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1 CBI 学 会 誌 第 1 巻 第 1 号 2013 年 7 31 発

2 CBI 学 会 誌 第 1 巻 第 1 号 2013 年 7 31 発 CBI 学 会

3 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 次 (1) 学 会 誌 の 発 刊 に 寄 せて 中 博 (CBI 学 会 会 東 京 医 科 科 学 教 授 難 治 疾 患 研 究 所 ゲノム 応 医 学 部 命 情 報 学 分 野 ) 1 (2) 各 種 委 員 会 報 告 2 (3) 講 演 会 報 告 予 告 12 (4) 論 メタボローム 解 析 を いた 線 の 塩 による 寿 命 短 縮 の 解 明 川 合 涼 貴 星 川 桃 佐 藤 瞳 浅 野 悟 知 和 裕 美 冨 勝 19 フラグメント 分 軌 道 法 によるインフルエンザウイルス 表 タンパク 質 の 規 模 量 化 学 計 算 福 澤 薫 望 祐 志 中 野 達 也 中 成 典 25 Structure-based drug design を 指 向 した 新 規 フラグメント 分 割 法 に 基 づく 4 体 補 正 フラグメント 分 軌 道 (FMO4) 計 算 渡 邉 千 鶴 福 澤 薫 沖 佳 望 祐 志 塚 本 貴 志 加 藤 昭 史 中 成 典 中 野 達 也 32 Cartesian Gaussian の 積 分 の 初 期 積 分 の 計 算 中 野 達 也 下 勝 美 沖 佳 瀬 川 勝 智 望 祐 志 42

4 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 学 会 誌 の 発 刊 に 寄 せて CBI 学 会 会 中 博 東 京 医 科 科 学 教 授 難 治 疾 患 研 究 所 ゲノム 応 医 学 部 命 情 報 学 分 野 CBI 学 会 も 研 究 会 として 発 してから 早 や 30 余 年 学 会 化 してからも すでに 10 余 年 の 々が 経 つ この 間 命 医 学 薬 学 を 取 り 巻 く 情 報 計 算 学 の 進 展 は 覚 しく その 動 向 に 対 応 すべく 本 学 会 も 去 年 は 法 化 を い 名 実 ともに 化 学 ( 薬 学 ) 物 学 情 報 計 算 学 という3つの 学 問 分 野 にまたがる 先 端 的 な 研 究 開 発 の 基 盤 構 築 を 志 向 する 学 会 としての 体 制 を 整 えてきた このように 着 実 に 発 展 している 本 学 会 であるが 学 会 を 取 り 巻 く 諸 般 の 情 報 を 会 員 に 提 供 し また 会 員 間 の 情 報 発 信 の 場 としての 役 割 を 担 う 学 会 誌 なる 媒 体 をこれまで 有 していなかった もちろん 本 学 会 の 定 期 刊 物 としては 2001 年 創 刊 の 論 発 表 のためのオンラインジャーナルである 英 季 刊 雑 誌 CBIJournal が 存 在 し 論 誌 としての 実 績 を 積 みつつある しかし 論 掲 載 誌 だけでは CBI 学 会 が 関 連 する 分 野 に 関 して 時 期 を 捉 えた 情 報 を 総 合 的 に 会 員 に 提 供 し また 会 員 間 で 情 報 を 交 換 するのに 不 分 である これまでも 和 誌 などの 刊 も ってきたが 今 回 はこれを 新 して 和 論 掲 載 だけ に 限 らず 定 期 講 演 会 の 情 報 を 始 め 新 しく 進 展 している 分 野 の 総 説 や 収 録 する 価 値 の い 資 料 なども 広 く 掲 載 することを 指 し また 会 員 相 互 の 情 報 交 換 の 場 としても 利 できるオンライン 媒 体 として CBI 学 会 誌 を 創 刊 することになった 近 年 次 世 代 シーケンサなど 様 々な 先 端 命 技 術 のイノベーションが 相 続 き 計 算 化 学 やバイオインフォ マティックス 分 野 を 始 め 命 医 学 薬 学 に 関 連 する 情 報 計 算 学 の 進 展 は 急 速 で また い 関 をもって 注 されている CBI 学 会 がこれら 分 野 の 先 端 を 切 り 拓 いていく 役 割 を 継 続 して 担 っていくために 本 学 会 誌 の 創 刊 が 貢 献 できれば 幸 いである

