腎炎症例研究 32 巻 2016 年 症例 88 歳女性 主訴 食欲不振, 背部痛, 発熱 現病歴 入院 2カ月前は腎機能障害や尿異常の指摘なし. 2 週間前から食欲不振,1 週間前から背部痛が出現した. 当院受診し, 冠攣縮性狭心症の疑いで入院になった. 入院時にCr 1.8 mg/dl,crp

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1 第 64 回神奈川腎炎研究会 ANCA 陰性血管炎に尿細管間質炎と肉芽腫像を呈した一例 山﨑熊谷二郎 1 潤 2 1 金久恵理子 3 長濱清隆 1 山口若葉 1 藤澤一 4 病理コメンテータ山口裕 城 5 謙輔 症例症例 :88 歳女性 入院 2 カ月前は腎機能正常であった 2 週間前より食欲不振が出現し, 1 週間前から背部痛が出現 心電図変化を認め冠攣縮性狭心症の疑いで緊急入院になった 発熱, 腎機能障害 (Cr 1.8 mg/dl, 尿蛋白 2+, 尿潜血 1+), 炎症反応上昇 (CRP 13.7 mg/dl) も認め, 急性腎盂腎炎として抗生剤 (CTRX) を開始した その後も炎症反応高値, 発熱が継続 10 日目の検査で Cr 2.9 mg/dl,u-pro 2.7 g/gcr, U-RBC 1-4/HPF と腎機能の増悪を認め,RPGN の経過を呈した ANCA 含め各種抗体は陰性であったが, 尿 NAG 12 U/L, 尿 β2mg μ g/l と尿細管マーカーの上昇を認めた Ga シンチで両側腎に集積を認め,12 日目には滲出性紅斑が出現した 間質性腎炎を疑い入院 14 日目に腎生検を施行した 腎生検結果 : 光顕では糸球体を7 個認め, うち 1 個に細胞性半月体を認めた また, 多核巨細胞を伴う肉芽腫がおよそ6 個あり, 少なくとも 3つは糸球体と考えられた 中位動脈血管壁に高度の単核細胞, 好酸球浸潤があり, 壁の fibrinoid necrosis を認めた 壊死性血管周囲にも肉芽腫性変化を認めた 尿細管間質炎所見も高度であり, 形質細胞に加え, 好酸球, リンパ球, 好中球の浸潤を認めた 蛍光所見はpauci- immune 型で, 電顕でもEDD の沈着は認めな かった 経過 :ANCA 陰性血管炎と診断し, ステロイドパルス治療を施行した 翌日には解熱し, 皮疹も消退した 後療法としてPSL 30 mg/ 日内服を開始し,CRPは改善,Cr 1.5 mg/dl と腎機能も改善している 考察 : 腎生検にて高度の血管炎所見を認め ANCA 陰性血管炎と診断した 尿細管間質炎の所見が強いが,CTRXでDLST 陽性であることから臨床的にはCTRXによる薬剤性間質性腎炎の合併を考えたい また肉芽腫が血管周囲性であることから, 薬剤性間質性腎炎ではなく血管炎に起因する肉芽腫と考えざるを得ない 臨床的にはGPA やEGPA の所見を認めずMPA の診断としたいが, 肉芽腫を認めることから腎限局型 GPA と診断した 疑問 : 尿細管間質炎, 肉芽腫は一元的に ANCA 陰性血管炎で病理学的に説明可能か もしくは薬剤性間質性腎炎の合併と考えるべきか 診断は腎限局性 GPA で妥当か (1 横浜市立みなと赤十字病院 腎臓内科 (2 横浜市立みなと赤十字病院 病理診療科 (3 日本医科大学 解析人体病理学 (4 山口病理組織研究所 (5 東北大学大学院医学系研究科 病理病態学講座 179 Key Word: 腎限局型 GPA, 肉芽腫,ANCA 陰性血管炎, 薬剤性間質性腎炎

2 腎炎症例研究 32 巻 2016 年 症例 88 歳女性 主訴 食欲不振, 背部痛, 発熱 現病歴 入院 2カ月前は腎機能障害や尿異常の指摘なし. 2 週間前から食欲不振,1 週間前から背部痛が出現した. 当院受診し, 冠攣縮性狭心症の疑いで入院になった. 入院時にCr 1.8 mg/dl,crp 13.7 mg/dlと腎機能障害, 炎症反応上昇を認め, 尿路感染症, 脱水症の合併が疑われた. 補液, 抗生剤 (CTRX) を継続するも, 腎機能は進行性に増悪したため, 入院 9 日目に当科転科になった. 既往歴 高血圧症, 腰痛症, 胃癌 内服薬 カンデサルタン, アムロジピン, リマプロスト健康食品 漢方なし 生活歴 喫煙 : なし, 飲酒 : 機会飲酒 図 1 血液検査 1 血算 生化 WBC 8700 /μl TP 6.3 g/dl ALP 390 U/L Seg 74 % Alb 2.3 g/dl CK 17 U/L Lym 10.7 % BUN 39.6 mg/dl T Cho 116 mg/dl Mono 7.2 % Cr 2.9 mg/dl BS 113 mg/dl Eos 7.4 % Na 134 meq/l HbA1c 7.0 % Baso 0.6 % Cl 104 meq/l CRP 10.7 mg/dl RBC 288 万 /μl K 4.8 meq/l BNP 73 pg/ml Hb 7.5 g/dl Ca 8.1 mg/dl ACE 8.5 U/L Ht 22.7 % UA 4.0 mg/dl MCV 78.8 fl T Bil 0.2 mg/dl 凝固 Plt 42.5 万 /μl AST 33 U/L PT INR 1.19 Ret 8 ALT 23 U/L APTT 29.3 秒 LDH 333 U/L Fib 538 mg/dl 図 4 転科時所見 身体所見 結膜 : 貧血あり 黄染なし頚部 : リンパ節腫大なし胸部 : 肺胞呼吸音正常心雑音なし腹部 : 平坦 軟, 圧痛なし四肢 : 下腿浮腫あり皮疹なし, 関節圧痛なし神経学的異常なし 図 2 Vital Sign 血圧脈拍体温 SpO2 身長体重 130/60 mmhg 90 / 分整 % (RA) 146 cm 45.0 kg(+2.0 kg) 血液検査 2 免疫 IgG 1824 mg/dl 抗 ds DAN 抗体 0.6 IU/ml IgG4 28 mg/dl 抗 GBM 抗体 <10EU IgA 656 mg/dl MPO ANCA <0.5 IU/ml IgM 129mg/dL PR3 ANCA <0.5 IU/ml CH50 45 U/mL クリオク ロフ リン 陰性 C3 128 mg/dl 免疫電気泳動 M 蛋白 ( ) C mg/dl ANA <40 倍 RF 10 U/mL 抗 SS A 抗体 1.4 U/mL 抗 SS B 抗体 1.4 U/mL 図 5 尿検査 尿定性 尿沈査 比重 赤血球 1 4 /HPF ph 7.0 白血球 1 4 /HPF 蛋白 (2+) 円柱 (+) 糖 (1+) ウロヒ リノーケ ン (+/ ) 尿生化 ケトン体 ( ) 尿 Na 73 meq/l ビリルビン ( ) FENa 4.2 % 潜血 (+/ ) 尿 NAG 12.0 U/L WBC ( ) 尿 β2mg μg/l 亜硝酸塩 ( ) 蛋白尿 2.7 g/gcr 図 3 血液検査 3 感染症 HBs 抗原 ( ) 血液培養 2セット 陰性 HCV 抗体 ( ) 尿培養 梅毒 RPR ( ) α Streptococcus 梅毒 TPLA ( ) E.Coli ASO 72 IU/ml ツベルクリン反応陰性 ASK 160 倍 HTLV1 ( ) T SPOT ( ) パルボB19 ( ) βdグルカン 7.6 pg/ml 図 6 180

