悪性リンパ腫の臨床像と治療

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あつのうばら
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1 悪性リンパ腫の診断と治療新潟市民病院血液内科髙井和江市民公開講座 2015 年 11 月 13 日

2 血液腫瘍の頻度 ( 全国がん登録男性 2013 年 ) その他 19% 大腸 15% 造血器 7% 腎膀胱 8% 肝胆膵 9% 肺 14% 前立腺 14% 胃 14% 登録総数 352,417 例のうち血液腫瘍は 23,940 例 (6.8%)

3 血液腫瘍の頻度 ( 全国がん登録女性 2013 年 ) 腎膀胱 3% 造血器 7% 肝胆膵 8% その他 16% 乳房 22% 子宮卵巣 15% 胃 8% 肺 8% 大腸 13% 登録総数 277,074 例のうち血液腫瘍は 18,382 例 (6.6%)

4 悪性リンパ腫の頻度 ( 全国がん統計血液腫瘍男女合計 2013 年 ) 多発性骨髄腫 11% 他の血液腫瘍 16% 白血病 21% 悪性リンパ腫 52% 血液腫瘍 42,322 例のうち悪性リンパ腫が 22,156 例 (52.4%) を占める

5 日本における悪性リンパ腫の罹患率の推移

6 本日のお話 1. 悪性リンパ腫ってどんな病気? 2. 悪性リンパ腫 : 検査と診断病型診断病期診断 3. 悪性リンパ腫の治療 4. 化学療法の副作用と対策

7 悪性リンパ腫とは? 白血球の中のリンパ球ががん化した腫瘍でリンパ節が腫れたり腫瘤 ( こぶ ) ができたりする病気多くはリンパ系組織に発生するが全身のあらゆる臓器から発生しうるリンパ系組織 : リンパ節胸腺脾臓扁桃腺などリンパ外臓器 : 脳眼胃大腸小腸甲状腺肺心臓肝臓骨髄脊髄皮膚など腫瘍細胞の形や性質から大きくホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の 2 種類に分類非ホジキンが大部分

8 リンパ球の種類と働きリンパ球は細菌やウイルスなどの病原体の侵入を防ぎこれを排除する ( これを免疫という ) リンパ球には B 細胞 T 細胞 NK 細胞がありそれぞれががん化し多種多様なリンパ腫を発生する B 細胞 : 抗体という蛋白を作って血液中に放出する T 細胞 : 移植における拒絶反応のような細胞性免疫を担当する NK 細胞 : 免疫反応を介さないで腫瘍細胞を攻撃する

9 悪性リンパ腫タイプ別頻度日本血液学会国立病院機構日本小児血液がん学会 :2013 年診断例 T/NK 細胞性 13% ホジキン 5% その他 0% B 細胞性 82% 悪性リンパ腫 10,381 例のうち B 細胞リンパ腫が 8,447 例 (81.3%) を占める

10 非ホジキンリンパ腫の悪性度分類悪性度 B 細胞性 T/NK 細胞性低悪性度慢性 ( 年単位 ) 小細胞性リンパ腫 MALT リンパ腫濾胞性リンパ腫 ( クレート 1,2,3a) 菌状息肉腫中悪性度 ( 月単位 ) 高悪性度急性 ( 週単位 ) マントル細胞リンパ腫濾胞性リンパ腫 (3b) びまん性大細胞型リンパ芽球性リンパ腫バーキットリンパ腫末梢性 T 細胞血管免疫芽球性未分化大細胞型リンパ芽球性 NK/T 細胞性鼻型成人 T 細胞性 MALT:mucosa-associated lymphid tissue ( 粘膜関連リンパ組織 )

11 リンパ球の分化と代表的なリンパ腫の発生びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 ( インフォームドコンセントのための図説シリーズ悪性リンパ腫医薬ジャーナル社より引用 )

12 悪性リンパ腫の発生原因大部分は原因不明一部に細菌やウイルスが関与 1. 胃 MALT リンパ腫ヘリコバクターピロリ菌陽性例では除菌療法が有効 2.EB ウイルス関連びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫免疫不全関連 : 移植後関節リウマチ AIDS 加齢など慢性炎症に伴う : 膿胸後リンパ腫 3.EB ウイルス関連 T/NK 細胞リンパ腫節外性 NK/T 細胞リンパ腫 - 鼻型小児全身性 EBV 陽性 T 細胞リンパ増殖異常症 4. 成人 T 細胞白血病 / リンパ腫 HTLV-1 に感染数十年後に発症 ( 累積発症率 2~5%) 沖縄九州地方に多いが新潟でも散発