5 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 各 種 委 員 会 報 告 創 薬 研 究 会 運 営 委 員 会 第 1 回 創 薬 研 究 会 ( 拡 ) 運 営 委 員 会 時 : 2012 年 5 11 ( )10:00-12:30 場 所 : 東 京 学 上 会 館 001 会 議 室 ( 東 京 都 京 区 本 郷 ) 出 席 者 ( 敬 称 略 ): 川 誠 ( 産 化 学 ) 上 林 正 ( 市 電 情 報 網 ) 江 晃 史 (CTCLS) 川 和 史 ( 持 製 薬 ) 岡 部 隆 義 ( 東 京 学 ) 晃 司 ( 正 製 薬 ) 倉 晋 ( 第 三 共 ) 狩 野 敦 ( 菱 化 システム) 上 村 みどり( 帝 ファーマ) 河 合 隆 利 (エーザイ) 明 彦 ( 東 京 業 学 ) 佐 藤 秀 (オープンアイ) 嶋 根 みゆき( 中 外 製 薬 ) 砂 真 志 ( 辺 三 菱 製 薬 ) 上 宇 乃 ( 味 の 素 ) 淳 ( 鵬 薬 品 業 ) 多 幸 雄 ( 東 京 学 ) 村 隆 次 ( 東 レ) 中 嶋 久 ( 興 和 ) 堀 内 正 ( 慶 應 義 塾 学 ) 松 本 俊 ( 富 通 ) 緑 川 淳 (ワールドフュージョン) 澤 陽 ( 事 務 局 ) 深 川 正 夫 (アステラス 製 薬 オブザーバー 出 席 ) 資 料 : (1) 今 後 の 運 営 体 制 について (2) 定 款 ( 横 浜 市 提 出 版 ) (3) 細 則 (4) 研 究 会 細 則 (5) 法 会 員 会 約 款 法 会 員 会 申 込 書 ( 案 )および 法 登 録 個 会 員 リスト 表 議 事 : (1) NPO 法 化 後 の 運 営 体 制 について (2) 定 款 細 則 研 究 会 細 則 法 会 員 会 約 款 について ( 資 料 (2),(3),(4),(5)) (3) 法 登 録 個 会 員 の 数 および 特 典 について (4) NPO 法 の 正 会 員 について (5) 理 事 の 選 出 法 会 の 選 出 法 に 関 する 事 務 局 案 の 説 明 (6) 事 業 の 仕 分 け 資 の 処 分 法 に 関 する 事 務 局 案 の 説 明 第 2 回 創 薬 研 究 会 運 営 委 員 会 時 : 2012 年 7 2 ( )10:00-12:30 場 所 : 東 京 学 上 会 館 001 会 議 室 ( 東 京 都 京 区 本 郷 ) 出 席 者 ( 敬 称 略 ): 川 誠 ( 産 化 学 ) 川 和 史 ( 持 製 薬 ) 元 和 之 ( 野 薬 品 ) 岡 部 隆 義 ( 東 京 学 ) 晃 司 ( 正 製 薬 ) 倉 晋 ( 第 三 共 ) 狩 野 敦 ( 菱 化 システム) 上 村 みどり( 帝 ファーマ) 河 合 隆 利 (エーザイ) 明 彦 ( 東 京 業 学 ) 嶋 根 みゆき( 中 外 製 薬 ) 砂 真 志 ( 辺 三 菱 製 薬 ) 上 宇 乃 ( 味 の 素 ) 淳 ( 鵬 薬 品 業 ) 多 幸 雄 ( 東 京 学 ) 中 博 ( 東 京 医 科 科 学 ) 中 嶋 久 ( 興 和 ) 堀 内 正 ( 慶 應 義 塾 学 ) 辺 英 史 (インフォコム) 澤 陽 ( 事 務 局 )

6 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 資 料 :(1) 情 報 計 算 化 学 物 学 会 収 報 告 書 (2) 情 報 計 算 化 学 物 学 会 法 賛 助 組 合 収 報 告 書 (3) 貸 借 対 照 表 (4) 監 査 報 告 書 2 件 (5) 任 意 団 体 CBI 学 会 理 事 会 議 事 録 (6) 特 定 営 利 活 動 法 情 報 計 算 化 学 物 学 会 理 事 会 議 事 録 (7) CBI 学 会 創 薬 研 究 会 の 運 営 針 について 議 題 :(1) 2011 年 度 情 報 