3 第 64 回神奈川腎炎研究会 胸部レントゲン 胸腹部CT 図7 図 10 ガリウムシンチグラフィ 図8 図 11 入院後経過 薬疹 CTRX CRP Cr 6 3 腎生検 mｇ/dl 入院後日数 mg/dl 日後 図9 図

4 腎炎症例研究 32 巻 2016 年 入院後経過 蛍光 mpsl CTRX PSL 30 mg 500 mg 25 mg 薬疹 CRP Cr 腎生検 2 0 mｇ/dl mg/dl 入院後日数 図 13 日後 図 16 電顕 症例のまとめ 臨床的には皮疹 Gaシンチ陽性 DLST陽性から セフェム系の薬剤性間質性腎炎が疑われ 病理 でも間質性腎炎の組織像を呈した しかしANCA関連血管炎の病理所見も呈し ANCA陰性血管炎と診断した 上下気道所見を認めず 好酸球増多や喘息を 認めないため 臨床的にはMPAと考えたが MPAでは認めないはずの肉芽腫像を呈した ステロイド治療により腎機能は改善した 図 14 図 17 病理結果まとめ 尿細管間質炎 半月体形成 中位動脈の血管炎所見を認め る ¾ 血管炎に伴うPTC炎からの波及では好中球 好酸球 単核球から なる多彩な炎症細胞が浸潤する 腎生検病理アトラス 多核巨細胞を伴う肉芽腫を 糸球体と壊死性 血管周囲に認める ¾ 薬剤性間質性腎炎では形質細胞 リンパ球が中心で アレルギー 性の場合は好酸球も出るが必須ではない 腎生検病理アトラス 尿細管間質炎が高度であり 形質細胞と好 酸球 好中球の浸潤を認める 蛍光はpauci immune型 電顕はEDDを認めない 本症例では 好中球 形質細胞 好酸球いずれも認め 血管炎と 薬剤性の合併を考えたい 図 15 図

5 第 64 回神奈川腎炎研究会 肉芽腫 まとめ 原因 Infection TB 真菌 寄生虫 Drugs Sulfonamides, Penicillins, Quinolones, PPI, NSAIDsなど Sarcoidosis GPA TINU Oxalosis, Gout, Cholesterol granuloma Heptinstall p1093 半月体形成と小葉間動脈の血管炎所見から ANCA陰性血管炎と考えられる 尿細管間質炎が高度であるが 形質細胞と好酸 球を認め 臨床経過からからもセフェム系抗生 剤による薬剤性間質性腎炎の合併を考えたい ¾ セフェム系抗生剤でも尿細管周囲に肉芽腫出現の報告あり 肉芽腫は血管 糸球体 周囲性であり 血管炎に よる肉芽腫を考える Pediatr Nephrol ¾ GPA EGPAでは傍糸球体 間質内いずれにも肉芽腫を形成すること がある 上下気道病変を認めないが 肉芽腫の存在から ANCA陰性の腎限局型GPAと診断した 本症例では傍糸球体肉芽腫であり 血管炎による肉芽腫を疑う 図 19 図 22 診断 疑問点 CHCC 2012 GPA Wattsアルゴリズム GPA 厚生省診断基準 GPA確実 EGPA疑い 尿細管間質炎は 血管炎のみで説明可能 か 薬剤性間質性腎炎の合併と考えるべき か GPAの診断 GPAはE 上気道 L 肺 K 腎 の順に発症するが 本症 例ではE Lの症状を認めない 肉芽腫は血管炎に伴うものか ¾ 腎限局型GPAの可能性 稀だが 19例の文献報告あり 腎生検後4 78か月 平均26.3か月 で上下気 道症状が出現する Medicine1987;66:181 高齢者では気道病変が減り 腎病変が増える可能性 Lupus2009;18:567 腎限局型GPAの診断は妥当か ¾ E Lの症状を診断できていない可能性 図 20 図 23 ANCA陰性血管炎 ANCA associated vasculitis GPA MPA EGPA にANCA negativeが 含まれる CHCC2012 ¾ Pauti immune型半月体形成性糸球体腎炎の10 30 がANCA 陰性 Nat.Rev.Nephrol ¾ GPAの5% MPAの10% EGPAの30%はANCA陰性 Heptinstall p649 ¾１ Nat.Rev.Rheumatol2014;10:484) 図