13 検査と診断 (1) リンパ腫の確定と病型診断リンパ節または腫瘍生検しこりのあるリンパ節あるいは腫瘍の一部を外科的に採取病理組織診断: 免疫染色による病型分類採取した組織を顕微鏡で観察しリンパ腫細胞の形や免疫染色の特徴から詳細な病型を決定する染色体分析遺伝子診断詳細なリンパ腫の病型や治療選択治療反応性を検討する濾胞性リンパ腫 CD20 陽性 B 細胞性

14 検査と診断 (2) 病期診断のための検査 1. 病歴 ( 問診 ): これまでの経過発熱体重減少寝汗など 2. 診察 : リンパ節の腫れの部位や大きさ扁桃腺の腫れ腹部のしこり肝臓脾臓の腫れ皮膚の異常など 3. 血液検査 : 白血球赤血球血小板肝機能腎機能血糖ウイルス関連検査 ; 肝炎ウイルス HTLV-1 HIV EBVなど 4. 骨髄検査 : 腸骨に針を刺して骨髄液を吸引する骨髄穿刺組織を採取する骨髄生検で骨髄への浸潤やその状態を見る

15 検査と診断 (2) 病期診断のための検査 5. 画像診断 : 胸部 X 線超音波検査 CT, MRI 検査 PET 検査病変の大きさや広がり胸水腹水の有無など 6. 消化管内視鏡検査 : 病変があれば生検ピロリ菌検査など 7. 脳脊髄液検査 : 脳や髄膜にリンパ腫浸潤が疑われた場合

16 病期分類 (Ann Arbor 分類 ) I 期 :1 つのリンパ節領域リンパ節以外の臓器の限局的な病変にとどまっている II 期 : 横隔膜を境界としてその上または下のいずれか一方に限局した 2 つ以上のリンパ節領域リンパ組織の病変 B 症状 :38 以上の発熱寝汗体重減少がある場合は B, なければ A とする B 症状なければ病期 IA 両側頸部リンパ節縦隔病変に加え最近強い寝汗あり : 病期 IIB

17 病期分類 (Ann Arbor 分類 ) III 期 : 横隔膜の両側に及ぶリンパ節領域またはリンパ組織の病変 IV 期 : リンパ節以外の臓器への広範な浸潤たとえば骨髄肝臓など発熱寝汗体重減少なし病期 IIIA CT 検査で肝臓に多発性病変あり原因不明の発熱持続 : 病期 IVB

18 悪性リンパ腫の治療リンパ腫の種類悪性度病型 (B or T/NK 細胞性 ) 進み具合 ( 病期 ) 進行に影響する因子 ( 予後因子 ) 治療方針

19 進行に影響する因子 : 予後因子とは国際予後指標 :International Prognostic Index: IPI 予後因子年齢血清 LDH PS* 病期節外病変数予後不良因子 61 歳以上正常上限を超える 2~4 III または IV 2 以上 *PS:Performance Status とは全身状態の指標 PS0: 無症状 PS1: 軽度の症状があり PS2: 日中の 50% 以上は起居 PS3: 日中の 50% 以上は就床 PS5: 終日就床予後不良因子の数によって risk を決定 0 または 1:low risk(l) 2: low-intermediate risk (LI) 3: high-intermediate risk (HI) 4 または 5: high risk(h)

20 国際予後指標 (IPI) による各リスクグループの生存曲線 L: low risk, LI: low-intermediate risk, HI: high-intermediate risk H: high risk (N Eng J Med.329: , 1993 より引用

21 非ホジキンリンパ腫の病型病期と治療低悪性度リンパ腫での主な治療選択肢 I 期 II 期 III IV 期 2 つの病変が近い 2 つの病変が離れている放射線治療 I 期の胃 MALT リンパ腫ではピロリ菌の除菌が第一選択経過観察抗がん剤治療 (+ 抗 CD20 モノクローナル抗体 )* 圧迫症状部位への放射線治療 * CD20 抗原陽性例

22 中悪性度リンパ腫での主な治療選択肢 I II 期 III IV 期抗がん剤治療 (+ 抗 CD20 モノクローナル抗体 )* 抗がん剤治療 + 放射線治療抗がん剤治療 (+ 抗 CD20 モノクローナル抗体 )* 高悪性度リンパ腫での主な治療選択肢抗がん剤治療 (+ 抗 CD20 モノクローナル抗体 )* * 抗 CD20 抗原陽性例

23 ホジキンリンパ腫の病型病期と治療限局型 :I,II 期進展型 :III,IV 期結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫古典的ホジキンリンパ腫 B 症状 ( 発熱体重減少寝汗 ) がない B 症状がある放射線治療抗がん剤治療 + 放射線治療抗がん剤治療