計 算 化 学 物 学 会 決 算 報 告 (2) 任 意 団 体 CBI 学 会 理 事 会 での 討 議 事 項 の 報 告 (3) CBI 創 薬 研 究 会 運 営 針 について (4) 講 演 会 企 画 についてグループ 討 議 第 3 回 創 薬 研 究 会 運 営 委 員 会 時 : 2012 年 9 14 ( )10:00-12:30 場 所 : 東 京 学 上 会 館 001 会 議 室 ( 東 京 都 京 区 本 郷 ) 出 席 者 ( 敬 称 略 ): 川 誠 ( 産 化 学 ) 江 晃 史 (CTCLS) 川 和 史 ( 持 製 薬 ) 崎 稔 ( 野 薬 品 ) 晃 司 ( 正 製 薬 ) 倉 晋 ( 第 三 共 ) 狩 野 敦 ( 菱 化 システム) 上 村 みどり( 帝 ファーマ) 砂 真 志 ( 辺 三 菱 製 薬 ) 岡 雄 司 (アクセルリス) 上 宇 乃 ( 味 の 素 ) 淳 ( 鵬 薬 品 業 ) 多 幸 雄 ( 東 京 学 ) 村 隆 次 ( 東 レ) 中 嶋 久 ( 興 和 ) 堀 内 正 ( 慶 應 義 塾 学 ) 松 本 俊 ( 富 通 ) 辺 英 史 (インフォコム) 澤 陽 ( 事 務 局 ) 野 哲 雄 ( 東 京 学 オブザーバー 出 席 ) 佐 川 亜 (エルゼビア ジャパン オブザーバー 出 席 ) 資 料 :(1) 会 プログラム (2) 第 3 回 CBI 学 会 FMO 研 究 会 案 内 (3) 講 演 会 企 画 進 捗 状 況 について (4) 新 グループ 分 け 案 議 題 :(1) 会 進 捗 状 況 に 関 する 報 告 (2) 講 演 会 企 画 進 捗 状 況 について (3) 企 画 グループの 再 編 時 期 に 関 する 提 案 第 4 回 創 薬 研 究 会 運 営 委 員 会 時 : 2013 年 1 22 ( )10:00-12:30 場 所 : 東 京 学 上 会 館 001 会 議 室 ( 東 京 都 京 区 本 郷 ) 出 席 者 ( 敬 称 略 ): 川 誠 ( 産 化 学 ) 江 晃 史 (CTCLS) 元 和 之 ( 野 薬 品 ) 岡 部 隆 義 ( 東 京 学 ) 晃 司 ( 正 製 薬 ) 倉 晋 ( 第 三 共 ) 上 村 みどり( 帝 ファーマ) 明 彦 ( 東 京 業 学 ) 佐 藤 秀 (オープンアイ) 嶋 根 みゆき( 中 外 製 薬 ) 橋 敏 ( 味 の 素 ) 岡 雄 司 (アクセルリス) 淳 ( 鵬 薬 品 業 ) 多 幸 雄 ( 東 京 学 ) 村 隆 次 ( 東 レ) 中 嶋 久 ( 興 和 ) 堀 内 正 ( 慶 應 義 塾 学 ) 間 俊 ( 東 京 薬 科 学 ) 緑 川 淳 (ワー ルドフュージョン) 塚 優 ( 事 務 局 ) 町 規 ( 事 務 局 ) 資 料 :(1) 講 演 会 企 画 進 捗 状 況 について (2) 会 プログラム 暫 定 版 議 題 :(1) 講 演 会 企 画 進 捗 状 況 について (2) 2013 会 の 準 備 状 況 について (3) 懇 親 会 の 開 催 について( )

7 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 第 5 回 創 薬 研 究 会 運 営 委 員 会 時 : 2013 年 3 14 ( )10:00-12:30 場 所 : 東 京 学 上 会 館 001 会 議 室 ( 東 京 都 京 区 本 郷 ) 出 席 者 ( 敬 称 略 ): 川 誠 ( 産 化 学 ) 元 和 之 ( 野 薬 品 ) 岡 部 隆 義 ( 東 京 学 ) 晃 司 ( 正 製 薬 ) 倉 晋 ( 第 三 共 ) 上 村 みどり( 帝 ファーマ) 明 彦 ( 東 京 業 学 ) 嶋 根 みゆき( 中 外 製 薬 ) 岡 雄 司 (アク セルリス) 上 宇 乃 ( 味 の 素 ) 多 幸 雄 ( 東 京 学 ) 中 博 ( 東 京 医 科 科 学 ) 村 隆 次 ( 東 レ) 中 嶋 久 ( 興 和 ) 堀 内 正 ( 慶 應 義 塾 学 ) 松 本 俊 ( 富 通 ) 間 俊 ( 東 京 薬 科 学 ) 辺 英 史 (インフォコム) 塚 優 ( 事 務 局 ) 町 規 ( 事 務 局 ) 資 料 :(1) NPO 情 報 計 算 化 学 物 学 会 総 会 資 料 (2) 2013 会 準 備 状 況 議 題 :(1) NPO 情 報 計 算 化 学 物 学 会 総 会 資 料 に 関 する 説 明 (2) 各 講 演 会 企 画 進 捗 状 況 について (3) 連 合 会 に 関 する 進 捗 報 告 第 6 回 創 薬 研 究 会 運 営 委 員 会 時 : 2013 年 5 10 ( )10:00-12:30 場 所 : 東 京 学 上 会 館 001 会 議 室 ( 東 京 都 京 区 本 郷 ) 出 席 者 ( 敬 称 略 ): 川 誠 ( 産 化 学 ) 晃 司 ( 正 製 薬 ) 倉 晋 ( 第 三 共 ) 狩 野 敦 ( 菱 化 システム) 上 村 みどり ( 帝 ファーマ) 明 彦 ( 東 京 業 学 ) 砂 真 志 ( 辺 三 菱 製 薬 ) 岡 雄 司 (アクセルリス) 居 雅 法 ( 杏 林 製 薬 ) 中 博 ( 東 京 医 科 科 学 ) 中 嶋 久 ( 興 和 ) 服 部 成 ( 塩 野 義 製 薬 ) 松 本 俊 ( 富 通 ) 緑 川 淳 (ワー ルドフュージョン) 塚 優 ( 事 務 局 ) 資 料 :(1) 第 1 回 評 議 員 会 議 事 録 (2) 講 演 会 企 画 進 捗 状 況 について 議 題 :(1) 評 議 員 会 の 報 告 (2) 各 講 演 会 企 画 進 捗 状 況 について (3) 今 後 の 講 演 会 企 画 について 新 グループにて 討 議 (4) 主 査 の 変 更 堀 内 正 先 退 任 新 主 査 倉 晋 ( 第 三 共 ) (5) 退 会 会 員 (2 社 )の 報 告 (6) 新 規 加 会 員 の 報 告 ( 杏 林 製 薬 ( 居 雅 法 ) みずほ 情 報 総 研 ( 福 澤 薫 ))

8 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 関 部 会 第 1 回 関 部 会 運 営 委 員 会 時 :2012 年 7 14 ( )15:00-17:00 場 所 : 都 市 活 研 究 所 会 議 室 出 席 者 : 中 成 典 ( 神 学 ) 坂 恒 昭 ( 阪 学 ) 明 彦 ( 東 京 業 学 ) 崎 ( 本 住 友 製 薬 株 式 会 社 ) 波 瀬 和 裕 ( 塩 野 義 製 薬 株 式 会 社 ) 議 題 :(1) NPO 法 化 までの 経 過 について (2) 今 後 の CBI 学 会 の 運 営 体 制 について (3) NPO CBI 学 会 の 事 業 について (4) 任 意 団 体 CBI 学 会 の 事 業 仕 分 けと 資 産 整 理 について (5) 2011 年 度 決 算 報 告 (6) 関 での CBI 研 究 講 演 会 の 企 画 について (7) 関 部 設 に 向 けて 第 2 回 関 部 会 運 営 委 員 会 時 :2012 年 9 8 ( )13:00-14:30 場 所 :( 財 ) 都 市 活 研 究 所 会 議 室 出 席 者 ( 敬 称 略 ): 明 彦 ( 東 京 業 学 ) 中 成 典 ( 神 学 ) 坂 恒 昭 ( 塩 野 義 製 薬 阪 学 ) 志 隆 ( 記 )(( 財 ) 都 市 活 研 究 所 ) 賢 司 ( 医 薬 基 盤 研 究 所 ) 吉 武 徹 ( 医 薬 基 盤 研 究 所 ) 森 郎 ( 神 学 ) 塩 武 司 ( 塩 野 義 製 薬 ) 正 城 敏 博 ( 阪 学 ) 早 周 ( 京 都 学 ) 崎 ( 本 住 友 製 薬 ) 下 誉 富 ( 阪 府 学 ) 奥 野 恭 史 ( 京 都 学 ) 藤 渕 航 ( 京 都 学 ) 議 題 :(1) 理 事 挨 拶 など (2) CBI 学 会 の 現 状 (3) アカデミア 創 薬 の 現 状 と 課 題 (2012/11/30 開 催 )の 状 況 について (4) 2013 年 春 の 研 究 会 について (5) 全 国 会 について (6) 関 部 会 について 第 3 回 関 部 会 運 営 委 員 会 時 :2013 年 1 26 ( )13:00-15:00 場 所 : 都 市 活 研 究 所 会 議 室 ( 梅 新 阪 急 ビル 9 階 ) 