6 腎炎症例研究 32 巻 2016 年 討論山﨑 ANCA 陰性血管炎に尿細管間質炎と肉芽腫像を呈した一例 について報告します 症例は,88 歳と高齢女性です 入院 2 カ月前は腎機能障害や, 尿異常の指摘はありません 2 週間前から食欲不振, 背部痛が出現しています 当院を受診され, 心電図異常があり, 冠攣縮性狭心症の疑いで入院になりました 入院時にCr1.8mg/dl,CRP13.7mg/dlと腎機能障害, 炎症反応の上昇を認め, 尿路感染症, 脱水症の合併が疑われました 補液, 抗生剤 ( セフトリアキソン ) を継続しましたが腎機能は進行性に増悪 入院 9 日目に当科に転科になりました 既往歴として, 高血圧症を認め, 降圧薬を内服しています 身体所見では, 貧血, 下腿浮腫を認めました 血圧は130/80, 体温が37.0, 体重が2kg 増加していました 蛋白尿 2(+), 2.7g/g Crとなっています 潜血 (±), 尿赤血球 1 4 とあまり多くありません 尿 β2mg76500μg/lと著明に上昇しています 採血では,WBC8700,CRP10.7 と炎症反応の上昇を認めています 貧血とアルブミン低下を認め,Cr2.9と上昇しています 免疫系では,IgG と IgAが多少増加していますが,MPO-ANCA,PR3-ANCA 含め, 各種抗体はいずれも陰性でした 尿培養は陽性ですが, その他感染症項目は全て陰性となっています レントゲンでは心拡大を認めています CT で, 肺の腫瘤は認めていません 腎臓はやや腫大傾向を認めました ガリウムシンチグラフィでは, 両側の腎臓に集積を認めました 入院後の経過です セフトリアキソンを開始しましたが,CRP は 10 以上が継続し, 改善していません クレアチニンはその後, 進行性に 増悪 2 台が, 最終的には4 台に増悪しています 入院 10 日目に薬疹を疑う皮疹が出現し,14 日目に腎生検を施行しています 血尿が少なく,ANCA 陰性であり, 当初は血管炎は疑いませんでした セフトリアキソン投与後に薬疹が出現し,β2MG 上昇, ガリウムシンチ陽性, 後にセフトリアキソンに対する DLSTが陽性であることが分かり, 薬剤性間質性腎炎を疑い腎生検を施行しています 小葉間動脈に血管炎の所見を認めています 間質に炎症細胞浸潤を高度に認めています 糸球体は高度に破壊されています 糸球体の強拡大像では, ボウマン嚢基底膜と係蹄の破壊,fibrinoid 壊死, 半月体形成を認めます こちらの糸球体では多核巨細胞を有する肉芽腫を認めています 周囲の間質に形質細胞や好中球, 好酸球など, 多彩な細胞浸潤を認めました 蛍光所見はpauci-immune と判断しています 電顕でもEDDの沈着は認めていません 病理結果のまとめです 半月体形成, 中位動脈の血管所見を認めました 多核巨細胞を伴う肉芽腫を, 糸球体と壊死性血管周囲に認めています 尿細管間質炎が高度であり, 形質細胞と, 好酸球, 好中球の浸潤を認めました 蛍光は pauci-immune, 電顕はEDDを認めていません その後の経過です 腎生検結果から血管炎が疑われ, ステロイドパルス治療を施行 その後ステロイド後療法をPSL0.7mg/kg で開始しています 薬疹は速やかに消退し,CRPは2 台まで改善 クレアチニンも一時 5 台まで増悪しましたが, その後 1 台まで改善しています 症例のまとめです 臨床的には皮疹, ガリウムシンチ陽性,DLST 陽性から, セフェム系抗生剤による薬剤性間質性腎炎が疑われました 病理でも, 間質性腎炎の所見を認めています しかし,ANCA 関連血管炎の病理所見を認め, ANCA 陰性血管炎と診断しています 上下気道所見を認めず, 好酸球増多, 喘息, 神経所見も 184

7 第 64 回神奈川腎炎研究会 認めなかったため, 臨床的にはMPA を考えました しかしMPA では認めないはずの肉芽腫像を呈していました ステロイド治療により, 腎機能は軽快しています 尿細管間質腎炎についての考察です 血管炎に伴うPTC 炎からの波及では, 好中球や, 好酸球, 単核球からなる細胞が浸潤するとされます 一方, 薬剤性間質性腎炎の場合は, 形質細胞, リンパ球が中心で, アレルギー性の場合は好酸球が出るといわれています 本症例では好中球, 形質細胞, 好酸球, いずれも認め, 血管炎と薬剤性両者からの間質性腎炎と考えました 肉芽腫についての考察です 原因は, 感染, 薬剤,sarcoidosis,GPA,TINU などいろいろありますが, 本症例で可能性があるのは, セフェム系の抗生剤です その場合は, 尿細管周囲に肉芽腫が出現するという報告があります 一方, GPA,EGPA では, 傍糸球体, 間質内, いずれにも肉芽腫を形成することがあるとされます 本症例では, 傍糸球体の高度の肉芽腫であり, 血管炎による肉芽腫をより疑いました 診断ですが,Chapel Hillの診断基準では GPA,Watts algorithmでもgpa, 厚生労働省診断基準でもGPA となり, いずれの診断基準からもGPA の診断になります GPA は一般的には E( 上気道 ),L( 肺 ),K( 腎 ) の順に発症するとされていますが, 本症例ではE,Lの症状は全く認めず, 腎臓のみの所見となっています そこで, 腎限局型のGPA の可能性を考えました 非常にまれですが,19 例の文献報告があり, 平均 26カ月で, その後に上下気道症状が出現すると報告されています また, 高齢者では気道病変が減り, 腎病変が増える可能性があるという指摘もあります なお,E,Lの症状を診断できていない可能性も否定できません この方はANCA 陰性でしたが,CHCC2012でも ANCA 陰性血管炎はANCA 関連血管炎の一 部に含まれています 約 10% がANCA 陰性といわれています まとめです 半月体形成と小葉間動脈の血管所見から,ANCA 陰性血管炎と考えました 尿細管間質炎が高度でしたが, 形質細胞と好酸球を認め, 臨床結果からもセフェム系の抗生剤による薬剤性間質性腎炎の合併を考えました 肉芽腫に関しては, 血管周囲性であったため, 血管炎による肉芽腫を考えました 上下気道所見を認めていませんが, 肉芽腫の存在からは ANCA 陰性の腎限局型のGPA と診断しています 疑問点です 尿細管の間質性腎炎は血管炎のみの所見か, もしくは薬剤性の間質性腎炎の合併と考えるべきか また, 肉芽腫は血管炎, 薬剤性どちらに伴うものか 診断は, 腎限局型の GPA で妥当かどうか 以上について教えていただければと思います 以上です 座長どうもありがとうございました では, フロアの先生から, ご質問, ご意見等はございますでしょうか 城先生, お願いします 城まずCTRX( セフトリアキソン ) が分からないのですが, セフェム系のβラクタム環をもった薬剤ですか 山﨑そうです 城フルネームは何ですか 山﨑セフトリアキソンという名前です よく使われるセフェム系のお薬です 城第三世代ですか 山﨑はい, 第三世代です 城 DLSTの値はどのぐらいでしたか 山﨑値自体は正確に覚えていないのですけれども, 強陽性でした (SI2.6) 城当時使っているのは,CTRXだけですか 山﨑眠剤や胃薬も使っていました 全て DLSTを出して, 眠剤が疑陽性でしたが, ほかはすべて陰性でした 座長そのほか, ございませんでしょうか 今回のANCAは, 間接蛍光抗体法もやられたのでしたか 185

