PMDAの紹介小児用医薬品開発を取り巻く環境海外の取り組み日本の取り組み今後の課題 2

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1 平成 28 年 6 月 25 日医療薬学フォーラム 2016/ 第 24 回クリニカルファーマシーシンポジウムシンポジウム 3 進展する小児用製剤開発の現状と取り組み小児用製剤のポイントを知る - 小児用医薬品開発の現状と課題独立行政法人医薬品医療機器総合機構規格基準部 / レキュラトリーサイエンス推進部大串洋子本発表は発表者の個人的見解に基づくものであり PMDA の公式見解を示すものではありません 1

2 PMDAの紹介小児用医薬品開発を取り巻く環境海外の取り組み日本の取り組み今後の課題 2

3 PMDAの紹介小児用医薬品開発を取り巻く環境海外の取り組み日本の取り組み今後の課題 3

4 PMDA: 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 4

5 PMDA と厚生労働省 ( 例 ) 科学的な判断医薬品等の審査調査治験相談副作用報告の受理情報収集整理調査分析副作用情報の提供救済給付金の支給拠出金の徴収行政措置等の実施 ( 例 ) 審議会への付議最終的な承認判断安全対策の企画立案回収緊急安全性情報発出指示等安全対策措置の実施救済判定 5

6 PMDA HP リバロ 6

7 PMDAメディナビ独立行政法人医薬品医療機器総合機構 PMDA が運営している医薬品医療機器の安全性情報などに関するメール配信サービスですいつも最新の安全性情報をお知らせどこよりも速く情報を配信登録は無料です緊急安全性情報イエローレター安全性速報ブルーレター DSU 医薬品医療機器等安全性情報 PMDAからのお知らせ回収情報クラスⅠ 使用上の注意の改訂指示通知承認情報審査報告書その他の重要情報等登録は簡単すでに約14万人の方が登録されています 7

8 PMDAの紹介小児用医薬品開発を取り巻く環境海外の取り組み日本の取り組み今後の課題 8

9 添付文書上の小児 9

10 添付文書数 1600 添付文書上の小児小児あり小児なし平成 27 年 5 月現在 PMDA 医療用医薬品情報検索で効能又は効果 / 用法及び用量に小児を含むものをカウント 10

11 Therapeutic Orphan Shirkey HC, Therapeutic Orphans. J Pediatrics. 1968; 2: Editorial comment 添付文書に小児の用法用量が明記されていない安全性および有効性における十分なデータがないしかし臨床での必要性に迫られ使用せざるを得ないなぜ小児用医薬品は Therapeutic Orphan と言われているか? 対象が新生児から思春期以降まで多様で幅広く医薬品の剤形や薬物動態などに関して各年代に応じた検討が必要となる臨床試験の計画及び同意取得等に小児特有の配慮を要する対象患者数が少なく 1 人あたりの投与量も少ない本邦だけの特別な問題ではなく世界共通の課題製薬企業にとっては採算性が低く開発の困難性が高い 11

12 ICH E11 ガイドライン小児集団における医薬品の臨床試験に関するガイダンス 2000年12月15日医薬審第1334号 1. 背景現在医薬品の小児患者のために適切に評価され小児患者に対する適応を持つ医薬品は限られている小児への使用が想定される医薬品については小児集団における使用経験の情報の集積を図ることが急務であり成人適応の開発と並行して小児適応の開発を行うことが重要であるまた成人適応の承認申請中又は既承認の品目について引き続き小児の用量設定等のための適切な臨床試験治験市販後臨床試験の実施が望まれる ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for 12 Human Use

ICH E11 ガイドライン一般原則小児患者には小児のために適切に評価された医薬品が用２２小児用製剤いられるべき小児に対して正確な投与を可能にしコンプライアン小児患者の各年齢層での情報や小児用製剤の開発が必要スを高めるためには小児用製剤が必要である様々な製剤例えば液剤懸濁剤やチュアブル錠が種成人の開発段階において小児集団を開発計画に組入れる