議 題 :4 19 の 次 回 CBI 関 講 演 会 について 他 出 席 者 : 坂 恒 昭 ( 阪 ) 明 彦 ( 東 ) 森 浩 禎 ( 奈 良 先 端 ) 塩 武 司 ( 塩 野 義 製 薬 ) 藤 渕 航 ( 京 都 ) 早 周 ( 京 都 ) 正 城 敏 博 ( 阪 ) 賢 司 ( 医 薬 基 盤 研 ) 隆 久 ( 産 総 研 ) 中 成 典 ( 神 ) 第 4 回 関 部 会 運 営 委 員 会 時 :2013 年 4 19 ( )11:30-13:00 場 所 : 神 学 統 合 研 究 拠 点 2 階 セミナー 室 ( 神 市 ポートアイランド)

9 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 出 席 者 ( 敬 称 略 ): 坂 恒 昭 奥 野 恭 史 正 城 敏 博 藤 渕 航 早 周 鶴 宏 樹 明 彦 崎 下 誉 富 森 浩 禎 中 成 典 尾 律 ( 事 務 局 ) 討 議 事 項 :(1) 会 計 報 告 (2) 次 回 関 部 会 講 演 会 企 画 (3) 次 々 回 関 部 会 講 演 会 企 画 (4) 今 後 の 進 め について 第 337 回 CBI 学 会 研 究 講 演 会 ( 詳 細 は 講 演 会 報 告 参 照 ) 時 :2013 年 4 19 ( )13:15-17:0 場 所 : 神 学 統 合 研 究 拠 点 2 階 セミナー 室 ( 神 市 ポートアイランド) 参 加 者 :44 名 次 回 関 部 会 講 演 会 世 話 : 賢 司 委 員 藤 渕 航 委 員 森 浩 禎 委 員 テーマ: 海 外 の 事 例 に 学 ぶ 新 しい 形 の 産 官 学 連 携 時 :11 15 ( ) 会 場 :グランフロント 阪 ナレッジキャピタル タワー B 10 階 カンファレンスルーム B05-B07 次 々 回 関 部 会 講 演 会 世 話 : 坂 委 員 鶴 委 員 テーマ: 本 版 NIH アカデミア 創 薬 再 医 療 など 時 :2014 年 4 を 予 定 会 場 : 阪 を 予 定 次 回 運 営 委 員 会 時 :2013 年 8 3 ( )13 時 ~ 会 場 : 都 市 活 研 究 所 会 議 室 (グランフロント 阪 ナレッジキャピタルタワー C7 階 )

10 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 CBI ジャーナル 編 集 委 員 会 平 成 25 年 度 第 1 回 編 集 委 員 会 時 : 2013 年 6 27 ( )10:00-12:00 場 所 : 東 京 学 上 会 館 会 議 室 ( 東 京 都 京 区 本 郷 ) 出 席 者 ( 敬 称 略 ): 望 祐 志 古 明 地 勇 岡 雄 司 多 幸 雄 広 川 貴 次 美 宅 成 樹 中 博 荻 島 創 茂 櫛 薫 粕 敦 菅 野 清 彦 誠 川 智 久 湯 浩 太 郎 明 彦 岡 部 隆 義 萩 昌 塚 優 ( 事 務 局 ) 宮 直 美 ( 事 務 局 ) 資 料 : (1) 年 度 CBI ジャーナル 論 投 稿 刊 状 況 覧 (2) 年 度 和 誌 論 投 稿 刊 状 況 覧 (3) CBI ジャーナル 論 募 集 新 分 野 覧 (4) 年 度 ジャーナル 編 集 委 員 案 分 野 案 (5) CBI 学 会 誌 創 刊 号 案 (6) ( 参 考 として)J-stage 公 開 論 報 議 題 : (1) 2012 年 度 年 度 論 投 稿 の 状 況 の 報 告 (2) 電 書 籍 出 版 (2012 年 発 刊 )の 報 告 (3) 編 集 委 員 の 年 次 会 における 役 割 (プログラム 実 委 員 への 就 任 ) 説 明 (4) 分 野 再 編 について 新 しく 分 野 分 けし 5 分 野 とした (5) 年 度 編 集 委 員 案 分 野 案 が 承 認 された (6) CBI 学 会 誌 創 刊 について 承 認 された 内 容 は 講 演 会 記 録 委 員 会 記 録 和 論 オピニオン 研 究 会 記 録 などで 企 画 は 編 集 委 員 が う 通 常 は HP で 公 開 会 総 会 時 のみ 紙 媒 体 