8 腎炎症例研究 32 巻 2016 年 山﨑 c-anca,p-anca ですか 座長はい 山﨑 SRLでは検査は出来ないとのことで検査はしていません 座長そうですか 分かりました そのほか, ご質問, ご意見, ございませんでしょうか では, 時間がちょっと押していますので, 病理のほうへ行ってよろしいですか はい では, 山口先生, お願いいたします 山口 スライド01 これは, 標本をご覧になると非常に素晴らしい, 美しいgranulomaが多発しています スライド02 強い間質性の炎症細胞浸潤があって, 単核多核球のtubulitisがすごいです 基底膜がはっきりしなくなるような 糸球体は一部, ボウマン嚢周囲から押し寄せるような感じで, それで crescent をつくってくる スライド03 こんなgranuloma なのです ばかでかい, 多核巨細胞が幾つか集まってgranu- loma ができています 一部, 糸球体の係蹄の fragmentが中心部に残っていますので, 糸球体の周りというか, 糸球体全体にgranulomaが及んでしまっています 単核多核球によるtubuli- tis もひどいです スライド04 糸球体全体が類上皮様の細胞, crescent 様でgranulomatousな感じのもので, ここに係蹄が少し残っている 好中球もずいぶん多いです 尿細管が破壊性に, あちこち基底膜の断裂が起きてしまっています スライド05 動脈なので, 内弾性板の内側が見えている 周りが granulomaなのです 中膜, 外膜が消失し, 内皮下のhyalinosisが見えている 中膜筋がちょこっと残って,elastosis の強い動脈で, 周囲にgranulomatous な反応, いわゆるgranulomatous inflammationといわれる反応が見られています スライド06 ボウマン嚢が一部あって, 多核巨細胞が多発して, 糸球体をgranulomatousに置換している こういうものをgranulomatous crescentと言っていた時期もあります wegener などで一番典型的に見られるものです スライド07 小葉間動脈からは少し太めの 内腔と内弾性板ぐらいしか見ないで, 内弾性板が断裂してしまっています スライド08 fibrinoid material が見られます 糸球体で一部 fibrinoid necrosis と言ってもいい ボウマン嚢周囲にgranulomatous な病変があります スライド09 糸球体を置換するようなgranu- lomatous な変化で,necrotic になっています massive な単核多核球の浸潤があって,tubulitis があります スライド10 糸球体を完全にgranuloma が置換して, 多核巨細胞が出て, この動脈も壁構造が失われて,elastica があるのですが,recanalization した血管腔が見えます スライド11 fibrinoid material が一部出ていて, 壊死性で,granulomatous な動脈炎であります スライド12 ボウマン嚢があって, 係蹄の虚脱し, その周囲に肉芽腫性の反応が強く起こっている これもボウマン嚢が消失して, 炎症が, ボウマン嚢腔内に及んでいます スライド 13 cellular crescent, あるいは granulomatous,tubulitis は多彩で, 好中球が多いように思います スライド14 GBMの残存が中央にあって, 肉芽腫性の, これは完全にcollapse してしまっています ここはendarteritis とtubulitis の像であります スライド15 肉芽腫性, 壊死性の動脈炎糸球体炎と, シビアなtubulitis になると思います スライド16 これも同じ感じです スライド17 動脈なのか糸球体なのか分からないですが, ここに一部残っています スライド18 肉芽腫性半月体性糸球体炎像です スライド19 肉芽腫性半月体性糸球体炎です スライド20 fibrinoid necrosis が糸球体内に見る スライド21 20 と同様です 186