13 ICH E11 ガイドライン一般原則小児患者には小児のために適切に評価された医薬品が用２２小児用製剤いられるべき小児に対して正確な投与を可能にしコンプライアン小児患者の各年齢層での情報や小児用製剤の開発が必要スを高めるためには小児用製剤が必要である様々な製剤例えば液剤懸濁剤やチュアブル錠が種成人の開発段階において小児集団を開発計画に組入れる々の年齢の小児患者に対し必要もしくは望まれるべき注射用製剤では投与量が正確かつ安全に投与される小児患者の全人性 well-being を害することなく小児ような適切な濃度の製剤を開発すべきである患者における医薬品の効果についての知見を得るべきある種の添加物によってはその毒性は小児の年齢群この責任は企業規制当局医療関係者及び社会全体が分間又は成人との間で異なることがあるかち合うものである 13

14 PMDAの紹介小児用医薬品開発を取り巻く環境海外の取り組み日本の取り組み今後の課題 14

15 米国の取り組み年規制内容 1997 Food & Drug Administration Modernization Act (FDAMA) 任意の小児開発に対してインセンティブ (6 ヶ月の販売独占権 ) を規定 1998 Pediatric Rule 新薬における小児開発の義務化 ( 特定条件下 ) 2002 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA) 2003 Pediatric Research Equity Act (PREA) 2007 FDA Amendments Act (FDAAA) 2012 FDA Safety and Innovation Act (FDASIA) 優先審査の規定 Office of Pediatric Therapeutics (OPT) 設立 Pediatric Advisory Committee 設立新薬における小児開発 ( 評価 ) 義務を規定 BPCA および PREA の延長 Pediatric Review Committee (PeRC) 設立添付文書への小児試験結果記載義務化 BPCA および PREA の恒久化 Pediatric Priority Review Voucher の導入 15

16 米国の取り組み任意 BPCA 未承認薬も含む全ての活性成分に適用され成人の効能 ( 疾患 ) に限定されないオーファン医薬品にも適用インセンティブ :6 ヶ月の販売独占権優先審査 Written Requests (WR) - FDA が提案する小児試験概要 - FDA は企業からの Proposed Pediatric Study Request (PPSR) 提出に基づき或いは自主的に WR を発行する義務 PREA 新有効成分新効能新剤形新投与経路で開発 / 審査中の成人の効能 ( 疾患 ) のみが対象オーファン医薬品は除外インセンティブ : なし通常審査 Pediatric Study Plan (PSP) - 企業が作成し FDA と合意する小児試験概要 - 原則として第 Ⅱ 相試験後に提出 - 小児用剤形の開発計画の項あり - Waiver( 免除 ) Deferral( 猶予 ) あり PSP PSP modifications NDA Submission Marketing Approval Phase Ⅰ Phase Ⅱ Phase Ⅲ Post marketing WR issued (BPCA) Agreed PREA requirements 16

17 欧州の取り組み年規制内容 2007 Paediatric Regulation (Regulation (EC) 1901/2006 ) Paediatric Committee (PDCO) 設立新薬における小児開発 (PIP 提出 ) の義務化インセンティブの規定 Paediatric Investigational Plan (PIP) - 企業が作成し EMA と合意する小児開発計画 - 第 Ⅰ 相試験終了後に提出 - 承認申請時 ( 成人 ) の添付資料に EMA と合意した PIP を含める - 剤形の項あり - Waiver( 免除 ) Deferral( 猶予 ) ありインセンティブ新薬 / 特許期間中の医薬品 :6ヶ月の特許補完証明 ( Supplementary Protection Certificate :SPC) 期間延長オーファン指定医薬品 : 2 年の市場独占期間追加特許切れの既承認医薬品 :Paediatric Use Marketing Authorization(PUMA) による8 年の小児開発データ保護と10 年の販売独占権 PIP PIP modifications Approved PIP NDA Submission Marketing Approval Phase Ⅰ Phase Ⅱ Phase Ⅲ Post marketing 17

世界で実施中の小児臨床試験数小児対象開発の義務化に伴い欧米では小児臨床試験が多い www.clinicaltrials.