で 印 刷 をし 配 布 予 定 (7) 和 誌 廃 刊 について( 案 ) 和 誌 創 刊 からの 流 れと 今 後 3 年 間 投 稿 がなく 休 刊 状 態 なので 廃 刊 とし 今 後 和 論 は 学 会 誌 に 掲 載 する ことが 承 認 された なお 現 在 の 和 誌 は 廃 刊 後 も HP 上 で 閲 覧 可 能 にしておく (8) 次 回 の 委 員 会 予 定 第 2 回 ジャーナル 編 集 委 員 会 ( 会 2 )12:00-13:00( 予 定 ) プログラム 委 員 会 (ポスター 賞 選 定 )10 30 (CBI 学 会 2013 年 会 3 )17:00-18:00 会 ポスター 分 野 分 け 学 会 誌 等 の 企 画 会 議 9 初 旬 予 定

11 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 評 議 員 会 第 1 回 評 議 員 会 時 : 2013 年 4 22 ( )18:00-20:00 場 所 : キャンパスイノベーションセンター 東 京 501 号 室 ( 東 京 業 学 町 )( 東 京 都 港 区 芝 浦 ) 出 席 者 ( 敬 称 略 ): 中 博 川 智 久 磯 野 克 岡 崎 康 司 岡 部 隆 義 倉 晋 河 合 隆 利 明 彦 古 明 地 勇 菅 原 秀 明 岡 雄 司 多 幸 雄 冨 勝 中 井 謙 太 沢 元 仁 船 津 公 間 俊 美 宅 成 樹 席 : 相 美 砂 英 郎 岡 本 正 宏 杉 雄 中 寛 藤 博 幸 中 吉 郎 広 野 修 宮 本 秀 望 祐 志 内 あい 資 料 : (1) CBI 学 会 の NPO 化 の 経 過 報 告 (2) NPO 情 報 計 算 化 学 物 学 会 の 役 割 (3) 学 会 と NPO との 関 係 (4) CBI 学 会 財 務 状 況 (2013 年 度 予 算 ) (5) CBI 学 会 体 制 ( 案 ) (6) 研 究 ドメインポートフォリオ (7) 評 議 員 会 の 課 題 (8) 今 後 のスケジュール( 案 ) (9) 新 しいロゴの 案 3 点 議 題 :(1) 組 織 変 更 に 関 する 経 過 説 明 (2) 評 議 員 会 の 役 割 について (3) 今 後 の 活 動 予 定 (4) ロゴについて

12 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 執 部 会 第 1 回 執 部 会 時 :2012 年 4 16 ( )18:00-20:00 場 所 : 東 京 医 科 科 学 M&D タワー 18 階 会 議 室 1 出 席 者 : 中 博 河 合 隆 利 堀 内 正 倉 晋 多 幸 雄 明 彦 中 村 三 恵 ( 事 務 局 ) 資 料 :(1) 特 定 営 利 活 動 法 情 報 計 算 化 学 物 学 会 細 則 (2) 役 員 資 格 覧 (3) 会 費 参 加 費 覧 (4) 創 薬 研 究 会 議 題 :(1) 法 会 員 の 学 会 での 位 置 づけについて (2) 法 会 員 の 特 典 について (3) 定 款 細 則 の 確 認 ( 別 表 1: 理 事 の 追 加 ) (4) 個 会 員 学 会 員 法 会 員 の 振 込 先 について (5) 講 演 会 企 画 の 進 め について (6) 連 合 会 への JSBi からの 申 し れに 関 する 検 討 (7) CBI の 関 領 域 の 変 更 について 第 2 回 執 部 会 時 :2012 年 5 1 ( )18:00-20:00 場 所 : 東 京 医 科 科 学 MDタワー 16 階 会 議 室 2 出 席 者 : 河 合 隆 利 堀 内 正 多 幸 雄 明 彦 澤 陽 ( 事 務 局 ) 席 者 : 倉 晋 養 王 正 中 博 資 料 : (1) 改 NPO CBI 体 制 (2) 特 定 営 利 活 動 法 情 報 計 算 化 学 物 学 会 細 則 (3) 創 薬 研 究 会 (4) 会 費 参 加 費 覧 (5) 創 薬 研 究 会 申 込 紙 議 題 : 5/11 開 催 の 創 薬 研 究 会 運 営 委 員 会 に 提 案 する 資 料 の 検 討 および 