9 第 64 回神奈川腎炎研究会 スライド22 fibrinoid necrosis と肉芽腫性病変を見ます スライド 23 C3のみが一部に陽性です スライド24 CD68 陽性 ですから, 単球 macrophages 系が主体のgranulomaだろうと思います スライド25 電顕はparamesangiumにdeposit があった スライド26 尿細管は単球多核球のtubulitis がありますし,plasma cellもちょっと混ざっております peritubular capillaritis もあります スライド 27 granulomatous crescentic glomerulonephritisと,necrotizing granulomatous arteritis で,ANCA が陰性ですが,granulomatous crescentic なかたちでくるのは,wegenerが多いので, これは GPA でいいのかなと考えます スライド 28 これは,granulomaが糸球体に出てくる場合, これはsarcoidosisで見られたものです 感じが違う こちらにもgranulomaが これは sarcoidosis で見られたものであります スライド 29 これは高安で見られた動脈炎で, あちこちにgranulomaがある 中膜, 外膜, 内膜に多発して, 動脈を壊してしまって,granulomatousな高安で見られた動脈炎であります 以上です 座長ありがとうございました では, 城先生, お願いいたします 城 スライド01 この患者様はずっとANCA が陰性で, 腎生検で, 血管炎, 尿細管炎, そして, 著明な肉芽腫を呈した症例です,Masson 染色の条件があまりよくなくて,Masson 染色は呈示しません スライド02 PAM 染色ですが糸球体も壊れていますし, 間質に非常に強い炎症細胞があって, 尿細管基底膜の破壊も広範です スライド03 糸球体では毛細血管係蹄の破壊があって, ボウマン嚢腔一面にcrescentが見られ, ボウマン嚢基底膜が破壊され周囲にgranu- lomatous lesionが広がっている所見です スライド04 ここもそうです ボウマン嚢基 底膜の破壊があります スライド05 動脈には, 動脈炎の所見があります ここが糸球体です 糸球体の毛細血管係蹄は, ボウマン嚢腔内でのcrescent の形成により圧排され,collapse を起こしています この crescent は非常に顕著なTouton 型の巨細胞の形成を含んでいます スライド06 こういう症例は, 私もほとんど見たことがないです これだけ高頻度で, しかも糸球体の中, あるいは糸球体周囲, あるいは間質内にTouton 型の巨細胞が出てくる症例は見たことがないです スライド07 ここに動脈のfibrinoid 壊死があります 動脈炎を合併しております スライド08 ここに糸球体があります PAS 染色で見ても,Touton 型の巨細胞が高頻度に見られます ボウマン嚢基底膜の破壊が全面的に見られます それから周囲には尿細管炎や尿細管基底膜の破壊があります スライド09 これだけ大きな巨細胞が糸球体の中に形成されておりますが, こんな所見は私は見たことがありません スライド10 それ以外の糸球体, 要するに crescent を免れた糸球体はほぼ正常です 細動脈の内膜に硝子様の肥厚があります スライド11 尿細管間質ですけれども, 大部分の尿細管基底膜は破壊されて,tubulitis を認め, 好中球,plasma cell, リンパ球,macrophages を含む炎症細胞浸潤が見られます 一部, 好中球が基底膜の周りにまとわりついております こういう変化は,drug-induced でも来ますし, ANCAでも来ます スライド12 ここも, 尿細管基底膜の破壊がかなり強くて, そこにgranuloma を形成している像だと思います スライド13 これは小動脈ですが, 小動脈の周囲にgranuloma を形成して, その周囲に Touton 型の巨細胞が見られます すなわち糸球体の中だけではなく, 間質, あるいは尿細管に連続して巨細胞が見られます 187

10 腎炎症例研究 32 巻 2016 年 少し太いところの動脈を見ますと, 動脈炎があって, その周囲に肉芽腫性の, 肉芽腫は少し瘢痕化しておりますけれども,granulomatous arteritis と呼べる所見だと思います 内膜もen- doarteritis を合併しています 中膜筋にfibrinoid 壊死があって, 一部は動脈内膜炎, 一部は動脈周囲のgranulomatous arteritisに進展しています スライド14 ここでは動脈内膜の硝子様の肥厚があり, 管腔が狭窄しております スライド15 ここにも動脈内膜炎があります スライド16 ここもそうです 動脈のfibri- noid 壊死があって, 動脈周囲にgranulomaの形成があり, 尿細管炎を合併しています 炎症細胞は, 好中球が基底膜にまとわりついております 好中球のほかに好酸球がかなりの高頻度で見られます リンパ球,plasma cell, 多種多様の炎症細胞が混じっています スライド17 ここはplasma cellが結構多いところです ANCA 関連腎症でも出てきます drug-induced の場合でも好酸球の浸潤があり, 最初はリンパ球から始まる急性間質性腎炎です 急性過敏性間質性腎炎でも, 好中球の phaseを介さないで, リンパ球からplasma cell へのphase に移行することがあります そこに好酸球がかぶってきます 一方では, 好中球が基底膜にまとわりつくようなかたちでのdrug- induced hypersensitivity nephritisの症例もあります スライド18 現時点では, 本症例はANCA 陰性で, 検索した範囲での抗原が見つからないかたちでは,ANCA 陰性間質性腎炎なのか, あるいはdrug-induced hypersensitivity nephritis なのか, 決定的な証拠は出ないと思います スライド19 CD3 ですけれども, ここには crescentがありますが,t 細胞が病変糸球体の周囲に出るのが,ANCA 関連腎症のcrescent formationのときの特徴であります B cellは, 出るとすればT cell 領域の周囲に出てきます ボウマン嚢周囲は必ずT cellの浸潤が主体であ るかと思います スライド20 これはB cell ですけれども, 間質にぱらぱらある しかし, 少し時間がたつと, こういうふうにB cell が集簇してくるところもあります スライド21 T cell がボウマン嚢周囲に出るのはANCA 性 crescent の特徴でありますが,B cell に関しては, 特別な特徴像があるとは言えません しかし, 時間がたつと,B cell はこういうふうに集簇してくる特徴を持っております macrophages はどういうかたちで出てきてもいいわけです 本症例では結構 plasma cell が出ている 免疫学的機序を介する間質性腎炎の場合,drug-induced もそうですし,ANCAもそうですし,immunologically mediated の間質性腎炎の1 つの指標は,plasma cell の浸潤であると思います スライド22 糸球体は9 個で, 全節性硬化が1 個あります スライド23 これは, 言うまでもなくボウマン嚢基底膜の破壊がある 免れたところの糸球体の基底膜の肥厚はなく, 膜性腎症の合併はありません スライド24 尿細管間質では, ほぼ100% の領域に著明な炎症細胞浸潤があって, 間質は線維性浮腫性に拡大しています 炎症細胞の種類はリンパ球, 形質細胞, 好酸球, 好中球であって, この好中球が基底膜に付着する傾向があって, 尿細管炎を形成しています 基底膜の破壊が広範に見られて, この症例の特徴として Touton 型巨細胞を含む肉芽腫が顕著に見られます これだけ強い巨細胞形成を伴う間質性腎炎は,drug-induced の機序ではまれだと思います スライド25 血管系ですけれども,fibrinoid 壊死があって, その周囲に肉芽腫性の動脈炎を合併してきます これはpauci-immune 型腎炎の特徴でよろしいかと思います スライド26 電顕で見ても,dense deposit は顕著なものはありません ここは, 糸球体の変 188

