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1 感 染 症 とアレルギー 東 京 医 科 歯 科 大 学 難 治 疾 患 研 究 所 免 疫 疾 患 安 達 貴 弘

2 感 染 症 は 主 な 死 亡 原 因 世 界 (5700 万 人 ) 1. 微 生 物 感 染 症 (1500 万 人 ) 2. 心 疾 患 3.がん 4. 脳 疾 患 日 本 ( 約 115 万 人 ) 1.がん 2. 心 疾 患 3. 脳 疾 患 4. 微 生 物 感 染 症 ( 肺 炎 10 万 人 ) 微 生 物 感 染 症 1 肺 炎 2エイズ 3 下 痢 症 4 結 核 5マラリア

3 免 疫 とは? 病 原 体 (カビ ウィルス 細 菌 ) 健 康 な 人 病 原 体 (カビ ウィルス 細 菌 ) 免 疫 不 全 AIDS.. 病 原 体 からの 生 体 防 御 機 構

4 免 疫 はどこにあるか? 白 血 球 が 作 られるところ 白 血 球 が 集 まるところ 胸 腺 扁 桃 血 液 液 体 成 分 = 血 漿 (けっしょう) 血 液 細 胞 = 血 球 小 腸 骨 髄 リンパ 節 脾 臓 パイエル 板 リンパ 節 血 小 板 赤 血 球 単 球 マクロファージ リンパ 球 好 中 球 好 塩 基 球 好 酸 球 白 血 球 10ミクロン(10 万 分 の1メートル)

5 病 原 体 をやっつける 方 法 マクロファージや 好 中 球 は 細 菌 を 食 べて 殺 菌 マクロファージ B 細 胞 は 抗 体 を 作 り 毒 素 や 病 原 体 を やっつける B 細 胞! 抗 体 好 中 球 自 然 免 疫 キラー 細 胞 (T 細 胞 やNK 細 胞 )は ウイルス が 感 染 した 細 胞 をウイルスといっしょに 殺 す キラー 細 胞 細 菌 毒 素 獲 得 免 疫 ウイルス 細 胞

6 免 疫 記 憶 とは? 1 回 目 の 感 染 回 復 2 回 目 の 感 染 病 原 体.. 記 憶 細 胞 1 回 目 の 感 染 の 時 に 記 憶 細 胞 が 作 られ この 細 胞 は 2 回 目 の 感 染 の 時 に 迅 速 で 強 い 免 疫 反 応 をする この 免 疫 記 憶 はワクチン 療 法 の 根 源

7 抗 体 と 抗 原 受 容 体 膜 型 免 疫 グロブリン 分 泌 型 免 疫 グロブリン = 抗 原 受 容 体 = 抗 体 B 細 胞

8 どうやって 様 々な 病 原 体 に 対 応 できるのか? T 細 胞 B 細 胞 の 抗 原 受 容 体 の 可 変 部 遺 伝 子 がたくさんある L 鎖 免 疫 グロブリン DNAの 再 構 成 6 可 変 部 のペア > 3 x 10 H 鎖 ヒト 免 疫 グロブリン 軽 鎖 (κ 鎖 ) 可 変 領 域 定 常 領 域 利 根 川 進 博 士 抗 体 生 成 に 関 する 免 疫 グロブリンの 構 造 を 解 明 1987 年 ノーベル 生 理 学 医 学 賞 Vκ Jκ V1 V2 V3 Vn Cκ 生 殖 細 胞 型 DNA V1 V2 4 5 Cκ B 細 胞 DNA V2 4 Cκ mrna

9 どうやって 様 々な 病 原 体 に 対 応 できるのか? B 細 胞 の 抗 原 受 容 体 の 定 常 領 域 も 複 数 ある ( 重 鎖 のクラススイッチ 遺 伝 子 組 換 え) ヒト 免 疫 グロブリン 重 鎖 遺 伝 子 可 変 領 域 VH D J Cμ Cδ Cγ3 Cγ1 Cα1 Cγ2 Cγ4 Cε Cα2 IgM/IgD 定 常 領 域 IgG1 VH D J Cγ1 Cα1 Cγ2 Cγ4 IgG1 Cε Cα2 IgA1 VH D J Cα1 Cγ2 IgA1 Cγ4 Cε Cα2 IgE VH D J Cε Cα2 IgE