確 認 第 3 回 執 部 会 時 :2012 年 7 25 ( )18:00-20:00 場 所 : 東 京 医 科 科 学 M&D タワー 16 階 会 議 室 3 出 席 者 : 中 博 河 合 隆 利 堀 内 正 多 幸 雄 岡 部 隆 義 明 彦 澤 陽 ( 事 務 局 ) 資 料 : (1) 2012 年 度 NPO 情 報 計 算 化 学 物 学 会 予 算 案 (2) 2012 年 度 情 報 計 算 化 学 物 学 会 及 び 賛 助 組 合 予 ( 案 ) (3) 2012 年 度 任 意 団 体 CBI 学 会 収 覧 (4) 2012 年 度 研 究 講 演 会 参 加 者 数 及 び 収 ( 込 ) (5) CBI 学 会 関 部 ( 仮 称 ) 説 明 会 議 事 録 議 題 :(1) NPO 情 報 計 算 化 学 物 学 会 2012 年 度 予 算 案 策 定 (2) CBI 学 会 関 部 の 設 について (3) 連 合 会 2013 の 実 委 員 の 推 薦 について (4) 連 合 会 2014 年 以 降 の 候 補 地 について

13 第 4 回 執 部 会 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 時 :2012 年 11 9 ( )18:00-19:40 場 所 :キャンパスイノベーションセンター 東 京 506 号 室 ( 東 京 業 学 町 )( 東 京 都 港 区 芝 浦 ) 出 席 者 : 堀 内 正 多 幸 雄 倉 晋 河 合 隆 利 岡 部 隆 義 明 彦 澤 陽 ( 事 務 局 ) 資 料 :(1) 2012 年 会 収 報 告 ( 暫 定 版 ) (2) 出 展 者 のアンケート 議 題 :(1) 2013 年 会 の 進 め についての 検 討 (2) CBI ジャーナルの 投 稿 料 の 改 定 について (3) CBIJ 編 集 委 員 の 事 について 第 5 回 執 部 会 時 :2013 年 1 22 ( )18:00-20:30 場 所 : 松 本 楼 ( 東 京 学 本 郷 キャンパス 構 内 ) 出 席 者 : 中 博 堀 内 正 多 幸 雄 倉 晋 河 合 隆 利 岡 部 隆 義 明 彦 澤 陽 ( 事 務 局 ) 資 料 :(1) 定 款 (2) 役 員 ( 案 ) (3) 総 会 資 料 ( 案 )(CBI 学 会 2012 年 度 活 動 報 告 案 決 算 報 告 監 査 報 告 組 織 の 変 更 について 国 際 学 コンテ スト 援 事 業 について 2013 年 度 予 算 案 ) 議 題 :(1) 事 業 年 度 に 関 する 定 款 変 更 の 取 り 消 しについて (2) 役 員 の 交 代 について (3) CBIJ 編 集 委 員 事 に 関 して (4) 総 会 の 議 案 の 確 認 (5) 2014 年 会 の 開 催 地 に 関 する 検 討 第 6 回 執 部 会 時 : 2013 年 5 31 ( )18:00-20:00 場 所 :キャンパスイノベーションセンター 東 京 506 号 室 ( 東 京 業 学 町 )( 東 京 都 港 区 芝 浦 ) 出 席 者 ( 敬 称 略 ): 中 博 河 合 隆 利 倉 晋 岡 部 隆 義 本 間 光 貴 望 祐 志 多 幸 雄 岡 雄 司 中 成 典 明 彦 澤 陽 ( 事 務 局 ) 席 者 : 間 俊 資 料 :(1) 会 プログラム (2) 2013 年 会 準 備 状 況 (3) CBI/Omix 合 同 予 算 案 (4) 5/10 運 営 委 員 会 議 事 録 (5) 講 演 会 予 定 (6) 2013 年 度 CBI ジャーナル 編 集 委 員 望 先 再 構 成 案 (7) FU Programming Guide (8) FU Userʼ s Guide (9) 2013 年 度 FMO 研 究 会 今 後 の 針 議 題 : (1) 2013 年 会 の 進 状 況 の 報 告 (2) 創 薬 研 究 会 の 今 後 の 運 営 についての 針 説 明 (3) CBIJ 編 集 委 員 会 の 今 後 の 針 (4) 関 部 会 の 報 告 (5) FMO 研 究 会 の 今 後 の 活 動 計 画 に 関 する 報 告 (6) 和 誌 廃 刊 とCBI 学 会 誌 刊 に 関 する 提 案 (7) 2014 年 会 の 内 諾 に 関 する 報 告 (8) 2015 年 以 降 の 会 実 委 員 選 出 の 件 (9) 部 科 学 省 研 究 振 興 局 からの 部 科 学 表 彰 科 学 技 術 賞 及 び 若 科 学 者 賞 受 賞 候 補 者 の 推 薦 について