11 第 64 回神奈川腎炎研究会 化のないところを電顕で捉えております 固定が非常に悪くて詳細な変化は取れませんけれども,ANCA 性の変化は出ておりません ここに多少のdense depositが見られますが,igm が陽性だということで, 浸出性病変によるdense depositであると思います 免疫複合体性のものとは言えないと思います スライド27 尿細管では, 尿細管壊死,tubulitis の両方が見られます スライド28 ここはリンパ球が基底膜の中に入っております tubulitisの所見です ここでは, 尿細管壊死はあまり目立ちません スライド29 これはplasma ですけれども, こういう変化は, 著明な尿細管炎を伴う間質性腎炎でみられることがあり,TBMにはdense depositの沈着はありません この所見は,drug-inducedでもみられます lupusの場合の様にここにdense depositが出てくることはありません ANCA のときも, ほとんど TBM には dense depositは出てまいりません にもかかわらず, 基底膜の内外に炎症細胞浸潤がある drug-induced hypersensitivity nephritis のときもそうですし,ANCA のときにも, 基底膜の破壊を伴うtubulitisがみられます どうして起こるのか, まだ詳しいことは分かっていないと思います スライド30 免疫染色では,IgM,C3がme- sangium 領域に, 恐らく浸出性病変に顆粒状に陽性 免疫複合体性腎炎は否定的です スライド31 電顕所見としては, 傍 mesangiumに dense depositがあるけれども, これは浸出性病変と思われます 糸球体毛細血管管腔内への炎症細胞浸潤は光顕的には見られましたが, ないところが電顕で撮影されていると思います 好中球が1 個ありましたが, 非特異的です 尿細管間質の撮影写真ですけれども, リンパ球, 好中球の浸潤による尿細管炎が目立つ 尿細管壊死も見られます 間質には, 好中球, 形質細胞, リンパ球の浸潤が見られます 以上の所見から,ANCA 関連腎症としては, 電顕の撮影範囲では尿細管間質に強い変化が見られます 糸球体の正常なところが撮影されておりますので, この症例の代表的な情報ではないと思います スライド32 考察です さっきの免疫染色では非特異的なものだということでいいと思います 尿細管間質においてもdense deposit が基底膜にないということで, 免疫複合体性腎炎による尿細管炎は否定できる 最初は,CTRXのDLSTが陽性ということから, 薬剤過敏症性間質性腎炎を疑いました その根拠としては, 好中球, 好酸球, 形質細胞, リンパ球の浸潤が著明であって, 薬剤過敏性の中に好中球主体の尿細管炎を伴う症例もありますので, 薬剤性で説明がつかないことはない 肉芽腫性のhypersensitivity granuloma といわれる肉芽腫はdrug-induced TINでも出るのですけれども, 程度がこんなに強い症例は見たことがないです 恐らく, この肉芽腫の形成の機序は特別だと思います 細胞性半月体を形成する薬剤過敏性 TINの報告はあります 後で実験例をお見せいたします しかし, 薬剤過敏で説明がつかないのは, 動脈のfibrinoid 壊死です 薬剤過敏からcrescent まで起こしてくる症例はあるのですけれども, 動脈の壊死まで起こしてくる症例は非常にまれだと思います 輸入細動脈にfibrinoid 壊死がある もう1つは, 抗 GBM 腎炎は陰性だったわけですけれども, 抗 GBM 腎炎は動脈の壊死を伴いません 糸球体のcrescent は伴いますけれども, 動脈壊死を伴いません 動脈壁の基底膜がⅣ 型 collagen α6 ですけれども, これに対する抗体は抗 GBM 腎炎ではありません ANCAの場合は出てきますけれども, 抗 GBM 抗体の場合は動脈炎を合併しないということで, 抗 GBM 抗体腎炎を否定する根拠になると思います 一方,ANCA 陰性の血管炎と診断する場合は, 上記全てで説明がつきます そういうことで, 肉芽腫が顕著であるという 189

12 腎炎症例研究 32 巻 2016 年 点で, 腎限局型のGPA と診断ができると思います しかし, 腎限局型のGPA の中でこれだけ強いTouton 型の肉芽腫の出る症例はめったにないと思います スライド33 まとめです 臨床症状はRPGN があって,CRP が高値であって, 狭心症, 急性腎盂腎炎の既往にあって, そこでCTRXを使ったわけです β2-microglobulinが7 万という非常に高い値を示しています これは, 尿細管間質性腎炎があれほど顕著に出ていれば説明がつきます 滲出性紅斑は, 薬疹だろうと思います CTRXに DLST が陽性で, 薬疹が出て, それがステロイドで消えておりますので, これは恐らく薬剤過敏によるものでないかと思います MPOANCA が出ておりません ANCA 陰性の腎血管炎ということになります スライド34 重松先生が,NC ドメインのⅣ 型コラーゲンをモンキーに能動免疫をした実験があります 4gのウシ型 Ⅳ 型コラーゲンのNC ドメインをFreund s adjuvantを用いて, モンキーに免疫します これは論文になっておりますが, ご覧のように, 本症例とそっくりな変化が出てまいります ボウマン嚢基底膜に強いTouton 型の炎症があります 尿細管の基底膜も破壊されて, その周囲にmacrophages, あるいは巨細胞の浸潤があります この巨細胞の出現の様子は, 本症例の所見と非常によく似ております スライド35 これは, ずいぶん昔に山口先生と一緒にまとめた論文からの引用ですが, ミノマイシンで DLST が 1000 ありますけれども, この症例はcrescent が出現しています 確か血管炎は出ていなかったと思います 薬剤過敏でも crescentまでは起こす症例は, どうもあるようです この症例は, 結局, 抗 GBM 抗体は陰性だったのですけれども, 抗 TBM 抗体が陽性の可能性は否定できません これは1980 年前後に ( バファロー大学でのMcCluskey R.T. とOoi の一派 ) が盛んにやった仕事です 地味な仕事です けれども, 正常な切片に患者血清をかけて, TBMに親和性がないかどうかを, この症例はやってみる価値はあると思います 今のようにモンキーの実験からいわれるように, 薬剤過敏等々があって,GBM やTBMの破壊があって, それらに非常に過敏な患者さんと思われます この症例も薬剤過敏があったわけで,ANCAは出ておりませんけれども, 何らかの宿主の条件が加わって, これだけ強い巨細胞を伴う間質性腎炎が出た可能性があります 1n vivo で抗 TBM 抗体がないかどうかをやってみる価値はあると思いました 以上です 座長どうもありがとうございました 臨床の先生から, 何かご質問はございませんでしょうか ありがとうございます 今回の肉芽腫性の血管炎の引き金になったものは, 感染であるのか, どのように考えたらよろしいでしょうか 城 chronological にいうと, まず急性腎盂腎炎があって, 抗生剤をやって, その後, 薬剤過敏が出てきたということで, それが1つのきっかけになっていると思います 腎限局型のGPA という診断は, 病理的にどこにも診断の置き場所がないので, 疾患概念からつけた診断なので, 機序を説明するものではありません だから, 機序を説明するきっかけとしては, 薬剤過敏や急性腎盂腎炎が1つの引き金になったという考えは捨てきれないと思います 座長ありがとうございます この患者さんは, これだけひどい組織所見なのですけれども, クレアチニンが比較的低い感じがしたのです 治療のタイミングが良かったのかもしれませんが, 再生検の予定はあるのでしょうか 山﨑高齢で腎生検も嫌がったのを無理やりというところもあったので, その予定は恐らくないと思います 座長 ANCAに関しては,MPOとPR3 以外の ANCAを調べる方法がもしあれば, やっていただきたいと思います 190

