IgG4-related kidney disease

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1 第 15 回 JSWN 総会特別講演 TKP ガーデンシティ仙台 こんな時でもなければ話せない IgG4 関連疾患ウラ話 ( 抜粋 ) 佐伯敬子 (Takako Saeki) 長岡赤十字病院内科 ( 腎 リウマチ 膠原病 ) Nagaoka Red Cross Hospital

2 Umehara H, Okazaki K, et al. Mod Rheumatol 2012:22:21-30 Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease(igg4-rd). IgG4 関連疾患包括診断基準 2011 ( 厚生労働省岡崎班 梅原班 ) IgG4-RD とはリンパ球と IgG4 陽性形質細胞の著しい浸潤と線維化により同時性あるいは異時性に全身諸臓器の腫大や結節 肥厚性病変などを認める原因不明の疾患である罹患臓器としては膵臓 胆管 涙腺 唾液腺 中枢神経系 甲状腺 肺 肝臓 消化管 腎臓 前立腺 後腹膜 動脈 リンパ節 皮膚 乳腺などが知られている 病変が複数臓器に及び全身疾患としての特徴を有することが多いが 単一臓器病変の場合もある 臨床的には各臓器病変により異なった症状を呈し 臓器腫大 肥厚による閉塞 圧迫症状や細胞浸潤 線維化に伴う臓器機能不全など時に重篤な合併症を伴うことがある 治療にはステロイドが有効なことが多い (1) 臨床所見 : 特徴的なびまん性 あるいは限局性腫大 腫瘤 結節 肥厚性病変 (2) 血液所見 : 血清 IgG4 >135mg/dl (3) 病理所見 : 著明なリンパ球 形質細胞浸潤 線維化 多数の IgG4 陽性形質細胞浸潤 (IgG4+plasma/IgG+plasma>40% and IgG4+plasma > 10/hpf)

3 IgG4-RD 診断アルゴリズム IgG4 関連呼吸器疾患 IgG4 関連眼疾患 IgG4 関連硬化性胆管炎 日本内科学会誌 2012; 101:

4 Sjorgen 症候群 (SS) IgG4 関連疾患の歴史 Mikulicz 病 (MD) 自己免疫性膵炎 (AIP) 1933 Sjogren KCS 1972 厚生省 SS 研究班 1990 日本 SS 研究会 1995,1999 Saeki 症例遭遇 2004 MOLPS/MD 研究会 Masaki ら 1888 Mikulicz LG&SG swelling 1953 Morgan&Castleman Subset of SS MD vs SS Japan Yamamoto IgG4 MD 2007 IgG4 研究会 2009 厚労省 IgG4 研究班 IgG ANA(+) Ly+plasma fibrosis 膵外病変 1961 Sarles Chronic inflammatory Sclerosis of the pancreas 1995 Yoshida AIP 2001 Hamano IgG4 AIP 2003 Kamisawa IgG4-RD AIP 診断基準日本 アジア Mayo clinic IgG4-RD の歴史 ( 菅井 川 ) IgG4 関連疾患アトラス 2012; 改編 2011 IgG4-RDInternational Symposium (Boston)

5 名前について 3 つの提案 都立駒込病院神澤先生 ( 消化器内科 ) Autoimmune pancreatitis: proposal of IgG4-related sclerosing disease. Kamisawa T, Okamoto A. J Gastroenterol 自己免疫性膵炎では特徴的な線維化が診断に重要 ( 花筵様線維化 ) 札幌医大山本先生 ( リウマチ内科 ) Mikulicz's disease and systemic IgG4-related plasmacytic syndrome (SIPS). Yamamoto., et al. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 全身疾患としての見方を重要視 金沢医大正木先生 ( 血液免疫内科 ) Proposal for a new clinical entity, IgG4-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome (IgG4+MOLPS): analysis of 64 cases of IgG4-related disorders. Ann Rheum Dis 唾液腺やリンパ節ではリンパ濾胞の形成がめだち リンパ増殖性疾患にも類似 IgG4 関連疾患の多様性をあらわしている

6 しかし 名前はやはり統一してほしい 2009 年 8 月 厚生労働省難治性疾患克服研究事業に IgG4 がとりあげられた SS グループ IgG4 関連疾患診断確立のための研究班 ( 班長 : 金沢医科大学梅原久範 ) AIP グループ IgG4 関連疾患病因病態解明のための研究班 ( 班長 : 関西医科大学岡崎和一 ) 佐伯 いろいろ病名があると論文を書くときとても大変なので是非とも病名を統一してもらえませんか 病因論はあとでゆっくりやることにして 合同班会議で名前の統一を提案 IgG4 関連疾患 に病名統一 (IgG4-related disease)

7 Sjorgen 症候群 (SS) IgG4 関連疾患の歴史 Mikulicz 病 (MD) 自己免疫性膵炎 (AIP) 1933 Sjogren KCS 1972 厚生省 SS 研究班 1990 日本 SS 研究会 1995,1999 Saeki 症例遭遇 2004 MOLPS/MD 研究会 Masaki ら 1888 Mikulicz LG&SG swelling 1953 Morgan&Castleman Subset of SS MD vs SS Japan Yamamoto IgG4 MD 2007 IgG4 研究会 2009 厚労省 IgG4 研究班 IgG ANA(+) Ly+plasma fibrosis 膵外病変 1961 Sarles Chronic inflammatory Sclerosis of the pancreas 1995 Yoshida AIP 2001 Hamano IgG4 AIP 2003 Kamisawa IgG4-RD AIP 診断基準日本 アジア Mayo clinic IgG4-RD の歴史 ( 菅井 川 ) IgG4 関連疾患アトラス 2012; 改編 2011 IgG4-RDInternational Symposium (Boston)