24 分子標的薬剤とは腫瘍細胞の持つ分子 ( 蛋白質 ) を標的にして腫瘍細胞をピンポイント攻撃する標的分子を持たない正常細胞は攻撃しない抗がん剤のような血液毒性や嘔気脱毛などはほとんど認めないモノクローナル抗体によるインフュージョンリアクション TK 阻害剤による間質性肺炎など特有の副作用には注意が必要

25 血液腫瘍に対する分子標的薬剤 1. モノクローナル抗体一般名商品名標的分子適応疾患リツキシマブリツキサン CD20 B 細胞リンパ腫オファツムマブアーゼラ CD20 慢性リンパ性白血病モガムリズマブポテリジオ CCR4 成人 T 細胞白血病 / リンパ腫末梢性 T 細胞リンパ腫ブレンツキシマブベドチンアドセトリス CD30 ホジキンリンパ腫未分化大細胞リンパ腫ゲムツズマブオゾガマイシンマイロターグ CD33 急性骨髄性白血病 2. チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブグリベック BCR/ABL 慢性骨髄性白血病

26 リツキサンの作用機序 CDC Complement-dependent cytotoxicity ADCC Antibody-dependent cellmediated cytotoxicity 補体系活性化リツキサン B リンパ球 Fc レセプターリツキサン CD20 抗原陽性 B リンパ球 NK 細胞マクロファージ CD20 抗原リツキシマブ ( リツキサン ): 抗 CD20 モノクローナル抗体

発疹など重度の場合 : 低血圧アナフィラキシーなど注意を要する患者血液中に腫瘍細胞が大量にあるなど腫瘍量の多い患者脾腫を伴う患者心機能

27 Rituximab( モノクローナル抗体 ) による副作用 Infusion reaction ( インフュージョンリアクション ) Rituximab( リツキサン ) 投与後 24 時間以内に多く発現する副作用特に初回では 90% に出現主な症状 : 発熱悪寒悪心頭痛掻痒発疹など重度の場合 : 低血圧アナフィラキシーなど注意を要する患者血液中に腫瘍細胞が大量にあるなど腫瘍量の多い患者脾腫を伴う患者心機能肺機能障害を有する患者対処方法前投薬 : 解熱鎮痛薬抗ヒスタミン剤の予防的投与注入速度を緩めるか投与を中断し対症療法を行う重篤な場合は直ちに中止し昇圧剤酸素投与など

28 リツキサン投与方法リツキサン : 375 mg/ m 2 1 週間間隔 8 回投与 ( 点滴静注 ) 生理食塩液または 5% ブドウ糖液にて 1mg/mL に調整前投与 : リツキサン各点滴静注開始 30 分前に経口投与前投与解熱鎮痛剤 : アセトアミノフェン 400 mg 抗ヒスタミン剤 :d- マレイン酸クロルフェニラミン 2 mg リツキサン点滴静注速度 25 mg/ 時 100 mg/ 時 200 mg/ 時 30 分 1 時間 1 時間残りの時間

29 B 細胞リンパ腫の標準的治療リツキサン併用 CHOP 療法 (R-CHOP) 日リツキサン 375mg/m2 アドリアマイシン50mg/m2 オンコビン 1.4mg/m2 エンドキサン 750mg/m2 プレドニン 40mg/m2 内服 5 日間日本では特に高齢者に対しアドリアマイシンの代わりに THP-ADR ( ピラルビシン ) を使用する R-TCOP 療法を選択することが多い年齢合併症 PS によって投与量を調整する外来ではリツキサンと CHOP 療法を 1 日で投与する ( 外来 )

30 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫に対する CHOP と R-CHOP の比較 (GELA 98.5 syudy) (Feugier P. et al. J.Clin.Oncol.2005; 23: )

31 症例 1. 発症時 37 歳女性濾胞性リンパ腫 ( 病期 IVA) リツキサン単独療法が著効した事例 X 年初診全身リンパ節腫脹肝脾腫骨髄浸潤あり : 病期 IVA リンパ節生検で濾胞性リンパ腫と診断 CHOP 6 サイクル +CVP 6 サイクルで部分寛解 X+2 年再燃し TCOP 7 サイクル +CVP5 サイクルで部分寛解 X+5 年再燃しサルベージ療法後重症帯状疱疹 X+7 年肝機能障害 (GOT 946), HBs 抗原陽性化 INF-α 併用しながら TCOP 6 サイクル以後経過観察 X+14 年全身リンパ節腫脹著明末梢血に腫瘍細胞出現 ( 白血化 ) Lamivudine 使用しながら TCOP 6 サイクル施行したが水腎症出現リツキサン単独週 1 回 4 回施行後ほぼ完全寛解にいたり以後無治療で経過観察 13 年間 ( 発症より 27 年 ) 寛解維持している X+17 年 Lamivudine 中止 5 か月後肝炎再燃し再開 X+20 年 HBV-DNA 陰性化 X+21 年 Lamivudine 中止以後再燃なし