13 第 64 回神奈川腎炎研究会 山﨑はい c-anca,p-anca ですね 乳原 1つだけ質問させていただきます 肉芽腫性の所見がある場合, 絶対にsarcoidosisを否定しなければいけないのですが,sarcoidosisの場合には, 腎機能の割には血清カルシウム値が高いことと, 血清ビタミンD 値 (1.25 OH2 D3) が高いということが知られていますが, それはいかがだったのでしょうか 激しいgranuloma がある場合は,1,25-ジヒドロキシビタミンD3 が高くなるという特徴を有するのですが 山﨑測っていません 乳原それが 1つのポイントです もう1つは, 急性腎盂腎炎と簡単に言ってしまいましたが, 急性腎盂腎炎はかなりの激痛です CVA tenderness があるのです それはあったのですか 山﨑初めは循環器内科で入院になった症例であり, 詳細は分かりません 乳原片側性であるというのも特徴です 本当にそれでいいかどうかです 急性腎盂腎炎は抗生剤が効きます, そんな単純なもので良かったかどうかということです 山﨑急性腎盂腎炎があったかどうかは分かりません CRP が高く, 肺炎がないので,UTIでしょうという判断で抗生剤が開始されたという経過です 乳原循環器だとその程度ですか 山﨑はい そうですね 座長どうもありがとうございました では, 今回の症例はこれで終わらせていただきます 貴重な症例をどうもありがとうございました 191

14 腎炎症例研究 32 巻 2016 年 I 2:ANCA 陰性血管炎に尿細管間質炎と肉芽腫像を呈した 1 例 ( 横浜みなと赤十字腎内 ) 症例 :88 歳 女 2 週間前食欲不振 背部痛 冠攣縮性狭心症の疑いで入院 Cr 1.8 mg/dl, UP2+, URBC1+, CRP 13.7 mg/dl その後 Cr 2.9 mg/dl, UP 2.7/g/gCr, NAG 12 U/L, β2mg μg/l 滲出性紅斑で TIN 疑いで生検 臨床病理学的問題点 : 1. 尿細管間質炎と肉芽腫との関連は? 2. 薬剤性間質性腎炎の合併か? 3. 腎限局性 GPA か? 山口先生 _01 山口先生 _04 山口先生 _02 山口先生 _05 山口先生 _03 山口先生 _06 192

15 第 64 回神奈川腎炎研究会 山口先生 _07 山口先生 _10 山口先生 _08 山口先生 _11 山口先生 _09 山口先生 _12 193

16 腎炎症例研究 32 巻 2016 年 山口先生 _13 山口先生 _16 山口先生 _14 山口先生 _17 山口先生 _15 山口先生 _18 194

17 第 64 回神奈川腎炎研究会 山口先生 _19 山口先生 _22 山口先生 _20 山口先生 _23 CD68 山口先生 _21 山口先生 _24 195

18 腎炎症例研究 32 巻 2016 年 サルコイドーシス 山口先生 _25 山口先生 _28 Granulomatous arteritis; Takayasu arteritis 山口先生 _26 山口先生 _29 64 I 2(横浜みなと日赤) 1. Granulomatous crescentic glomerulonephritis 2. Necrotizing granulomatous arteritis I-２ ANCA陰性血管炎に尿細管間質炎と 肉芽腫像を呈した一例 cortex/medulla= 9/1, global sclerosis/glomeruli= 0/17 光顕では 密な好酸球 好中球や形質細胞 リンパ球浸潤がびまん性に拡がり fibrinoid necrosisを伴う中位動脈炎を認め 多核巨細胞出現と肉芽腫を形成し 一部では器質化してい ます 高度の尿細管炎やperitubular capillaritisがびまん性に見られます リンパ濾胞構造を認 めます 糸球体には9ヶに多核巨細胞を伴う肉芽腫性半月体が目立ち ボウマン囊壁の断裂 消失を 認めます その他では軽度のメサンギウム域拡大が見られ ボウマン嚢壁の一部消失を伴う 周囲間質に好酸球 好中球や形質細胞 リンパ球浸潤を認めます 尿細管系には硝子或いは血球円柱が散在し 上皮の扁平化と内腔の拡張を散見します 中 位動脈壁に内膜肥厚が軽度見られ 高度の細動脈硝子化を認めます 横浜市立みなと赤十字病院 腎臓内科 病理診療科 日本医科大学 解析人体病理学 山崎 潤 先生 金久恵理子 先生 山口若葉 先生 熊谷二郎 先生 長濱清隆 先生 藤沢 一 先生 蛍光抗体法では IgG( ), IgA( ), IgM(±), C3(±), C4( ), C1q( )です 電顕では 糸球体にはGBMに内皮下拡大と内皮の腫大が軽度見られ 単球などが散見され ます メサンギウム域には傍メサンギウム域と基質内に僅かな沈着が見られ 基質増加を認 めます 脚突起癒合を疎らに認めます 単核球による尿細管炎が見られ リンパ球や形質細 胞浸潤を認めます 東北大学大学院 医科学専攻 病理病態学講座 城 謙輔 第6４回 神奈川腎炎研究会２０１５年９月１７日 土 15:30 19:45 横浜シンポジア 以上 上記の診断と思われ GPAが考えられます 山口先生 _27 城先生 _01 196

