと 脱 抑 制 はそれぞれ 前 頭 葉 内 側 面 前 頭 葉 眼 窩 面 との 関 連 が 示 唆 されており 両 疾 患 の 類 似 した 精 神 症 状 行 動 障 害 の 特 徴 は 前 頭 葉 機 能 低 下 によって 説 明 可 能 と 考 えられた 臨 床 的 病 理 学 的 分 子 生 物 学 的 にオーバーラップする PSP や FTD を 含 む FTLD CBD を 包 括 して Pick complex と 呼 称 する 立 場 もあるなど(Kertez et al., 1994) PSP と FTD の 類 縁 性 について 疑 う 余 地 はない また 最 近 の FTLD の 病 理 学 的 診 断 基 準 で は タウオパチーである PSP や CBD は タウ 陽 性 FTD とともに FTLD-tau とし て 分 類 されるようになった(Mackenzie et al., 2009, 2010) パーキンソン 関 連 疾 患 として 認 識 されてきた PSP を 皮 質 性 認 知 症 として 認 識 される FTLD に 含 める ことに 対 しては 臨 床 的 には 異 論 もあるが 本 研 究 の 結 果 は 臨 床 的 な 視 点 か らも PSP を FTLD として 捉 える 妥 当 性 を 部 分 的 に 支 持 する 本 研 究 では PSP 患 者 において アパシーや 異 常 行 動 脱 抑 制 が 強 く 精 神 病 様 症 状 やうつは 稀 であった 本 研 究 の PSP 患 者 でみられたような 精 神 症 状 行 動 障 害 の 特 徴 は いくつかの 先 行 研 究 の 結 果 と 一 致 する NPI を 用 いて PSP の 精 神 症 状 を 調 査 した 複 数 の 研 究 で PSP ではアパシーと 脱 抑 制 が 多 く 妄 想 や 幻 覚 うつが 尐 ないことが 報 告 されている(Litvan et al., 1996b, Kulisevsly et al., 1996, Aarsland et al. 2001) 一 方 で Borroni らは 運 動 疾 患 外 来 を 受 診 した PSP 患 者 に 対 して NPI を 用 いて 精 神 症 状 の 評 価 を 行 い うつが 多 く アパシーが 尐 ないこ とを 報 告 した(Borroni et al., 2008) 本 研 究 や 本 研 究 と 結 果 の 一 致 する 先 行 研 究 は 認 知 症 外 来 から 患 者 を 選 択 しており このような 相 反 する 精 神 症 状 のパター 31
36 ンは 研 究 の 実 施 場 所 の 違 いによって 説 明 され 得 る PSP は 主 として 神 経 内 科 医 によって 運 動 疾 患 として 診 断 治 療 がなされる しかし PSP 患 者 では 神 経 症 状 に 先 立 って 認 知 機 能 障 害 や 精 神 症 状 を 呈 することがあるため しばしば 認 知 症 外 来 や 精 神 科 が 初 診 の 場 となる(Golbe et al., 1988) PSP は 運 動 疾 患 を 主 たる 診 療 対 象 にする 立 場 と 認 知 症 や 精 神 疾 患 を 主 たる 診 療 対 象 とする 立 場 では まったく 異 なる 病 像 を 呈 すると 考 えられた 両 疾 患 で 似 通 ったパターンを 示 した NPI の 結 果 と 異 なり 常 同 行 動 において は PSP と FTD の 間 でいくつかの 差 異 を 認 めた SRI の 結 果 が 示 すように PSP では FTD と 比 較 して 常 同 行 動 が 軽 度 であり 特 に 常 同 的 食 行 動 では 有 意 差 が みられた Bozeat らは 常 同 行 動 食 嗜 好 の 変 化 脱 抑 制 社 会 性 の 低 下 が AD から FTD を 鑑 別 する 際 に 有 用 な 症 候 であることを 報 告 した(Bozeat et al., 2000) 本 研 究 の 結 果 からは 常 同 的 食 行 動 の 有 無 は FTD と PSP の 鑑 別 にも 有 用 である 可 能 性 が 示 唆 された さらに PSP 患 者 の 30%に 不 適 切 な 性 行 動 を 認 めた 一 方 で FTD 患 者 では 不 適 切 な 性 行 動 を 認 めなかったという 結 果 は 無 視 できない FTD ではしばしば hypersexuality を 呈 すると 記 載 されるが(Miller et al. 1997, Neary et al. 1998) 通 常 はむしろ hyposexuality の 傾 向 がみられる(Bathgate et al., 2001) 一 方 PSP における 性 行 動 障 害 の 報 告 はわれわれの 知 る 限 りない さら なる 検 討 が 必 要 であるが 脱 抑 制 的 な 性 行 動 を 伴 う 前 頭 葉 症 候 群 の 存 在 は FTD よりもむしろ PSP を 疑 うべきかもしれない 本 研 究 の 方 法 論 的 問 題 がいくつか 挙 げられる 第 一 に 本 研 究 対 象 の 診 断 は 頭 部 MRI もしくは CT および SPECT を 診 断 補 助 検 査 に 用 い 国 際 的 にコンセ ンサスの 得 られた 臨 床 診 断 基 準 に 則 してなされたが 剖 検 がなされたうえでの 病 理 学 的 確 定 診 断 ではないことが 挙 げられる 第 二 に 本 研 究 は 小 規 模 サンプ ルサイズであり 統 計 学 的 評 価 の 正 確 性 が 十 分 ではない 可 能 性 がある 第 三 に 本 研 究 は community-based のデータではなく hospital-based のデータで 行 われて おり 選 択 バイアスが 存 在 する 第 四 に 認 知 症 患 者 の 反 社 会 的 行 動 を 捉 える ために 標 準 化 された 評 価 尺 度 が 存 在 しないため 本 研 究 では 反 社 会 的 行 動 の 評 価 に 標 準 化 されていないチェックリストを 用 いた これらの 方 法 論 的 問 題 のた め 本 研 究 の 結 果 をすべての PSP 患 者 に 適 用 する 際 には 注 意 が 必 要 となる し かし これらの 本 研 究 の 限 界 を 踏 まえたうえでも 認 知 症 外 来 を 受 診 した 連 続 例 から 得 られたデータをもとに PSP の 多 様 な 臨 床 像 の 一 側 面 を 浮 き 彫 りにした われわれの 研 究 結 果 は 非 常 に 意 味 があると 考 えられる 今 後 の 展 望 として 本 研 究 では PSP は FTD と 比 較 して 常 同 行 動 が 尐 なく 不 適 切 な 性 行 動 が 多 い 可 能 性 が 示 唆 されたが 統 計 学 的 画 像 解 析 の 手 法 を 用 いる ことによって これらの 症 候 の 神 経 基 盤 を 解 明 する 手 掛 かりとなる 可 能 性 があ る また PSP や FTD と 同 様 に Pick complex ないしは 病 理 学 的 な FTLD-tau と 32
