第 54 回神奈川腎炎研究会図 3 図 4 検査所見 Urinalysis Prot (+) O.B (-) Sugar (-) 尿中 β 2 MG 1440 μg/l NAG 6.4 U/L CBC WBC 4900 /mm 3 Neu 67 % Eo 17 % Baso 0 % Lymph 1

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ふじよしやぶき
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を局所麻酔下に行なわれた 2009 年 9 月左顔面神経麻痺にて PSL100mg 1 週間を開始し漸減中止高ガンマグロブリン血症 IgG5233 IgA57 IgM85 IgE239 も認め骨髄検査も行なわれたが血液疾患はなし抗核抗体 1280 倍 Ho で当科紹介好酸球増加 WBC4900 Eo17% 著明な低補体

1 腎炎症例研究 27 巻 2010 年著明な IgG4 高値を伴った HCV 関連クリオブロブリン血症に伴った膜性増産性腎炎の 1 例角長河田岡野症慎一郎 1 章平3 知之4 宮徳池城丸田瑠美子 2 由佳4 弓子4 須上河田村野昭智尚子3 毅4 美5 例症例 73 歳主訴抗核抗体陽性女性既往歴慢性 C 型肝炎輸血歴あり 20 歳時顔面神経麻痺 71 歳現病歴 2003 年慢性 C 型肝炎としてフォロー 20 歳時外科手術で輸血肝機能障害も軽度で IFN などの治療は行なわれていない 2008 年 3 月顔面神経麻痺この際の治療は不明 2009 年 1 月図1 右眼瞼下垂にて耳鼻科で形成術を局所麻酔下に行なわれた 2009 年 9 月左顔面神経麻痺にて PSL100mg 1 週間を開始し漸減中止高ガンマグロブリン血症 IgG5233 IgA57 IgM85 IgE239 も認め骨髄検査も行なわれたが血液疾患はなし抗核抗体 1280 倍 Ho で当科紹介好酸球増加 WBC4900 Eo17% 著明な低補体血症 C3 34 C4 3 CH50 <12.5 尿細管マーカー高値 sil-2r 高値で IgG4 関連疾患を疑い入院図2 1 3 北陸病院内科 2 横浜医療センターリウマチ膠原病科横浜南共済病院膠原病リウマチ内科 4 同腎臓高血圧内科 5 同病理部 128 Key Word クリオグロブリン血症膜性増殖性腎炎 IgG4 関連疾患尿細管間質性腎炎

第 54 回神奈川腎炎研究会図 3 図 4 検査所見 Urinalysis Prot (+) O.B (-) Sugar (-) 尿中 β 2 MG 1440 μg/l NAG 6.4 U/L CBC WBC 4900 /mm 3 Neu 67 % Eo 17 % Baso 0 % Lymph 13 % Mono 3 % RBC 344 10 4 /mm 3 Hb 9.3 g/dl Ht 29.

2 % AST 17 IU/l ALT 7 IU/l LDH 163 IU/l ALP 141 IU/l γ-gtp 12 IU/l BUN 15.0 mg/dl Cr 0.35 mg/dl UA 7.6 mg/dl Na 138 meq/l K 3.9 meq/l Cl 107 meq/l Ca 8.0 mg/dl P 4.1 mg/dl Mg 1.6 mg/dl CRP 0.

2 第 54 回神奈川腎炎研究会図 3 図 4 検査所見 Urinalysis Prot (+) O.B (-) Sugar (-) 尿中 β 2 MG 1440 μg/l NAG 6.4 U/L CBC WBC 4900 /mm 3 Neu 67 % Eo 17 % Baso 0 % Lymph 13 % Mono 3 % RBC /mm 3 Hb 9.3 g/dl Ht 29.6 % Plts /mm 3 ESR 123mm /1h Coagulation APTT 34.1 sec PT 13.4 sec (69.1 %) Fbg 206 mg/dl Blood Chemistry T.P. 9.3 g/dl Alb 35.2 % α1 1.9 % α2 5.0 % β 7.7 % γ 50.2 % AST 17 IU/l ALT 7 IU/l LDH 163 IU/l ALP 141 IU/l γ-gtp 12 IU/l BUN 15.0 mg/dl Cr 0.35 mg/dl UA 7.6 mg/dl Na 138 meq/l K 3.9 meq/l Cl 107 meq/l Ca 8.0 mg/dl P 4.1 mg/dl Mg 1.6 mg/dl CRP 0.09 mg/dl Immunological test IgG 5233 mg/dl IgA 57 mg/dl IgM 85 mg/dl IgE 239 IU/ml C3 34 mg/dl C4 3 mg/dl CH50 <12.5 U/ml IgG1 3330(46.4%) mg/dl IgG2 1120(15.6%) mg/dl IgG3 455(6.4%) mg/dl IgG4 2270(31.6%) mg/dl 血清免疫電気泳動 IgG 産生に偏り,Cryoglobulin(±) RF <10 IU/ml ANA 1280(Ho) 倍 Anti-DsDNA IU/ml Anti-RNP 1.1 IU/ml Anti-Sm <1.0 IU/ml Anti-SS-A 1.7 IU/ml Anti-SS-B <1.0 IU/ml ACE 12.1 U/L KL U/ml sil-2r 2680 U/ml HBsAg (-) HCV( 第 2 世代 )(+) HCV S/CO 高力価 HCVRNA( ハイレンジ法 ) >30 KIU/ml HCVRNA(real time PCR) <1.2 LogIU/ml 129