18 世界で実施中の小児臨床試験数小児対象開発の義務化に伴い欧米では小児臨床試験が多い掲載情報 Search Terms:pediatrics, Funder type:industry Include only open studies and exclude studies with unknown status ( 平成 28 年 5 月 25 日時点 ) 国内治験については全てを網羅していない可能性があります 18

19 PMDAの紹介小児用医薬品開発を取り巻く環境海外の取り組み日本の取り組み今後の課題 19

20 再審査期間再審査期間の延長 (10 年 ) - 再審査期間中に必要に応じ小児等における有効性安全性並びに適切な用法用量等に関する情報を収集するための十分な調査を実施すること (1999 年 2 月 1 日医薬発第 107 号 ) - 小児への使用が想定される医薬品について承認申請中又は承認後引き続き小児の用量設定等のための臨床試験を計画する場合にあっては再審査期間を 10 年を超えない範囲で一定期間延長する (2000 年 12 月 27 日医薬発第 1324 号 ) 日本の取り組み 1 小児用医薬品開発を法的に義務付ける規制はない薬価小児加算 (5~20%) - 小児に係る効能効果 / 用法用量が含まれ比較薬が小児加算適用されていない新規収載品 ( 国内で小児効能効果に係る臨床試験を実施していない場合等を除く )(2016 年 2 月 10 日保発 0210 第 1 号 ) 20

21 日本の取り組み 2 医療上の必要性の高い未承認薬適応外薬検討会議 ( 平成 22 年 2 月 ~) 未承認薬使用問題検討会議小児薬物療法検討会議を発展的に改組欧米では使用が認められているが国内では承認されていない医薬品や適応についてその開発を促進し日本の医療現場で早期に使用できるようにする取り組み特定領域治験等連携基盤整備事業 ( 平成 22 年度 ~24 年度 ) 小児治験ネットワーク全国 31の小児医療専門機関により構成事業採択機関 : 国立成育医療研究センター治験を実施しやすい環境づくり 21

医療上の必要性の高い未承認薬適応外薬検討会議 22 http://www.mhlw.go.

22 医療上の必要性の高い未承認薬適応外薬検討会議 22

23 第 Ⅲ 回要望第 Ⅱ 回要望第 Ⅰ 回要望会議の検討状況要望全体小児 WG 担当要望全体小児 WG 担当要望全体小児 WG 担当医療上の必要性が高い医療上の必要性は高くない検討対象外検討中既に開発中平成 28 年 5 月 18 日現在 23

24 会議で検討され承認された事例承認日販売名有効成分内容 H セルセプトカプセル 250 他ミコフェノール酸モフェチルループス腎炎 ( 成人小児 ) H ソルコーテフ注射用 100mg 他ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム H インデラル錠 10mg 他プロプラノロール塩酸塩 H H ソルメドロール静注用 40 mg 他塩酸バンコマイシン点滴静注用 0.5g メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムバンコマイシン塩酸塩気管支喘息 ( 成人小児 ) 右心室流出路狭窄による低酸素発作の発症抑制 ( 乳幼児 ) 治療抵抗性のリウマチ性疾患 ( 成人小児 ) 1MRCNS による敗血症等,2MRSA 又は MRCNS 感染が疑われる発熱性好中球減少症 ( 成人小児乳児新生児 ) H アレディア点滴静注用 15mg 他パミドロン酸二ナトリウム水和物骨形成不全症 ( 小児 ) H ハイカムチン注射用 1.1mg ノギテカン塩酸塩小児悪性固形腫瘍 H カンプト点滴静注 40mg 他イリノテカン塩酸塩水和物小児悪性固形腫瘍 H ザイボックス錠 600mg 他リネゾリド H ディオバン錠 20mg 他バルサルタン高血圧症 ( 小児 ) H レニベース錠 2.5 他ゼストリル錠 5 他ノルバスク錠 2.5mg 他エナラート細粒 1% 他エナラプリルマレイン酸塩リシノプリル水和物アムロジピンベシル酸塩エナラプリルマレイン酸塩敗血症深在性皮膚感染症慢性膿皮症外傷熱傷及び手術創等の二次感染肺炎 ( 小児 ) 高血圧症 ( 小児 ) H ケイツーシロップ 0.2% メナテトレノン新生児乳児ビタミン K 欠乏性出血症の予防 H インデラル錠 10mg 他プロプラノロール塩酸塩期外収縮 ( 上室性, 心室性 ), 発作性頻拍の予防, 頻拍性心房細動 ( 徐脈効果 ), 洞性頻脈, 新鮮心房細動, 発作性心房細動の予防 ( 小児 ) H ビクシリン注射用 0.25g 他アンピシリンナトリウム小児及び新生児適応 24