37 して CBD が 含 まれる CBD と PSP あるいは FTD との 間 で 精 神 症 状 行 動 障 害 の 特 徴 を 比 較 することは これらの 疾 患 の 臨 床 疾 病 学 的 分 類 を 再 考 するうえ で 極 めて 重 要 と 考 えられる 臨 床 疾 病 学 的 分 類 という 観 点 からは 近 年 PSP の 臨 床 亜 型 として Richardson syndrome と PSP-parkinsonism が 提 唱 されているが (Williams et al., 2005) 亜 型 による 精 神 症 状 行 動 障 害 の 差 異 を 検 討 することも これらの 臨 床 亜 型 分 類 の 妥 当 性 を 検 証 するうえで 有 用 な 根 拠 となると 考 えられ る 33
38 9. 結 論 認 知 症 外 来 における PSP 患 者 の 精 神 症 状 行 動 障 害 は FTD と 極 めて 類 似 し ており 前 頭 葉 機 能 低 下 を 背 景 に 起 こるアパシーや 異 常 行 動 脱 抑 制 が 中 心 的 症 候 であった 一 方 で PSP では FTD と 比 較 して 常 同 行 動 が 軽 度 であり 不 適 切 な 性 行 動 を 伴 いやすく これらの 症 候 は FTD から PSP を 鑑 別 するのに 有 用 な 症 候 となる 可 能 性 が 示 唆 された PSP を 運 動 疾 患 としてのみ 捉 えるのではなく 広 範 な 精 神 症 状 行 動 障 害 を 呈 する 疾 患 として 捉 える 視 点 が 必 要 である 34
39 10. 参 考 文 献 Aarsland D, Litvan I, Larsen JP. Neuropsychiatric symptoms of patients with progressive supranuclear palsy and Parkinson s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 13: 42-9, Albert ML, Feldman RG, Willis AL. The subcortical dementia of progressive supranuclear palsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 37: , Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, Ikeda K, Nonaka T, Mori H, Mann D, Tsuchiya K, Yoshida M, Hashizume Y, Oda T. TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Biochem Biophys Res Commun. 351: , Baker M, Litvan I, Houlden H, Adamson J, Dickson D, Perez-Tur J, Hardy J, Lynch T, Bigio E, Hutton M. Association of an extended haplotype in the tau gene with progressive supranuclear palsy. Hum Mol genet. 8: 711-5, Baker M, Mackenzie IR, Pickering-Brown SM, Gass J, Rademakers R, Lindholm C, Snowden J, Adamson J, Sadovnick AD, Rollinson S, Cannon A, Dwosh E, Neary D, Melquist S, Richardson A, Dickson D, Berger Z, Eriksen J, Robinson T, Zehr C, Dickey CA, Crook R, McGowan E, Mann D, Boeve B, Feldman H, Hutton M. Mutations in proguranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17. Nature. 442: 916-9, Bathgate D, Snowden JS, Varma A, Blackshaw A, Neary D. Behaviour in frontotemporal dementia, Alzheimer s disease and vascular dementia. Acta Neurol Scand. 103: , Borroni B, Turla M, Bertsai V, Agosti C, Gilberti N, Padovani A. Cognitive and behavioral assessment in the early stages of neurodegenerative extrapyramidal syndrome. Arch Gerontol Geriatr. 47: 53-61, Bozeat S, Gregory CA, Lambon Palph MA, Hodges JR. Which neuropsychiatric and behavioural features distinguish frontal and temporal variants of frontotemporal 35