3 腎炎症例研究 27 巻 2010 年図 5 図 8 図 6 図 9 図 7 図

第 54 回神奈川腎炎研究会 HCV に合併する腎炎 Type I membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN)Cryoglobulinemic glomerulonephritis (type II cryoglobulinemia) MPGN without cryoglobulinemia Membranous nephropathy

with subendothelial deposits Widespread endocapillary proliferative or mesangiocapillary lesion with crescents in a few glomeruli and numerous subendothelial deposits Large eosinophilic

4 第 54 回神奈川腎炎研究会 HCV に合併する腎炎 Type I membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN)Cryoglobulinemic glomerulonephritis (type II cryoglobulinemia) MPGN without cryoglobulinemia Membranous nephropathy Focal segmental glomerulosclerosis Fibrillary glomerulonephritis Immunotactoid glomerulopathy 図 11 IgA nephropathy Histologic findings of Cryoglobulinemic glomerulonephritis Membranoproliferative GN with subendothelial deposits Widespread endocapillary proliferative or mesangiocapillary lesion with crescents in a few glomeruli and numerous subendothelial deposits Large eosinophilic intracapillary thrombi (PASpositive ) Interstitial infiltration by mononuclear cells double contour membranes Necrotizing vasculitis of the small- and medium 図 12 size arteries (30%) Immunofluorescence microscopy deposits of C3, IgM and IgG on the capillary wall and mesan- gium Electronic microscopy intraluminal and subendothelial deposits (fibrillary pattern) Kidney Int ; 76(8): J.Nephrol 2008; 21: 鑑別診断低補体血症を来す疾患 Systemic lupus erythematosus 蛋白尿リンパ球減少抗 DsDNA 抗体陽性図 13 抗核抗体陽性 131

5 腎炎症例研究 27 巻 2010 年 Streptococcal infection Parvovirus B 19 infection IgG4 が高値を示す疾患 Castlemanʼ s disease 本症例では発熱などの所見なく, リンパ節の腫脹の程度も軽い CRPが高くない Churg -Strauss Syndrome 喘息の既往なし末梢神経障害などの所見もなし問題点本症例はHCV RNAは感度以下であるが, HCV 感染に伴うクリオグロブリン腎炎を基礎にIgG4 関連腎炎を合併したと考えるか本疾患においてIFNの適応はあるかステロイドの増量をした方が良いか本症例の問題点合致する点 HCV associated GN 検査所見 : HCV 抗体陽性, 低補体血症, 末梢血 B 細胞の著増病理所見 : Type I MPGN, 蛍光で C3,C4 陽性 IgG4 related disease 検査所見 : 好酸球増加, 低補体血症, 尿細管障害マーカー陽性,sIL2R 高値, IgG4 高値 (IgG4/IgG も高い ) 病理所見 : 局所的な間質への細胞浸潤, 線維化,IgG4 陽性形質細胞浸潤, 尿細管炎なし, 唾液腺へのリンパ球浸潤ありその他 :CD8 陽性 T 細胞のTCRVb の偏り, 少量ステロイドに対する反応が良い合致しない点 HCV associated GN 検査所見 : HCV RNA(-),RF(-),Cryoglobulin (-), 血尿の程度が軽い病理所見 : 血管周囲の所見が乏しい, 間質病変を説明しにくい IgG4 related disease 検査所見 :ANA,DsDNA,PET-CTで異常所見なし病理所見 : 糸球体病変を説明しにくいその他 : ミクリッツ病や自己免疫膵炎の所見なし 132