事業概要小児治験ネットワーク特定領域治験等連携基盤整備事業 ( 平成 22 年度 ~24 年度 )

中央治験審査委員会 (IRB) 機能実施中の治験等の進捗管理等の機能を果たす特定領域治験等連携基盤を整備

企業 ) 依頼者 ( 企業 ) 負担大窓口機能の一元化中央 IRB 機能特定領域治験等連携基盤

25 事業概要小児治験ネットワーク特定領域治験等連携基盤整備事業 ( 平成 22 年度 ~24 年度 ) 特定の疾患や患者集団における複数の医療機関の連携が必要な治験等において治験依頼者との連絡窓口機能の一元化中央治験審査委員会 (IRB) 機能実施中の治験等の進捗管理等の機能を果たす特定領域治験等連携基盤を整備従来の治験実施体制国立成育医療研究センターを中心とした連携体制依頼者が個々の医療機関と契約依頼者 ( 企業 ) 依頼者 ( 企業 ) 負担大窓口機能の一元化中央 IRB 機能特定領域治験等連携基盤依頼者が個々に医療機関と契約する必要があり負担が大きい治験等の進捗管理の一元化がされておらず被験者の集積に予測が立ちにくい窓口機能が一元化され効率的になりコストが減少複数機関に散在する被験者情報が一元的に管理されるため症例集積の予測が可能となる現状では治験による収入のみでは開発が進みにくい特 25 定領域での治験の推進を支援し自立を目指す

26 PMDA の取り組み 1 小児医薬品ワーキンググループ ( 小児 WG) 小児医薬品をめぐる問題点を整理し海外との情報交換等を通じて審査迅速化及び開発促進の方策のための調査等を行う平成 23 年 11 月設置医薬品審査関係部小児 WG 安全対策関係部事務局 ( レギ部 ) ( 全体進行管理 ) 次世代審査等推進室他関係各部 Stakeholders: 厚生労働省業界団体アカデミア等 26

27 小児 WG の活動 PMDA 内の小児用医薬品開発に対する考え方の標準化内部発信および外部発信小児医薬品について考える会開催 (2012 年 3 月 ) 国内ステークホルダーとの連携意見交換 AMED 研究事業への協力医療機関や業界団体との意見交換海外規制当局との連携 (International Collaboration) FDA-EMA Pediatric Cluster テレカン ( 毎月 ) FDA バイテレカン国内外情報収集 FDA-WS, EMA-WS, DIA, INC, GRiP, TIGRE, etc. 承認相談事例調査国内外学会講演論文投稿 2015 年度 : 学会発表 9 件論文投稿 1 件 ICH 対応 (E11, S11) 27