32 症例 1 リツキサン投与前後の腹部 CT 脾腫は消失 ( ) 投与前 (X+14 年 ) 傍大動脈リンパ節の縮小 ( ) と左水腎症の改善 ( ) を認めるのう胞は不変 ( ) 投与 3.5 年後

33 症例 2:46 歳女性濾胞性リンパ腫病期 IVB 初回寛解時に自己末梢血幹細胞移植併用大量化学療法施行例 200X 年全身リンパ節腫脹で紹介受診リンパ節生検で濾胞性リンパ腫 (CD20+) と診断治療希望せず経過観察自己中断 200X+2 年全身リンパ節腫脹が増強し再受診体重減少寝汗あり WBC 59,600/μL ( リンパ腫細胞 84.5%),Hb 6.5g/dl 血小板 20.4 万 LDH 613 IU, sil-2r 10,400 U/mL IPI :high risk にて予後不良と判断し初回治療時に自己末梢血幹細胞移植併用大量化学療法 (auto-pbsct) の適応と判断した寛解導入療法及び auto-pbsct で寛解を得たが 3 年後再燃有りサルベージ療法 ( リツキサン + ベンダムスチン併用療法 ) 施行腫瘍縮小後は再発予防のため地固め療法としてゼヴァリンによる RI( アイソトープ ) 標識抗体療法を行う予定

34 症例 2 の治療概要大量隔週 R-TCOP-G Rituximab 375mg/m 2 d-1 THP-ADR 75mg/m 2 d1 CPA 1,000mg/m 2 d1 VCR 1.4mg/m 2 d1 PSL 50mg/m 2 d1~5 G-CSF 2μg/kg d6~ 移植前大量化学療法 LEED 療法 CPA 60mg/kg d-4,-3 VP mg/m 2 d-4,-3,-2 L-PAM 130mg/m 2 d-1 Dexa 40mg/body d-4~-1 自己末梢血幹細胞採取 CD34 + 細胞 2.6x10 6 /kg 自己末梢血幹細胞移植

35 症例 2 入院時頸部 CT PBSCT 後頸部 CT (200X 年 2 月 ) (200X 年 6 月 )

36 症例 2 入院時胸部 CT (200X 年 2 月 ) PBSCT 後胸部 CT (200X 年 6 月 )

37 症例 2 入院時腹部 CT PBSCT 後腹部 CT (200X 年 2 月 ) (200X 年.6 月 )

38 ゼヴァリンによる RI( アイソトープ ) 標識抗体療法放射性同位元素 ( アイソトープ ) であるイットリウム -90(90Y) を結合したモノクローナル抗体 ( イブリツモマブ ) を静脈注射しリンパ腫細胞に結合した抗体の 90Y から放射されるベータ線によってリンパ腫細胞にダメージを与える治療

39 ゼヴァリンによる RI 標識抗体療法適応 CD20 陽性の再発または難治性の低悪性度 B 細胞性非ホジキンリンパ腫マントル細胞リンパ腫治療スケジュール約 10 日間の入院治療治療は 1 回のみで終了 1 日目 1 リツキシマブ 3~6 時間で点滴投与 4 時間以内に 2 インジウム -111(111In) イブリツモマブを 10 分で静脈注射 3~4 日目 2 投与 48~72 時間後ガンマカメラを用いて画像診断を行う 111In イブリツモマブから放射されるガンマ線により薬剤の体内分布を測定し骨髄に著明な分布が認められる場合は治療不適格と判断し以後の治療 (90Y イブリツモマブ ) は中止する 7~9 日目 1 リツキシマブ 3~6 時間で点滴投与 4 時間以内に 2 イットリウム -90(90Y) イブリツモマブを 10 分で静脈注射 B 細胞リンパ腫の CD20 抗原に結合し 90Y から放射されるベータ線 (5.3mm の範囲に影響 ) によってリンパ腫細胞にダメージを与える

40 化学療法の副作用 1. 消化器症状 : 吐き気 ( 悪心 ) 嘔吐下痢便秘腹痛 2. 骨髄抑制 : 白血球減少貧血血小板減少 3. 皮膚障害 : 血管外漏出血管炎薬疹脱毛 4. 腎障害 5. 肝障害 6. 心筋障害 7. 肺障害 : 間質性肺炎 8. 神経障害 9. 性腺障害