8 IgG4 関連疾患は日本から発信されたが 今そのかなりの部分をハーバード大学 リウマチ科教授の Stone 先生がけん引している ( もともと ANCA 関連血管炎をやってきた先生であり 血管炎研究の手法を IgG4-RD 研究にとりいれている. 出す論文は皆一流紙に掲載される ) 名前の統一診断に重要な所見の整理活動性の評価方法とその Validation:IgG4-RD responder Index 治療法 現在 治験や研究を念頭に分類基準の作成をすすめている

9 1 st IgG4-RD International MGH; 2011 Oct Stone JH: Rheumatology, Massachusettes General Hospital/Harvard Univ. Deshpande V: Pathology, Massachusettes General Hospital Zen Y: Pathology, King s College Hospital (Kobe Univ.)

10 Dr. Stone JH の戦略 名前の統一 Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum 例 ) ミクリッツ病 IgG4 関連唾液腺炎 涙腺炎 組織診断の基準 Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol. 2012

11 Modern Pathol 2012; 25: IgG4-RD の重要な組織所見 1. リンパ球 形質細胞の密な浸潤 2. 線維化 ( 花筵様線維化 ) storiform fibrosis 3. 閉塞性静脈炎 他に重要な所見 1. 閉塞のない静脈炎 2. 好酸球増多 (IgG4(+)plasma cell/ IgG(+) plasma cell > 40%)

12 2 nd IgG4-RD International 2014 Feb Committee Dr Stone,MGH Dr. Khosroshahi, Emory Univ 千葉先生京都大岡崎先生関西医大梅原先生金沢医大

13 治療について Dr. Stone JH の戦略 International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheum シンポジウムにあたりリツキシマブ治療についての論文を一流紙に発表 Rituximab for IgG4-related disease: a prospective, open-label trial. Ann Rheum Dis B-cell depletion attenuates serological biomarkers of fibrosis and myofibroblast activation in IgG4-related disease. Ann Rheum Dis Plasmablasts as a biomarker for IgG4-related disease, independent of serum IgG4 concentrations. Ann Rheum Dis 治療方針についてはステロイドでうまく治療できるという日本とかなりの隔たり --- ステロイド使用について consensus は得られず

14 日本ではステロイドを上手に使っている Kubota K, Kamisawa T, Chiba T. Low-dose maintenance steroid treatment could reduce the relapse rate in patients with type 1 autoimmune pancreatitis: a long-term Japanese multicenter analysis of 510 patients. J Gastroenterol Jan 6 Saeki T, Kawano M,, Saito T. Recovery of renal function after glucocorticoid therapy for IgG4-related kidney disease with renal dysfunction. Clin Exp Nephrol (1):87-93 IgG4-RKD による腎機能低下はほとんどの症例でステロイド治療によりある程度回復し 画像上腎萎縮は進行するものの 回復した腎機能はステロイド少量維持療法により長期間維持される ( 末期腎不全にいたった症例なし 75% は PSL5mg 以下で維持されている ) しかし少量ではあるがステロイド長期投与はさけられない Dr. Stone はステロイドが大嫌い

15 IgG4-RD 病因論についての論文 Zen Y. Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglobin G4- related sclerosing pancreatitis and cholangitis. Hepatology Tanaka A, Moriyama M, Nakamura S. Th2 and regulatory immune reactions contribute to IgG4 production and the initiation of Mikulicz disease. Arthritis Rheum Maehara T, Moriyama M, Nakamura S. Interleukin-21 contributes to germinal centre formation and immunoglobulin G4 production in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz's disease. Ann Rheum Dis Tsuboi H, Nakamura S, Sumida T. Analysis of IgG4 class switch-related molecules in IgG4-related disease. Arthritis Res Ther Mattoo H, Stone JH, Pillai S. Circulating Th2 memory cells in IgG4-related disease are restricted to a defined subset of subjects with atopy. Allergy Mattoo H, Stone JH, Pillai S. De novo oligoclonal expansions of circulating plasmablasts in active and relapsing IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol Wallace ZS, Pillai S, Stone JH. Plasmablasts as a biomarker for IgG4-related disease, independent of serum IgG4 concentrations. Ann Rheum Dis. 2015

16 IgG4-RD 病因論についての論文 Mattoo H, Maehara T, Stone JH, Pillai S. Clonal expansion of CD4(+) cytotoxic T lymphocytes in patients with IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol Maehara T, Nakamura S, Stone JH, Pillai SS. Lesional CD4+ IFN-γ+ cytotoxic T lymphocytes in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis.ann Rheum Dis 最初日本を中心に Th2, Treg の重要性をとなえた論文が発表されてきたが 最近ハーバード大 免疫学教授 Pillai 先生と Stone 先生の共同研究から CD4(+) cytotoxic T リンパ球の重要性が指摘されてる ---- やっぱり IgG4-RD は自己免疫性疾患? 自己抗原がある? 九州大学とハーバードの共同研究として 日本からもっていった検体を用いた研究もおこなわれている

17 IgG4-RD Classification Criteria 作成の動き Flow of Classification Criteria IgG4-RD Entry criteria (Inclusion) Exclusion criteria Absolute criteria Relative criteria Threshold by MDCA Meet threshold yes multi-criteria decision analysis) Not IgG4-RD 大体の Exclusion criteria, Relative を決めた後 実際の症例 507 例 (IgG4-RD/mimicker) を収集現在 Classification Criteria 作成を日 米 欧共同で作成中

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