10 リンパ 球 の 活 性 化 樹 状 細 胞 マクロファージ T 細 胞 B 細 胞 抗 原 受 容 体 Y 抗 原 受 容 体 樹 状 細 胞 マクロファージ B 細 胞 が 抗 原 をT 細 胞 に 提 示 し T 細 胞 を 活 性 化 する

11 リンパ 球 の 活 性 化 マクロファージ T 細 胞 T 細 胞 B 細 胞 抗 原 受 容 体 Y 抗 原 受 容 体 病 原 体 の 断 片 ( 抗 原 ペプチド) 病 原 体 の 断 片 ( 抗 原 ペプチド) CD19 T 細 胞 CD28 CD40L TCR CD80/CD86 CD40 抗 原 ペプチド MHCクラスⅡ B 細 胞 ICOS SAP CD4 抗 原 提 示 細 胞 とT 細 胞 の 間 で 様 々な 膜 分 子 同 士 の 相 互 作 用 により リンパ 球 を 活 性 化 する

12 抗 体 産 生 に 至 る 免 疫 応 答 の 流 れ 樹 状 細 胞 ( 抗 原 提 示 細 胞 ) Y Y Y Y Y Y Y T 細 胞 B 細 胞

13 感 染 症 日 本 の 細 菌 学 の 父 コッホに 師 事 ベーリングと 共 に 破 傷 風 菌 の 純 粋 培 養 に 成 功 血 清 療 法 を 発 見 し ジフテリア 毒 素 と 破 傷 風 毒 素 に 対 する 抗 血 清 を 開 発 伝 染 病 研 究 所 を 設 立 腺 ペストの 病 原 菌 を 共 同 発 見 北 里 研 究 所 を 設 立 慶 應 義 塾 大 学 医 学 部 の 初 代 学 部 長 日 本 医 師 会 を 創 設 初 代 会 長 に 就 任 北 里 柴 三 郎 ( )

14 病 原 体 ウィルス 細 菌 酵 母 カビ 寄 生 虫 新 興 性 再 興 性 人 獣 共 通 感 染 症 (インフルエンザ SARSなど) 抗 生 物 質 生 理 活 性 阻 害 剤 ワクチン 免 疫 記 憶 を 利 用 した 感 染 防 御 を 目 指 すワク チンの 開 発 が 盛 んに 行 われている

15 DNA 量 と 生 物 の 複 雑 さ 細 菌 菌 類 (ウィルス インフルエンザウィルス13Kbp 8 遺 伝 子 ) 大 腸 菌 4.5Mbp 約 4,300 遺 伝 子 酵 母 13.8Mbp 染 色 体 3 約 6,000 遺 伝 子 カビ(アスペルギルス) 13Mbp 染 色 体 2 約 10,000 遺 伝 子 植 物 昆 虫 軟 骨 魚 類 両 性 類 爬 虫 類 鳥 類 哺 乳 類 イネ 430Mbp 染 色 体 24 約 40,000 遺 伝 子 ショウジョウバエ 120Mbp 染 色 体 8 約 13,600 遺 伝 子 ニワトリ 1,000Mbp 染 色 体 78 約 20,000 遺 伝 子 ヒト 3,000Mbp 染 色 体 46 約 22,000 遺 伝 子 ( 塩 基 数 )

16 抗 原 の 大 きさ インフルエンザウィルス 大 腸 菌 花 粉 不 織 布 のマスク 1 ミクロン

17 インフルエンザウィルス 0.1 mm 新 型 インフルエンザ (H1N1) Nature Communication 2012 ヘマグルチニン(H) ノイミラーゼ(N) 1 本 鎖 RNA ウィルス

18 インフルエンザに 関 する 情 報

19 免 疫 のバランスが 崩 れると 過 剰 な 場 合 :アレルギー( 花 粉 症 喘 息 など) 自 己 免 疫 疾 患 (SLE. 関 節 リウマチなど) 不 足 の 場 合 : 免 疫 不 全 (AIDSなど)