40 dementia from Alzheimer s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 69: , Charpenter P, Lavenu I, Defebvre L, Duhamel A, Lecouffe P, Pasquier F, Steinling M. Alzheimer s disease and frontotemporal dementia are differentiated by discriminant analysis applied to (99m)Tc HmPAO SPECT data. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 71: 720-6, Cruts M, Gijselinck I, van der Zee J, Engelborghs S, Wils H, Pirici D, Rademakers R, Vandenberghe R, Demaut B, Martin JJ, van Duijn C, Peeters K, Sciot R, Santens P, De Pooter T, Mattheijssens M, Van den Broeck M, Cuijt I, Vennekens K, De Deyn PP, Kumar-Singh S, Van Broeckhoven C. Null mutations in progranulin cause ubiquitin-positive frontotemporal dementia linked to chromosome 17q21. Nature. 442: 920-4, Curtis RC, Resch DS. Case of pick s central lobar atrophy with apparent stabilization of cognitive decline after treatment with risperidone. J Clin Psychopharmacol. 20: 384-5, Cummings JL, Mega M, Gray K, Rosenberg-Thompson S, Carusi DA, Gornbein J. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology. 44: , Daniel SE, de Bruin VM, Lees AJ. The clinical and pathological spectrum of Steele-Richardson-Olszewski syndrome (progressive supranuclear palsy): a reappraisal. Brain. 118: , Dubois B, Pillon B, Ploska A, Agid Y, Lhermitte F. Slowing of cognitive processing in progressive supranuclear palsy. Arch Neurol. 45: , Engel PA. Treatment of progressive supranuclear palsy with amitriptyline : therapeutic and toxic effects. J Am Geriatr Soc. 44: , Engelborghs S, Vloeberghs E, Maertens K, Marescau B, De Deyn PP. Evidence for an association between the CSF HVA:5-HIAA ratio and aggressiveness in frontotemporal dementia but not in Alzheimer s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 75: 1080,
41 Fellgiebel A, Muller MJ, Hiemke C, Bartenstein P, Schreckenberger M. Clinical improvement in a case of frontotemporal dementia under aripiprazole treatment corresponds to partial recovery of disturbed frontal glucose metabolism. World J Biol Psychiatry. 8: 123-6, Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 12: , Foster NL, Gilman S, Berent S, Morin EM, Brown MB, Koeppe RA. Cerebral hypometabolism in progressive supranuclear palsy studied with positron emission tomography. Ann Neurol. 24: , Golbe LI, Davis PH, Schoenberg BS, Duvoisin RC. Prevalence and natural history of progressive supranuclear palsy. Neurology. 38: , Gregory C, Lough S, Stone V, Erzinclioglu S, Martin L, Baron-Cohen S, Hodges JR. Theory of mind in patients with frontal variant frontotemporal dementia and Alzheimer s disease : theoretical and practical implications. Brain. 