6 第 54 回神奈川腎炎研究会討論角田お願いしますちょっとタイトルはクリオブロブリン血症と書いてしまったのですけれども, 後にお話ししますけれども, クリオブロブリンは血中では同定できていないので, タイトルはあいまいかもしれません症例は73 歳の女性です主訴は抗核抗体陽性です既往歴で, 慢性のC 型肝炎, 輸血歴が二十歳のときにあります 71 歳時に顔面神経麻痺があります現病歴ですが,2003 年慢性 C 型肝炎としフォロー, 先ほど述べたように二十歳のときに外科手術で輸血をされたということです肝機能障害も軽度で, インターフェロンなどの治療は行われておりません 2008 年の3 月に顔面神経麻痺, この際の治療はちょっと不明であります 2009 年の1 月に, 右眼瞼下垂で耳鼻科で形成術を局麻下に行われました 2009 年の 9 月に左の顔面神経麻痺が起こり, この際にステロイド100mgの点滴静注を1 週間して, 以後, 漸減中止されております高ガンマグロブリン血症,IgG5233,IgA57, IgM85,IgE239があって, このときに血液内科に紹介され, 骨髄検査も行われていますが, 血液疾患は認められませんでしたその後耳鼻科のほうで抗核抗体が1280 倍,homogeneous pattern ということで, 当科に紹介になりました好酸球増多症があって, 著明な低補体血症, C3が 34,C4 が3,CH50が12.5 以下と, 尿細管マーカーが高値, 可溶性 IL-2レセプターも高値で,IgG4 関連疾患を疑って, 入院精査としております検査成績です尿検査では蛋白尿が (1 +) で, 潜血は認めませんでした尿中のβ2MG が 1440と増加しておりました沈渣では異常を認めておりません血算で白血球が4900で, eosinoが 17%, 軽度の貧血と血沈の亢進を認めます凝固系では特に異常がなく,TPが9.3, γグロブリンが50% と著明な高 γグロブリン血症を呈していますあと, クレアチニンは0.35 と正常で, 尿酸が7.6 とやや増加, カルシウムが低下, マグネシウムがちょっと低下,CRPは陰性です免疫学的な検査では,IgG が高値で,IgA, IgMは若干低値気味,IgE は正常値,C3 が先ほど言ったように低値,C4 も低値,CH50 も低値です IgGのサブクラスでIgG4 が2270 で, 総 IgG の31.6% でかなりの高値を呈しておりました血清の電気泳動ではIgG4 の偏りがある, IgG の産生に偏りがあるだけで, 尿蛋白は認めませんでしたリウマチ因子は10 以下で正常抗核抗体が高値で, 抗 DNA 抗体が148.2 と高値でしたあとの自己抗体は (-) で,ACE も正常です可溶性 IL-2 レセプターが2680 でした肝炎のマーカーですけれども,B 型肝炎は (-),HCVの第 2 世代で (+) で, ほかの測定法でも高力価それで, 平成 16 年度のときに, HCV-RNA ハイレンジ法という測定で30 以上と著明高値です今回, 最近 HCV-RNA はリアルタイムPCRに測定法が変わっていまして, それで測ると感度が高まるということですけれども, 現在は 1.2Log IU/ml で, これは正常になりますというか検出感度以下ですリンパ球のサブセットでは,CD20 が28.1% と, 著明にB 細胞の数が増えていますあとは,CD3 のHLA-DRの陽性が20.9% と,T 細胞も活性されているようなところがあります尿所見の推移ですこの方は, かなり昔,10 年以上前から当院に通院されて, 消化器内科で診ておられましたけれども, 初めて蛋白尿が出たのが2008 年の5 月で, そのときの尿潜血はありません蛋白尿が一時的に (2 +) まで上昇しましたが,2010 年の1 月, 当院に入院時は蛋白が (1+) でした 2003 年以前は, 何回か検尿を採られていますけれども, 一度も尿所見の異常を認めておりません IgG4 関連疾患なのでかなり局所的な変化が 133

7 腎炎症例研究 27 巻 2010 年強いので, 今回はバーチャルスライドを持ってきました PAS で, 一応標本は3 本あります髄質部かなり痛んでいる炎症があって, 糸球体は総数 14 個です糸球体のメーンは, やはり, mesangium 基質の増生と, 細胞の増加が中心で, ここら辺みたいに, 尿細管は一見, この辺りはきれいに見えます糸球体病変は, どの糸球体もmesangium 基質が増加して, 細胞も増加している所見を認めます 2 本目のところの端に, かなり局所的に尿細管の間質への細胞浸潤が強くて, 一部リンパ濾胞様に見えるようなところもあります血管周囲には特に強いというわけではないように思いますあと一つPAS が PAM 染色で見ると, やはり尿細管が縞状に浮いたようなかたちになって, 一部基底膜が残存しているようなところも認められますこういうような感じで強拡大がスライドにありますので PAM 染色で, 今のところですけれども, 一部尿細管の基底膜が残存して, いわゆるbirds eye 様の所見があって, 尿細管炎の所見は伴っていないと思われますそして, 糸球体の病変ですけれども,double contourに見えるような部分もあり, 光顕の診断上では, 膜性増殖性糸球体腎炎と診断しました蛍光所見です IgG とC3にポジで, ちょっと標本が厚いのですけれども, いわゆるfringe pattern に相当すると思われます IgM は染まっていません C3 の拡大した像ですフィブリノーゲンはこんな感じです免疫染色で, 形質細胞のマーカーのCD138 を染めました形質細胞浸潤はかなり多くて, その中のIgG4 の陽性率がかなり高いので, これだけ見るとIgG4 関連の腎症でもいいのかなと思います次にCD4 ですリンパ濾胞の周囲のところにCD4 が認められて,CD8も同様に散在していて,B cell の浸潤もかなりあるというような所見でした電顕です基底膜, ここがちょうどmesan- gium のinter position みたいに陥入している所見だと思います膜の中にも,mesangium の基質にも高密度沈着物を認めました拡大したところですこの中, 内皮下にde- posit があって, 一部, これがvirus particle 様の物質も認めております同様の所見で, あと, 今度は間質主体に IgG4 関連疾患の場合は, 尿細管の基底膜に高密度沈着物を認めますが, 見る限りではあまりはっきりしないような印象を受けましたむしろこういう高度に線維成分を認めて, こういうところはG4 に特徴的なのかなと思いました同様で, やはりこういう線維成分が出ているこういうところはdeposit なのかどうなのか, ちょっとはっきり自分では解釈できません拡大すると, こういう膠原線維様の線維成分がかなり目立つような所見でした臨床経過を示します 2009 年の10 月ぐらいに顔面神経麻痺で, 耳鼻科でこのときにステロイドを 100mg,1 週間使われて, それまでずっと血液内科フォローされていたIgG5000 ぐらいが, 一過性に2700 ぐらいまで下がっていますこのときは補体が測定されていないので, 補体の推移に関しては分かりません当科に紹介されてから補体がかなり低くて, この辺で入院されたのですけれども, 入院して一応 G4 ということで, 少量のステロイドでいいのではないかということで少量のステロイドを使ったところ, 補体は迅速に速やかに正常化しています γグロブリンも,5000 ぐらいあったのが2000 前後まで下がって, 現在もそれが持続しているような状況ですこの方は顔面神経麻痺があったのですけれども, ステロイド投与前入院時には, やはり顔面神経麻痺があったのですけれども, ステロイド投与 3 週間後で, やや軽快しているような状況で, 顔面神経麻痺に関してもステロイド反応性がよい 134