20 アレルギーの 分 類 IgE Ⅰ 型 ( 即 時 型 ) マスト 細 胞 炎 症 性 メディエーター 例 : 花 粉 症 食 物 アレルギー IgG 抗 体 Ⅲ 型 抗 原 と 抗 体 の 複 合 体 例 :SLE Ⅱ 型 IgMあるいはIgG 抗 体 補 体 自 己 を 攻 撃 例 : 自 己 免 疫 溶 血 性 貧 血 T 細 胞 Ⅳ 型 ( 遅 延 型 ) マクロファージ 炎 症 性 メディエーター 例 : 接 触 過 敏 症

21 IgEの 発 見 IgE 石 坂 公 成 (ラホイヤ アレルギー 免 疫 研 究 所 名 誉 所 長 ) Ishizaka Kimishige 1925 年 東 京 都 生 まれ

22 アレルギー(Ⅰ 型 )の 発 症 機 序 (その1) 健 常 人 アレルギー 患 者 Y Y Y Y Y Y Y IgE 抗 体 マスト 細 胞 マスト 細 胞

23 Y Y Y アレルギー(Ⅰ 型 )の 発 症 機 序 (その2) 健 常 人 アレルギー 患 者 Y Y Y Y Y Y Y Y マスト 細 胞 Y Y Y Y Y マスト 細 胞 脱 顆 粒 アレルギー 性 炎 症

24 Ⅰ 型 アレルギー( 即 時 型 過 敏 症 ) 花 粉 抗 原 提 示 細 胞 T 細 胞 B 細 胞 Y Y Y Y Y Y IgE 抗 体 ヒスタミン 炎 症 マスト 細 胞 好 塩 基 球 花 粉 の 一 部 が 抗 原 提 示 細 胞 の 取 り 込 まれ 花 粉 と 反 応 できるT 細 胞 を 活 性 化 する T 細 胞 はB 細 胞 に 働 きかけ 花 粉 に 対 するIgE 抗 体 を 作 る IgE 抗 体 はマスト 細 胞 など に 結 合 し 花 粉 がやってくると 炎 症 を 起 こすヒスタミンな どを 放 出 する

25 アレルギー(Ⅰ 型 )の 役 者 たち マスト 細 胞 アレルゲン 脱 顆 粒 ダニ 粉 塵 花 粉 粒

26 医 薬 品 に 関 する 情 報

27 免 疫 記 憶 新 興 性 再 興 性 感 染 症 への 対 策 ワクチン 療 法 の 開 発 花 粉 症 などのアレルギーや 自 己 免 疫 疾 患 の 原 因 解 明 免 疫 記 憶 の 理 解 が 必 要 免 疫 記 憶 を 自 由 自 在 に 操 る

28 オワンクラゲ 下 村 脩 博 士 2008 年 ノーベル 化 学 賞 クローン 羊 青 いカーネーション (ペチュニアの 遺 伝 子 ) バイオテクノロジーの 進 歩 グリーンマウス(オワンクラゲの 蛍 光 タンパク 質 遺 伝 子 ) ips 細 胞

29 Cameleon 433 nm 476 nm CaM CFP M13 Venus Ca nm CFP FRET Ca 2+ Venus 527 nm カルシウムに 依 存 して 蛍 光 波 長 が 異 なるタンパク 質 性 の 蛍 光 カルシウ ム 指 示 薬

30 B 細 胞 の 活 性 化 の 可 視 化 刺 激 Cameleonを 発 現 する 細 胞 では 細 胞 内 カルシウムを 変 化 させる 刺 激 に 応 じてCameleonの 色 が 変 化 する

31 cameleonマウス: 記 憶 B 細 胞 の 維 持 活 性 化 および 抗 体 産 生 の 分 子 機 構 特 定 の 細 胞 を 可 視 化 マウス: 細 胞 が 蛍 光 蛋 白 質 を 発 現 し かつ 活 性 化 状 態 をモニターできる 病 原 体 樹 状 細 胞 好 塩 基 球 T 細 胞 B 細 胞 Y IgE

32 蛍 光 顕 微 鏡 による 観 察 (B 細 胞 特 異 的 Cameleon 発 現 マウス) 小 腸 絨 毛 部 を 上 から 見 たもの 左 の 拡 大 腸 間 膜 リンパ 節 胚