125: , Hirono N, Mori E, Ikejiri Y, Imamura T, Shimomura T, Hashimoto M, Yamashita H, Ikeda M. Japanese version of the Neuropsychiatric Inventory a scoring system for neuropsychiatric disturbance in dementia patients. No To Shinkei. 49: , Huey ED, Putnam KT, Grafman J. A systematic review of neurotransmitter deficits and treatments in frontotemporal dementia. Neurology. 66: 17-22, Hughes CP, Berg L, Danziger WL, Coben LA, Martin RL. A new clinical scale for the staging of dementia. Br J Psychiatry. 140: , Hutton M, Lendon C, Rizzu P, Baker M, Froelich S, Houlden H, Pickering-Brown S, Chakraverty S, Isaacs A, Grover A, Hackett J, Adamson J, Lincoln S, Dickson D, Davies P, Petersen RC, Stevens M, de Graaff E, Wauters E, van Baren J, Hillebrand M, Joosse M, Kwon JM, Nowotny P, Che LK, Norton J, Morris JC, Reed LA, Trojanowski J, Basun H, Lannfelt L, Neystat M, Fahn S, Dark F, Tannenberg T, Dodd PR, Hayward 37
42 N, Kwok JB, Schofield PR, Andreadis A, Snowden J, Craufurd D, Neary D, Owen F, Oostra BA, Hardy J, Goate A, van Swieten J, Mann D, Lynch T, Heutink P. Association of missense and 5 -splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature. 393: 702-5, Ikeda K. Neuropathological discrepancy between Japanese Pick s disease without Pick bodies and frontal lobe degeneration type of frontotemporal dementia proposed by Lund and Manchester group. Neuropathology. 20; 76-82, Ikeda M, Brown J, Holland AJ, Fukuhara R, Hodges JR. Change in appetite, food preference, and eating habits in frontotemporal dementia and Alzheimer s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 73: 371-6, Ikeda M, Shigenobu K, Fukuhara R, Hokoishi K, Maki N, Nebu A, Komori K, Tanabe H. Efficacy of fluvoxamine as a treatment for behavioral symptoms in FTLD patients. Dement Geriatr Cogn Disord. 17: , Ishii K, Sakamoto S, Sasaki M, Kitagaki H, Yamaji S, Hashimoto M, Imamura T, Shimomura T, Hirono N, Mori E. Cerebral glucose metabolism in patients with frontotemporal dementia. J Nucl Med. 39: , Johnson KA, Sperling RA, Holman BL, Nagel JS, Growdon JH. Cerebral perfusion in progressive supranuclear palsy. J Nucl Med. 33: 704-9, Josephs KA, Dickson DW. Diagnostic accuracy of progressive supranuclear palsy in the Society for progressive Supranuclear Palsy brain bank. Mov Disord. 18: , Josephs KA, Duffy JR, Strand EA, Whitewell JL, Layton KF, Parisi JE, Hauser MF, White RJ, Boeve BF, Knopman DS, Dickson DW, Jack CR Jr, Petersen RC. Clinicopathological and imaging correlates of progressive aphasia and apraxia of speech. Brain. 129: , Kato N, Arai K, Hattori T. Study of the rostral midbrain atrophy in progressive supranuclear palsy. J Neurol Sci. 210: 57-60, Kawashima M, Miyake M, Kusumi M, Adachi Y, Nakashima K. Prevalence of 38
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