8 第 54 回神奈川腎炎研究会 HCV に合併する腎炎としては,typeⅠの MPGN で, これはtype Ⅱのcryoglobulinemia が関係しているでしょうということです MPGN でもクリオがないようなMPGN を取るようなこともあると記載されていましたあとは, 膜性腎症とか,FGS,fibrary glomerularnephritisや, immunotactoid geomerulopathy, IgA nephropathy などがHCV に合併する腎炎として知られていますクリオの腎炎の病理学的特徴像ですが, 今言ったように内皮下にdepositを伴ったMPGN の形態をとって, あとは一部 crescentをつくるようなmesangium や,capillaryの増殖を伴って, 内皮下にdepositを伴った形態をとる急性期などには,eosinophilic intracapillary thrombi で,PAS 陽性の血栓様の物質も認めることがある単核球の浸潤を間質に認めることもある double contourが特徴である一部は,3 割ぐらいの症例で, 壊死性の血管炎を小から中等度のサイズの血管周囲に血管炎を起こすという報告がありました蛍光抗体法では,C3とIgM,IgG がcapillary- all や,mesangium に光るというところが特徴で, 電顕では, やはりさっきのようなsubendothelial depositを伴うということです本疾患で鑑別診断をすると, 低補体を来す疾患としては, やはり代表的にはSLEを鑑別しなければいけませんこの方は1 日タンパク量が 0.5gをちょっと切るぐらいの値で, 厳密にいうと蛋白尿の基準を満たさないので,4 項目を満たすようなところはなくて,SLEと確定診断はできませんあとは, 胸膜炎だとか, ほかのいわゆるSLEに特徴的な臨床症状があまりないので,SLE と診断は, 臨床的にはできないと思いますあとは, 溶連菌感染とか, パルボに伴うような皮疹だとか, 咽頭炎とか, 咽頭の腫脹だとか, そういうことは認めていません血清学的には, ちょっとASO に関しては調べていないですけれども, パルボは陰性でした IgG4 は, 一方高値を示す疾患として最近報告されているのは, キャッスルマン病と, シャーグストラウスに関しては,IgG4 が高値を示して, そういうものはIgG4 関連腎炎とは言わないほうがいいと最近言われていますが, 本症例ではリンパ節の腫脹もほとんどなくて,CRPが全く高値ではないので, キャッスルマンも臨床的には否定的で, シャーグストラウスも喘息の既往がないことと, 末梢神経障害などの所見もないので, これも否定的と考えております最近われわれがよくやっているのは, 末梢血のCD8 にT cellレセプターのvβのレパトアの解析をすると,igg4 関連疾患では, このように特徴的にあるクローンがすごく増えるということを一応見ていまして, 本症例もCD8 の TCR Vβ2 というのが, こちらがコントロールですけれども, 右側のようにCD8 で60% を超えるような, かなり特徴的なクローンの増加を認めて, これからしてIgG4 関連疾患に特徴的ではないかと考えました本症例の問題点をもうちょっとまとめてみます HCVに関連する腎症として合致する点としては,HCVが陽性であること低補体があること末梢血のB 細胞が著増していることが挙げられますあと, 病理学的には, タイプⅠ のMPGNで, 蛍光でC3 とIgG に陽性であるというところがマッチしています一方 IgG4 関連疾患で合致する点としては, 末梢血の好酸球が増加して, 低補体血症を認めて, 尿細管マーカーが上がって, 可溶性 IL-2 レセプターがほどほど高値であることと, あとは IgG4 が高値で, しかもIgG に占めるパーセントも比較的高いというところが非常に合っていると思われます病理学的所見としては, 局所的な間質性の細胞浸潤や線維化を認めたこと,IgG4 ポジティブの形質細胞の浸潤を認めたこと, 明らかな尿細管炎がないことあと, スライドには示しませんでしたが, 唾液腺生検もしていて, 唾液腺生検でもリンパ球浸潤を認めておりました 135