19 第 64 回神奈川腎炎研究会 城先生 _02 城先生 _05 城先生 _03 城先生 _06 城先生 _04 城先生 _07 197

20 腎炎症例研究 32 巻 2016 年 城先生 _08 城先生 _11 城先生 _09 城先生 _12 城先生 _10 城先生 _13 198

21 第 64 回神奈川腎炎研究会 CD20 城先生 _14 城先生 _17 CD20 城先生 _15 城先生 _18 CD3 CD68 城先生 _16 城先生 _19 199

22 腎炎症例研究 32 巻 2016 年 CD138 城先生 _20 城先生 _23 光顕 標本は2切片採取 糸球体 1/9個 (11%)に全節性硬化を認めます 残存糸球体において メサンギウム細胞増多ならびに管内性細胞増多や分節性硬化 癒着 虚脱はありません 細胞性半月体を2/8個(25%)を認め ボウマン嚢基底膜 の破壊を伴っています 糸球体基底膜の肥厚はなく PAM染色にて二重化ならびに spike bubblingも見られません 糸球体の腫大はありません 200μm 尿細管 間質 尿細管の萎縮ならびに間質の線維性 浮腫性拡大を高度に認め(80%) 同域に著明な炎症細胞浸潤を認めます(100%) 炎症細胞浸潤の種類はリンパ球 形質細胞 好酸球 好中球です 好中球は尿細管基底膜に付着する傾向があり著明な尿細管炎を合併しています 基底膜の破壊も見られます また領域的にチュウトン型巨細胞を含む肉芽腫の 形成も見られます 遠位尿細管に軽度の硝子円柱を合併しています 血管系 小葉間動脈に中等度の内膜の線維性肥厚を認め動脈硬化性病変と 思われます 一方 輸入細動脈に軽度の内膜の硝子様肥厚を認めます またフィブリノイド壊死を認めその周囲に肉芽腫性動脈炎を伴っています 城先生 _21 城先生 _24 城先生 _22 城先生 _25 200

23 第 64 回神奈川腎炎研究会 免疫染色 IgM C3cがメサンギウム領域のおそらく浸出性病変に顆粒状に陽性です 免疫複合体性腎炎は否定的です 電顕診断 傍メサンギウム領域にdense depositがありますが免疫染色にてigm C3cが陽性で おそらく浸出性病変と思われます 免疫複合体性腎炎は否定的です 特に毛細血管腔内への炎症細胞浸潤は目立ちません 好中球浸潤が1個認められます 一方 尿細管 管腔が撮影されています リンパ球 好中球による尿細管炎が目立ちます 尿細管上皮の壊死を伴っています 間質には好中球 形質細胞 リンパ球浸潤が 見られます 以上の所見から ANCA関連腎症は尿細管 間質が主体で 糸球体での病変は電顕的に目立ちません 城先生 _26 城先生 _29 考察 免疫染色にてIgM C3ｃが陽性ですが浸出性病変と思われ 免疫複合体性腎炎は 否定されます pauci-immune型腎炎に矛盾しません 電顕にて傍メサンギウム沈着物がありますが 浸出性病変と思われます 尿細管 間質において光顕上 好中球が尿細管基底膜に付着していますが 電顕的に尿細管基底膜上には免疫複合体性はありません 以上の所見から 高度の急性間質性腎炎の原因についてはCTRXでDLSTが 陽性であった事から 薬剤過敏性間質性腎炎をまず疑います その根拠としては好中球 好酸球 形質細胞 リンパ球浸潤が著明であり 好中球は尿細管基底膜に付着し 尿細管炎を呈しています また肉芽腫の形成は薬剤過敏性肉芽腫でも説明がつきます 細胞性半月体形成も薬剤過敏性間質性腎炎に合併するという報告があります しかし 輸入細動脈のフィブリノイド壊死は薬剤過敏性間質性腎炎では稀です 輸入細動脈のフィブリノイド壊死があると言うことは 抗GBM腎炎を否定する 根拠になります 一方 ANCA陰性の血管炎と診断する場合は上記の病変の 全てが説明されます 肉芽腫が顕著である点で腎限局型GPAと診断出来ます 城先生 _27 城先生 _30 標本番号 H 歳 女性 臨床診断 急速進行性糸球体腎炎症候群 CRP 高値 狭心症 急性腎盂腎炎 尿β2MG 高値 浸出性紅斑 病因分類 MPO-ANCA陽性腎炎 病型分類 薬剤過敏性間質性腎炎 腎限局型GPAの鑑別診断 ＩＦ診断 電顕診断 免疫複合体性腎炎否定 尿細管炎を伴う尿細管 間質性腎炎 ANCA関連腎炎の疑い 免疫複合体性腎炎否定 皮質 髄質 10 0 糸球体数 9個 全節性硬化 1個 メサンギウム細胞増殖 0個 管内性細胞増多 0個 半月体形成 2個 細胞性半月体 2個 線維細胞性半月体 0個 線維性半月体 0個 分節性硬化 0個 癒着 0個 虚脱 0個 未熟糸球体 0個 尿細管の線維化(IFTA) 80% 間質の炎症細胞浸潤 100% 小葉間動脈内膜の線維性肥厚 中等度 輸入細動脈内膜の硝子様肥厚 軽度 壊死性病変 高度 城先生 _28 城先生 _31 201

24 腎炎症例研究 32 巻 2016 年 尿細管基底膜関連の肉芽腫の可能性 重松秀一先生実験腎炎 ( 抗 NC domain ColIV 腎炎 ) Monkey の皮下に能動免疫 抗原 : 4mg bovine Type IV collagen 成分 (non collagenous(nc) domain 1(K35) + Freund Complete Ajuvant 城先生 _32 城先生 _35 城先生 _33 城先生 _36 Am J Nephrol 10: , 1990 Joh K et al. 城先生 _34 城先生 _37 202

25 第 64 回神奈川腎炎研究会 城先生 _38 腎尿細管間質の肉芽腫 1. 結核病巣 真菌病巣 2. サルコイドーシス 3 薬剤過敏性間質性腎炎 4.Wegener 肉芽腫 (GPA) 顕微鏡的多発血管炎 (ANCA 関連腎炎 ) ( ボウマン嚢基底膜周囲 periglomerular granulomatosis) 5. 尿細管基底膜破壊による? 抗 GBM( 抗 TBM) 腎炎? 城先生 _39 203