28 承認件数 % 小児承認件数の推移総承認件数小児新規承認件数小児一部変更件数公知件数 % アレディア点滴静注用 mg ( 骨形成不全症 ) ソルメドロール静注用 40mg 他 ( 治療抵抗性のリウマチ疾患 90.0 ( 成人小児 ) インデラル錠 10mg 他 ( 右心室流出路狭窄による低酸素発作の発 80.0 症抑制 ( 乳幼児 )) H21 H22 H23 H24 H25 H26 H リバロ錠 1mg 他 ( 家族性高コレステロール血症 ) 50.0 タリオン錠 5mg 他 ( アレルギー性鼻炎他 ) ゾシン静注用他 ( 発熱性好中球減少症 ( 成人小児 ) トラクリア小児用分散錠 32mg 10.0 ( 肺動脈性肺高血圧症 ) サブリル散分包 500mg 0.0 ( 点頭てんかん ) ヌーカラ皮下注用 100mg ( 気管支喘息 ( 難治 )) 小児新規承認件数小児一部変更件数は増加傾向公知件数は減少傾向科学的根拠に基づいて医学薬学上公知と認められ全部もしくは一部の試験が省略されて申請されたもの 28

29 小児用法用量取得品目数の領域別分布バイオ品質分野, 4.2% 第 5 分野, 5.2% 第 3 分野の2, 4.2% エイズ医薬品分野, 1.0% 放射性医薬品分野, 3.1% 体内診断薬分野, 1.0% 第 3 分野の1, 10.5% 抗悪性腫瘍剤分野, 10.5% 第 6 分野の2, 18.9% 血液製剤分野, 21.10% 第 2 分野, 17.8% 第 4 分野, 33.16% ワクチン分野, 29.14% 第 6 分野の 1, 32.15% 第 4 分野ワクチン分野第 6 分野の1 第 1 分野第 2 分野血液製剤分野第 6 分野の2 抗悪性腫瘍剤分野第 3 分野の1 第 5 分野バイオ品質分野放射性医薬品分野第 3 分野の2 エイズ医薬品分野体内診断薬分野第 1 分野, 22.11% 4 分野 ( 抗菌剤抗ウイルス薬等 ) ワクチン分野第 6 分野の 1( 呼吸器官用薬アレルギー用薬感覚器官用薬 ) の品目が多い 29

International Collaboration 論点は小児開発計画個別の試験デザインも含む安全性に関する懸念事項等 2007年8月から2016年3月までに 400薬剤及び126件の General topicsについて情報交換された PMDA HC http://www.fda.

30 International Collaboration 論点は小児開発計画個別の試験デザインも含む安全性に関する懸念事項等 2007年8月から2016年3月までに 400薬剤及び126件の General topicsについて情報交換された PMDA HC

31 薬事戦略相談 PMDA の取り組み 2 日本発の革新的な医薬品医療機器の創出に向け有望なシーズを持つ大学研究機関ベンチャー企業を主な対象として開発初期から必要な品質非臨床試験及び治験に関する指導助言を実施する平成 23 年 7 月 1 日開始小児分野の製品は優先分野に該当 31

32 PMDA の取り組み 3 レギュラトリーサイエンス研究小児用法用量設定のための PK-PD 及び Modeling & Simulation の活用に関する検討 ( 平成 24 年 8 月 1 日 ~ 平成 27 年 3 月 31 日 ) 研究対象薬剤を小児患者に投与したときの PPK モデルを構築シミュレーションにより適切な小児用法用量を推定小児医薬品及び難病等アンメットニーズ医薬品を含む臨床開発等におけるモデリングとシミュレーションの活用に母集団薬物動態薬力学解析ガイドライン ( 案 ) 関連する指針等の作成に関する研究 ( 平成 26 年 10 月 ~) 母集団薬物動態試験法に関する研究 H H パブリックコメント実施 H28 年度中に最終化予定曝露 - 応答評価の検討に関する研究品目横断的解析の検討に関する研究曝露 - 応答評価の検討に関する指針案小児用医薬品の開発ストラテジーも含まれる予定ドラフトガイドライン作成中 32

PMDAの取り組み 4 次世代審査体制申請時電子データ提出 33 http://www.pmda.go.