9 腎炎症例研究 27 巻 2010 年その他は, さっきスライドに示しましたようにCD8 も TCR の V βに偏りがあったということと, 臨床的にはステロイドに対しての反応性が非常によかったということで, それらは IgG4 関連疾患として合致する点だと思います一方合致しない点としては,HCV に関しての腎症としては,HCV のRNA が生検した時点では,RNA が測定感度以下であったこと, リウマチ因子が陰性であったこと, 血清学的に明らかにクリオグロブリンを認めなかった量が少ないのかもしれないですけれども, 一応定性では陰性であったことあとは, 血尿の程度が非常に軽いことが合致しない点です病理所見としては, 血管周囲の所見がちょっと乏しいように思われたことと, 間質の局所的な細胞浸潤はHCV 腎症だけでは, ちょっと説明できないかなと思われました一方,IgG4 関連疾患で合致しない点としては, 抗核抗体が非常に高い PET-CTもこの人はしているんですけれども, どこにも集積像を認めていない一般にIgG4 関連疾患の場合は, 糸球体病変というのはあまり認めないということが言われていますので, 糸球体病変をこれ一つでは説明しにくいだろうとそのほかとしては, 自己免疫性膵炎だとか, ミクリッツに特徴的な繰り返すような涙腺の腫脹がないというところがちょっと合わないかなという点でしたそういうことで, 疑問点としては, 本症例では,HCV-RNA は現在感度以下であるが,HCV 感染に伴うクリオグロブリン腎炎を基礎に, IgG4 関連腎炎を合併したと考えるのか, もしくはIgG4 関連疾患として糸球体病変を合併した一例として考えるのかという疑問があり, 今回提示させていただきました竜崎ありがとうございました今までのところ, 臨床的に何かご質問のある方, また, 病理的なところでもいいのですけれどもはい, どうぞ守矢湘南鎌倉病院総合腎臓内科の守矢といいます貴重な発表をどうもありがとうございました 2 点あるんですけれども,1 点は, 先生のほうでSLEはちょっと臨床的には否定的ということなのですが, 確かに蛋白尿は0.5 以下ということなんですけれども, 組織はMPGN タイプですので, それはどうかなと思う中で IF,C1 qの画像がちょっと出ていなかったような気がするのですが, その所見はどうだったかを1 点お聞きしたいのですが角田 C1 q は, ちょっとうちの病院ではルーティンでやっていないので見ていません守矢あともう1 点データではSSAとSSBが negative だったと思うのですが, 今, 途中で唾液腺のbiopsy でリンパ球浸潤があるということで, シェーグレン症候群ということについての臨床的, あと画像的な診断に合致するかどうかというのを角田唾液腺シンチは施行していますけれども, 唾液腺への集積の低下はないです正常でした守矢あと, シルマーテストやガムテストはなされましたか角田シルマーも陰性だったと思います守矢そうですか角田はい守矢ありがとうございます竜崎ほかには, 何がご質問, ありますでしょうか最後によく先生がまとめてくださったので, ここに出ているようにIgG4 だけでいいのか,HCVと関連したものなのかというところがポイントだと思いますあと, もう1つSLEが, 今のご質問にあったようにベースにあるかもしれないというようなところだと思うのですが, ご質問がなければ, 病理の先生, よろしくお願いいたします重松先生ですかじゃあ, よろしくお願いいたします重松じゃあお願いしますこの症例は, かなり複雑な内容になっています伴った, 伴った 136