33 蛍 光 顕 微 鏡 による 観 察 (B 細 胞 特 異 的 Cameleon 発 現 マウス) 小 腸 とパイエル 板 腹 部 の 皮 膚 の 裏 側 の リンパ 節 ( 明 視 野 ) 拡 大

34 パイエル 板 Intestine Peyer s patch B 細 胞 血 管

35 小 腸 B 細 胞 血 管 Intestine villus 200μm

36 蛍 光 顕 微 鏡 による 観 察 脾 臓 ( 明 視 野 ) 脾 臓 (Cameleon) 拡 大 拡 大

37 生 体 イメージング( 脾 臓 でのB 細 胞 活 性 化 ) CFP (B cell) YFP (B cell) FRET (B cell)

38 今 後 の 課 題 免 疫 記 憶 成 立 の 分 子 機 序 の 解 明 記 憶 細 胞 の 維 持 活 性 化 の 解 明 花 粉 症 や 食 物 アレルギーでの 免 疫 記 憶 の 解 明 免 疫 記 憶 を 自 由 自 在 に 操 る 感 染 症 の 防 御 アレルギーの 治 療

39 本 研 究 でお 世 話 になっている 先 生 方 烏 山 先 生 吉 川 先 生 ( 東 京 医 歯 大 医 免 疫 アレルギー) 永 石 先 生 ( 東 京 医 歯 大 医 医 消 化 器 内 科 ) 樗 木 先 生 ( 東 京 医 歯 大 医 難 生 体 防 御 ) 西 住 先 生 ( 東 京 大 学 ) 北 村 先 生 ( 東 京 理 科 大 学 ) 松 田 先 生 ( 名 古 屋 大 学 ) 矢 倉 先 生 水 野 先 生 ( 都 立 神 経 研 ) T. Tedder (Duke Univ) 藤 本 先 生 ( 金 沢 大 学 ) 竹 松 先 生 小 堤 先 生 ( 京 都 大 学 ) M. Wabl (UCSF) 春 宮 先 生 ( 東 京 医 歯 大 医 歯 分 子 情 報 伝 達 学 ) 宮 脇 先 生 ( 理 研 ) 田 中 先 生 ( 東 京 医 歯 大 医 難 分 子 神 経 ) 石 野 先 生 ( 東 京 医 歯 大 医 難 エピジェネ) 黒 﨑 先 生 ( 大 阪 大 学 ) 古 関 先 生 饗 場 先 生 ( 理 研 免 疫 アレルギー) 中 村 先 生 ( 慶 応 大 学 ) 久 保 先 生 ( 東 京 理 科 大 学 ) J. Wienands (Gottingen Univ.) M. Reth (MPI) K. Rajewsky (Harverd Univ)

40 免 疫 系 と 神 経 系 ヒト 組 織 の 遺 伝 子 発 現 (pairwise spearman 相 関 Am J Med Gent 2006 Sullivan et al.) 視 床 下 部 リンパ 球 中 枢 神 経 系 交 感 神 経 系 下 垂 体 前 葉 IL-1 交 感 神 経 系 甲 状 腺 成 長 ホルモン チロキシン 約 70% 胸 腺 膵 島 T 細 胞 胸 腺 ホルモン インスリン リンパ 組 織 交 感 神 経 系 性 腺 副 腎 性 ホルモン コルチコステロイド カテコールアミン

41

42 本 資 料 は 許 可 をいただいて 日 本 免 疫 学 会 の 資 料 を 改 変 さ せていただいたものを 含 んでおります 日 本 免 疫 学 会 から 免 疫 に 関 する 資 料 をダウンロードできる ものもありますので 下 記 ホームページをご 参 照 ください

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<96DA8E9F81698D8791CC9770816A2E786C73> [ 薬 と 疾 病 ] C13 薬 の 効 くプロセス 医 薬 品 の 作 用 する 過 程 を 理 解 するために 代 表 的 な 薬 物 の 作 用 作 用 機 序 および 体 内 での 運 命 に 関 する 基 本 的 知 識 と 態 度 を 修 得 し それらを 応 用 する 基 本 的 技 能 を 身 につける (1) 薬 の 作 用 と 生 体 内 運 命 作 用 部 位 に 達 した

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