33 PMDAの取り組み 4 次世代審査体制申請時電子データ提出 33

34 PMDA の取り組み 4 M&S 事例検討ミーティング M&S の手法が用いられた事例を審査チーム及び疾患領域の枠を超えて議論知識共有情報蓄積 M&S 検討プロジェクトチーム ( 薬物動態臨床薬理担当 / スペシャリスト臨床医学スペシャリスト生物統計スペシャリスト ) M&S 事例検討ミーティング新薬審査部小児 WG オーファン WG 34

35 PMDAの紹介小児用医薬品開発を取り巻く環境海外の取り組み日本の取り組み今後の課題 35

36 新たな技術の開発と応用今後の課題 1 高感度分析法の開発 ( 少ない採血量での解析 ) 新たな解析方法 (Modeling & Simulation 等 ) 情報の活用各種データベース等の活用によるエビデンスの強化その他国際共同治験への参加既存のデータ ( 海外試験成績等 ) を利用した効率的な開発現状を打破するためには小児特有の背景を踏まえつつ斬新で柔軟な発想が必要 36

Pediatric Drug Development Using Existing Data in Pediatric Drug Development Extrapolation in

37 ICH E11(R1) Addendum 補遺 Scope and Objectives of the Addendum Ethical Considerations Commonality of Scientific Approach Age Classification and Pediatric Subgroups, and Neonates Approaches to Optimize Pediatric Drug Development Using Existing Data in Pediatric Drug Development Extrapolation in Pediatric Drug Development The Use of Modelling & Simulation in Pediatric Drug Development Pediatric Formulations 37

38 最後に企業規制当局医療関係者及び社会全体が自らが果たすべき役割を認識し実行することが大切小児医薬品開発におけるステークホルダーの一つとしてより良い小児医薬品開発に向けてどのような貢献ができるか一緒に考えていきましょう 38

39 謝辞 PMDA 小児 WG メンバー崎山美知代 ( ワクチン部 ) 菅井波名 ( 新薬一部 ) 山崎恵里子 ( 新薬一部 ) 苗代一郎 ( 新薬一部 ) 渡部辰悟 ( 新薬二部 ) 一丸勝彦 ( 新薬三部 ) 清水玲子 ( 新薬三部 ) 西野良 ( 新薬三部 ) 竹内久美子 ( 新薬四部 ) 平澤梓司 ( 新薬五部 ) 刀根潤一 ( 新薬五部 ) 平田雅一 ( 関西支部 ) 西村拓也 ( 再生部 ) 岡田真由美 ( ワクチン部 ) 田中茉莉子 ( ジェネ部 ) 梶原絵吏 ( 安全部 ) 関根祥子 ( 安全部 ) 坂口宏志 ( 次世代 ) 佐藤淳子 ( 国際協力室 ) 鹿野真弓 ( 審議役 ) 林憲一 ( 審議役 ) 39

40 PMDA 40

本発表内容は, 一部演者の個人見解も含まれている可能性があります演者はファイザー ( 株 ) の社員でありますが, 本演題は製薬協小児治験チームの立場で発表しており, 企業活動とは無関係なものであり, 利益相反もありません 2

日本製薬工業協会医薬品評価委員会臨床評価部会小児治験チームファイザー株式会社寺田道徳本発表内容は, 一部演者の個人見解も含まれている可能性があります演者はファイザー ( 株 ) の社員でありますが, 本演題は製薬協小児治験チームの立場で発表しており, 企業活動とは無関係なものであり, 利益相反もありません 2 小児用医薬品の開発について欧米における小児用医薬品開発の義務化欧州における

PMDAの紹介 小児用医薬品開発を取り巻く環境 海外の取り組み 日本の取り組み 今後の課題 2

PMDAの紹介小児用医薬品開発を取り巻く環境海外の取り組み日本の取り組み今後の課題 2