10 第 54 回神奈川腎炎研究会が二つ付くぐらいのややこしい病気でありますスライド01 22 の糸球体があって, 大体一見して,mesangio-capillaryの増殖のある糸球体が見られるということが一つの特徴ですスライド02 それから, 限局してlocalのdif- fuse mononuclear cells infiltrationがあって, 単核細胞がここにびっしりと集積しているそれから, こっちに来るとそれがあまり目立たないというちょっと特徴のあるような細胞浸潤像がありましたスライド 03 そして, 糸球体は,HEで見ると, mesangio-capillary の増殖があるほかに, こういうきれいな,hyaline-like のdepositionが目立つ糸球体がありますあるいは, こういうふうにちょっとワイヤループみたいな厚くなった糸球体係蹄がありますスライド04 PAS 染色では, 弱陽性に染まる沈着物がありますこれはやはり何か特徴的な病変ですそのほかの係蹄はdouble contourなどがあって, いわゆるMPGN 様の変化をとっておりますスライド05 ここでも, 癒着病変がありますけれども, 局所的にdepositive な変化があるそのほかの糸球体の係蹄ではmesangium 基質の増生, 細胞の増殖というものが目立つということでありますスライド06 Masson で見ますと, この沈着物は赤いきれいな色をとって,subendothelialか, 上皮下にどうも沈着しているかなり量的に多い mesangium にもあるそれから,endcapillary の proliferation も伴っておりますスライド07 そして,PAM 染色で見ると, どうもsubendothelial にこのdeposition がどうもあるようだということが分かりますスライド 08 それから血管を見ていきますと, 血管の内腔にも同じようなdepositive な変化があって, 糸球体にあったと同じような沈着物が, この血管の内腔, 恐らく内皮細胞下にたまっている一部血栓みたいになってしまっていますけれどスライド09 これはPAS 染色で見ると,PAS 陽性ですこれはクリオグロブリン血症の病変じゃないかという伏線があるんですがスライド10 それからMasson 染色で見ても, 糸球体にあったと同じように真っ赤なdeposi- tive なlesion が, 血管系にもあるということですスライド11 これは配付されたスライドからまた複写したので, 非常に分かりづらいのですけれども, 演者がおっしゃったように,IgG と C3 が目立つ沈着をしているということは確かだと思いますスライド12 それで今度は, 間質に細胞が集まっている病巣ですそれを見てみますと, 確かにplasmacytoid の細胞が有意に集積しているのが分かりますこれなどは, 典型的なゴルジ野がよだれ掛けみたいな構造を持った, いわゆる形質細胞が浸潤, 集積しているということがいえますスライド13 そして, 線維症はどうかというと, まだあまり強い線維症は起こっていないようですまだ浮腫性のところが多いということですスライド14 ここでは, 糸球体の周りに細胞浸潤が起こってきているわけですけれども, あまり強いfibrosis は起きていないと思いますスライド15 これも, 複写スライドでとにかく plasmacell があって, スライド16 そして, このIgG4 陽性細胞系がきれいに染め出されているというところでありますスライド17 電顕を見ますと,deposition がないところにinterposition が起こっていますこういうところは,C 型肝炎というもので起こったMPGN 様の変化というふうに考えていいんじゃないかとわたしは思いましたここに, virus-like particle なんかもありますスライド18 それから,deposition があるところ, これはmesangium にあって,mesangium 細 137

11 腎炎症例研究 27 巻 2010 年胞がその中に埋め込まれていますスライド19 その構造を見ると,cylinder-like の構造があります中空状のcylinderが見られるというので, これはクリオグロブリンの束を見ていると言っていいんじゃないかと電顕的にはそういうふうに思いましたスライド20 そして, 一つの特徴は, このクリオグロブリンを, ここにマクロファージがいるんですけれども, マクロファージのlysosome に近いところ, ここに今のcylinder 構造を持った, クリオグロブリンだと思われるものが貪食されているわけです Monga というItaly の病理学者が,monocyte が集積する腎炎の1,2 を言うとすれば, 一つは PSGN, もう一つはcryo だと言っているぐらいこの貪食を示すようなマクロファージが出てくるのが特徴ですそして, まさにこの貪食された内に結晶様構造が見えますので, わたしは, これはcryoglobulinもあるというふうに思いましたスライド21 間質は演者がお出しになりましたけれども, 後で追加して送っていただいたんですここでは, 間質にあまりplasmacellがいませんけれども, 炎症作用がかなり出ています間質炎は明らかです血管炎は, ここではありませんスライド22 所々で基底膜内 depositと言ってもおかしくないようなdense deposit と, それからこのcell debris みたいな細胞が崩壊してできてくるもの, あるいはwashout したようなものが混じって見えますスライド23 一部は, 基底膜のこの内側では, 上皮細胞が壊れて, ここにcell debrisの塊が集まっているのですスライド24 それがこういうふうに埋め込まれて, これは細胞成分の残骸だと思われますスライド25 そういうものがたまって基底膜に沈着しているだから, まとめますと, 恐らく糸球体病変は,HCVによるMPGN 様の変化と, それから, cryoglobulin 血症が見つからなかったようですけれども, 少なくとも血管病変, 糸球体内の沈着, マクロファージの反応, 沈着物の構造から見ると,cryoglobulinemic の糸球体病変というものがあるだろうそして, 間質には, 恐らくこれなんかもIgG4 関連のimmne complex かどうか分かりませんけれども,immunoglobulin が間質にも沈着するし, そして, その原因となる IgG4 産生のplasmacell が集積していますので, IgG4 関連の間質性腎炎というふうなものが一緒に合併しているそういうことで, 演者が演題でお出しになったすべてが, この腎生検の中に含まれているという印象を持ちました以上です竜崎ありがとうございました山口先生, お願いいたします山口私も, 重松先生が言われたとおりで, あまり追加することはないのですが HCVとG4 関連腎症というのがつながりがあるのかどうかですその辺は,HCV 陽性の方の頻度と, まだG4 は今あちこちで少しずつ報告になって, criteria を今決めなくてはいけないのですが, なかなかいろいろなbiopsy でも部分的にしか採られてこない場合もありますし,3 本採っても1 本しか病変がないとか, 非常にlocalize な病変なものですから, うまくbiopsy に出てこない場合があるのですその辺が今後どういうかたちでやっていくかという問題はあると思いますスライド01 主に糸球体病変が強いところです糸球体が非常に大きくなって, ちょっとそれがcrescent を思わせるような所見があってこの辺にも, 確かに単核球の浸潤はそんなに目立たないのですが, ありますこれは, こちらの腎炎とか, 尿細管の萎縮とか, 円柱とかによる二次的な随伴性の炎症細胞浸潤だろうというふうには思いますスライド02 それに対して, いわゆる尿細管の間質炎といわれる病変なのですが, やはり, 非常に浸潤細胞の密度が, 単なる尿細管に円柱, あるいは何か尿細管炎を起こすような病態がな 138