41 消化器症状 : 便秘原因制吐剤の使用により腸管の蠕動運動が低下ビンクリスチンによる末梢神経や自律神経の障害による腸管運動の低下食事量や水分摂取量の減少食事内容の変化治療消化管運動改善薬便が硬くなっている場合は緩下剤 : 酸化 Mg など麻痺性イレウスにならないように早期の対策が必要

42 骨髄抑制 : 抗腫瘍剤による造血障害白血球 ( 好中球減少 ): 発熱肺炎敗血症など感染症の予防と治療 G-CSF 製剤の投与 G-CSF: 好中球 ( 白血球 ) の造血動員を刺激する薬剤赤血球減少 ( 貧血 ): めまい息切れ倦怠感赤血球製剤の輸血 ( 血色素 7g/dl 以上目標 ) 血小板減少 : 出血傾向 : 紫斑粘膜出血血小板製剤の輸血 ( 血小板 1~2 万保つ )

43 白血球 ( 好中球 ) 減少に対する支持療法 CHOP 4000 白血球数 PEG-G-CSF G-CSF 抗生物質発熱治療日数

44 リンパ腫の免疫不全と易感染症リンパ腫 = リンパ球の腫瘍化 ( 正常に働かない ) B リンパ球 : 液性免疫 ( 免疫グロブリン産生 ) ウイルス感染 : 帯状疱疹サイトメガロウイルス B 型肝炎ウイルスの再活性化劇症肝炎細菌感染 : 肺炎球菌 T リンパ球 : 細胞性免疫免疫の司令塔ニューモシスチス肺炎結核非定型抗酸菌症化学療法による好中球減少細菌感染 : 緑膿菌大腸菌その他の腸内細菌真菌感染 : カンジダアスペルギルスムコールステロイドによる免疫不全 ( リンパ球機能の抑制 )

45 白血球 ( 好中球 ) 減少時の感染対策清潔に保つ口腔内 : うがいはみがき手指 : 手洗いアルコール擦り込み身体 : 積極的に風呂 ( シャワー ) に入る発熱時の抗菌薬投与可能な限り早く ( 翌日まで待たない ) 多くの細菌に十分な抗菌力を持つ薬剤を選択検査 ( 血液培養胸部 X 線など ) を行いながら免疫力体力を落とさない前向きに考える十分な休息睡眠栄養補給

46 リンパ腫治療における HBV 再活性化抗腫瘍剤治療 ( ステロイドを含む ) リツキシマブ ( 抗 CD20 抗体 ) 造血幹細胞移植療法これらの治療による免疫力の低下が HBV の再活性化を惹起し重症肝炎を発症する危険あり慢性肝炎やキャリアの患者には抗ウイルス剤を併用しながら利益が上回る場合のみ治療を行う HBs 抗原陰性でも HBs 抗体 HBc 抗体陽性例では定期的に HBV-DNA を測定し陽性化したら抗ウイルス剤の予防投与が必要

47 まとめ (1) 1. 悪性リンパ腫はリンパ節のほか全身のあらゆる臓器から発生しうるためさまざまな症状が見られます 2. リンパ腫の種類 ( 病型 ) 悪性度病期 ( 進み具合 ) 予後因子によって治療方針を決めるため生検による組織診断免疫染色遺伝子検査骨髄穿刺生検画像診断など様々な検査が必要です 3. 全身の化学療法が中心ですが分子標的治療薬の併用放射線治療を組み合わせ治療効果を高めます

48 まとめ (2) 4. 再発例や難治例では自己末梢血幹細胞移植併用大量化学療法が選択されることがあります 5. 低悪性度 B 細胞性リンパ腫やマントル細胞リンパ腫の再発難治例にサルベージ療法として抗腫瘍薬 ( ベンダムスチンなど ) ゼヴァリンによる RI 標識抗体療法など新しい治療法があります 6. 化学療法による副作用に対し様々な支持療法を併用し化学療法を安全に実施しますご静聴ありがとうございました

33 NCCN Guidelines Version NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) (NCCN 腫瘍学臨床診療ガイドライン ) 非ホジキンリンパ腫 2015 年第 2 版 NCCN.or

33 NCCN Guidelines Version NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) (NCCN 腫瘍学臨床診療ガイドライン ) 非ホジキンリンパ腫 2015 年第 2 版 NCCN.or 33 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) (NCCN 腫瘍学臨床診療ガイドライン ) 2015 年第 2 版 NCCN.org NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) (NCCN 腫瘍学臨床診療ガイドライン ) の Lugano