12 第 54 回神奈川腎炎研究会いにもかかわらず, 非常に密集しているという印象ですですから, 随伴性の細胞浸潤とはやはりちょっと雰囲気が違うちょっとこれは正常との境界が不明瞭で, 入り乱れていますが, 少しこの辺は尿細管径が萎縮を始めていますスライド03 先に糸球体, こちらに先に行っちゃったんですが, やや核が大型で,plasma 系が比較的多いリンパ球も混ざっていますけれども,plasma 系が主体であります尿細管炎はそんなに際立たないです 1 個か2 個ぐらいは壁内にちょっと入ってくるという感じですこれはちょっと核が汚染したように見えますスライド04 もう一つの領域で, 皮髄境界に近い, あるいは静脈がこの辺には出てきているその領域にやや密集してリンパ,plasma 系が出てきているように思いますですから, 病変が非常にlocalize というか, 局在しやすい傾向があるんだろういうふうに思いますスライド05 糸球体の病変は, こういうように非常に係蹄の内側に硝子様のものがたまってきて,mesangial, あるいは外来性の, これは好酸球か何か分かりませんけれども, 外来性の細胞も入り込んで来て, 少し分葉状になっていると思いますスライド06 ちょっと急に急拡大になっちゃったんですけれども, 先ほど重松先生が出された場所と同じで,PAS に弱陽性の物質が, 係蹄の壁に沿って沈着が見られていますスライド 07 それがMassonで, 同じ場所です好酸性の硝子状物の沈着が見られていますスライド08 PAM で見ますと, これはあまりはっきりしないです細動脈の硝子化が先ほどと同じように出ています二重化が部分的に見られるということだろうと思いますスライド09 こういうように,subendに何か沈着様のものがあって, マクロファージか浸潤細胞があって, 二重化がだいぶ際立って, 一部は癒着病変, あるいはdoughnut region 様のものが出てきて,MPGN-like になってきていますスライド10 先ほど重松先生が出されたんですが, 細動脈に好酸性の物質の沈着があって, PAS にやや弱陽性ですクリオのときに, こういう硝子様物で少し炎症反応があるクリオによる ( 00:54:02 / 一語不明,arteliolitice) を示唆する所見だろうと思いますスライド11 先ほどの浸潤細胞が際立っているところのMasson で見ると, 確かに線維化が少し随伴して見られていますスライド12 PAM で見ますと,G4 のときにはplasmacell を取り囲むような銀線維が発達してくるのが特徴だというふうにわれわれは考えているのですこの染まりがなかなか難しいのですが, やはり部分的にそういう銀線維を採ってくるような場所がちょっとずつ出ているように思います弱拡大で見ても, こういうようなところですこれが普通の間質性腎炎との違いになると思いますあまりこの症例はまだ loose というか, 線維化の程度が軽いように思いますスライド 13 IgG と C3dominant で,M もちょっと混ざっているというようなことだろうと思いますスライド14 G4 は, リンパ嚢胞様の構造があるので, 時々嚢胞様の構造が随伴して出てくるように思います G4 が比較的有意に陽性になっているのだろうと思いますスライド15 電子顕微鏡は, 似たような変化ですが,mesangial interposition がだいぶ際立って, 基底膜の内側にちょっとワイヤループを思わせるようなsubend の沈着が際立っておりますマクロファージが出て, こちらが血管内腔になるわけで, あちこちにmesangial interposition があって, 基底膜下に沈着物がだいぶ際立っておりますいろいろな炎症細胞も, マクロファージ系を含めて,foamy になっているところもありますけれども, 出てきているというようなことですそれから, 少しlucent になって, 処理されているようなですから, 繰り返し繰り返しそういったものが糸球体に沈着しては処理されているんだろうという印象です 139

13 腎炎症例研究 27 巻 2010 年スライド16 先ほど重松先生が出されたところと同じで,interpositionが大体終息し始めるとだんだん内皮がこっちへ張ってきます mesangial cell が, どんどんこっちの本来のmesan- gial 側に戻ってくるわけです内皮がどんどん内側に及んでくるですから, これはだいぶ修復されてきている病変だろうと思いますスライド17 やや網目状というか,( 00:57:07 / 一語不明 ) な構造があるように思いますので, 私は, クリオであってもおかしくない, ここにも何かざらざらした感じのものがありますけれども, これは恐らくマクロファージ系の細胞かもしれないですそれがmesangium の領域に入り込んできているというように思いますスライド18 間質尿細管の電顕ではあまり特徴的なところはなかったのですが,TBMに, 先ほど重松先生が言われたように, ちょっと density のあるものが,TBM 時々出てきますので,G4のときには出ることがありますクリオではどうでしょうか, ボーマン嚢, あるいは細動脈の壁なんかには出るのですが, あまりクリオでは,TBM に出るのかどうか, ちょっと記憶にありませんそういうようなことで, 一つはMembranop- roliferative glomerularnephritisで, タイプⅠに近いかたちのもので, クリオであってもおかしくないだろうとそれから,G4 有意に染まっているところを見ると,G4 の値も非常に高いですから,G4 関連の尿細管間質の腎症ということが言えると思います以上です竜崎はい, ありがとうございました何がご質問のある先生方はいらっしゃいますか角田先生のほうから, 何かご質問ないですか角田 SLE, ループス腎炎との鑑別はどうなっていますか山口ループスらしいところは, さっきのvi- rus-like の particle は重松先生が言ってらっしゃいましたよねループスはもう組織だけでは何とも言えないです僕が聞きたいのは,IgA と,IgM が異常に suppress された感じだったのですが,myeloma とか, 何か問題はないのですか角田骨髄の検査では一応異常なしということでした竜崎ワイヤループみたいに見えるというのは, あれはクリオでの沈着と考えてよろしいでしょうか山口クリオでもよく似たように,subend の沈着がやはり際立ってきますそれから,( 00:59:37 / 一語不明 ) の, ですからループスとその辺は区別がつなかい場合があると思います竜崎安田先生, どうぞ安田聖マリアンナ医大の安田です治療についてなんですけれども, ステロイドを使ってから,C 型肝炎のウイルス量とかの変化はあるんでしょうか角田それは今確認中です安田 C 型肝炎そのものに対する治療は, 今後は角田この方は1 回もやっていないですし, RNA が (-) なので, 基本的にはやらないことになると思います安田糸球体病変が, これも悪くなるような角田そこが非常に臨床的に難しくて, ただ, 少量のステロイドで蛋白尿も消失していますし, 補体も上がって, 患者さんにとってはそんなに症状がないので, 年齢から考えても今の量でいいのかなと考えています安田ありがとうございました竜崎よろしいでしょうか両者がある程度かぶっているというような所見だったと思うんですね今後, 臨床的にHCVとかがフレアーアップするとか, その辺を十分気を付けてフォローしていただきたいと思いますどうもありがとうございました角田ありがとうございました 140

14 第 54 回神奈川腎炎研究会重松先生 _01 重松先生 _06 重松先生 _11 重松先生 _02 重松先生 _07 重松先生 _12 重松先生 _03 重松先生 _08 重松先生 _13 重松先生 _04 重松先生 _09 重松先生 _14 重松先生 _05 重松先生 _10 重松先生 _15 141

15 腎炎症例研究 27 巻 2010 年重松先生 _16 重松先生 _21 重松先生 _26 重松先生 _17 重松先生 _22 山口先生 _01 重松先生 _18 重松先生 _23 山口先生 _02 重松先生 _19 重松先生 _24 山口先生 _03 重松先生 _20 重松先生 _25 山口先生 _04 142

16 第 54 回神奈川腎炎研究会山口先生 _05 山口先生 _10 山口先生 _15 山口先生 _06 山口先生 _11 山口先生 _16 山口先生 _07 山口先生 _12 山口先生 _17 山口先生 _08 山口先生 _13 山口先生 _18 山口先生 _09 山口先生 _14 143

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61

1 2 2 ANCA pouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - ' UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, cm 61 1 2 2 ANCApouci immune IgG C3 ANCA 68 '01 '02 7 UN 14mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, -, - '03 2 3 31 UN 45mg/dl, Cr 2.4 mg/dl, Ht 29.5%, 4+, 3+ 4 14 156.0 cm 61.5 kg 36.9 158/92 mmhg 90 1. ANCA 2. 3. IgG4 deposit

第 54 回神奈川腎炎研究会 図 3 図 4 検査所見 Urinalysis Prot (+) O.B (-) Sugar (-) 尿中 β 2 MG 1440 μg/l NAG 6.4 U/L CBC WBC 4900 /mm 3 Neu 67 % Eo 17 % Baso 0 % Lymph 1

第 54 回神奈川腎炎研究会図 3 図 4 検査所見 Urinalysis Prot (+) O.B (-) Sugar (-) 尿中 β 2 MG 1440 μg/l NAG 6.4 U/L CBC WBC 4900 /mm 3 Neu 67 % Eo 17 % Baso 0 % Lymph 1