14 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 特 定 営 利 活 動 法 情 報 計 算 化 学 物 学 会 理 事 会 第 1 回 特 定 営 利 活 動 法 情 報 計 算 化 学 物 学 会 理 事 会 時 :2012 年 6 18 ( )12:00-12:30 場 所 : 東 京 学 上 会 館 会 議 室 ( 東 京 都 京 区 本 郷 ) 出 席 者 ( 敬 称 略 ): 明 彦 多 幸 雄 堀 内 正 岡 部 隆 義 河 合 隆 利 ( 理 事 総 数 6 名 出 席 者 数 5 名 ) 議 : 明 彦 議 事 録 署 名 : 多 幸 雄 堀 内 正 審 議 事 項 : 議 案 1 中 博 の 理 事 就 任 の 件 第 2 回 特 定 営 利 活 動 法 情 報 計 算 化 学 物 学 会 理 事 会 時 :2013 年 3 14 ( )19:15-19:30 場 所 : 東 京 学 上 会 館 会 議 室 ( 東 京 都 京 区 本 郷 ) 出 席 者 ( 敬 称 略 ): 明 彦 多 幸 雄 倉 晋 堀 内 正 岡 部 隆 義 河 合 隆 利 中 博 ( 理 事 総 数 7 名 出 席 者 数 7 名 ) 議 : 明 彦 議 事 録 署 名 : 多 幸 雄 河 合 隆 利 審 議 事 項 : 議 案 1 堀 内 正 の 理 事 退 任 の 件 第 3 回 特 定 営 利 活 動 法 情 報 計 算 化 学 物 学 会 理 事 会 時 :2013 年 4 22 ( )20:00-20:45 場 所 :キャンパスイノベーションセンター 東 京 506 号 室 ( 東 京 業 学 町 )( 東 京 都 港 区 芝 浦 ) 出 席 者 ( 敬 称 略 ): 明 彦 多 幸 雄 倉 晋 岡 部 隆 義 河 合 隆 利 中 博 ( 理 事 総 数 6 名 出 席 者 数 6 名 ) 議 : 明 彦 議 事 録 署 名 : 多 幸 雄 河 合 隆 利 審 議 事 項 : 議 案 1 望 祐 志 と 本 間 光 貴 の 理 事 就 任 の 件 議 案 年 会 の 開 催 地 と 実 委 員 候 補 の 件 報 告 事 項 : 岡 雄 司 川 智 久 正 会 員 2 名 の 追 加 が 報 告 された

15 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 第 336 回 CBI 学 会 研 究 講 演 会 薬 物 動 態 を 基 盤 にした 医 薬 品 候 補 化 合 物 の 選 択 -バーチャルデータセットによる 演 習 - 概 要 :この 演 習 は 仮 想 データセットを 使 って 物 動 態 を 中 とする 情 報 から 新 薬 候 補 品 を 選 択 する 過 程 を 実 際 に 体 験 することを 主 眼 にしています あなたはある 重 要 な 中 枢 神 経 疾 患 の 経 治 療 薬 の 創 薬 プロジェクトに 所 属 しています この プロジェクトの 候 補 化 合 物 は 脳 内 である 酵 素 を 阻 害 することで 薬 効 を 現 すと 考 えられています 現 在 合 成 チームは 100 個 の 候 補 化 合 物 を 提 供 しており これらの 候 補 化 合 物 について 限 られ たリソースのもとで 必 要 なラットの と 安 全 性 の 評 価 試 験 を 実 施 し その 結 果 からヒトで 優 れた 薬 効 を す 薬 剤 を3つ 選 択 し ヒトにおけるそれぞれの 薬 効 量 を 予 測 するのがあなたの 役 割 です および の 薬 in vitro in vivo in vivo の 薬 物 動 態 および 薬 効 時 : 2013 年 4 18 ( )9:30-18:10 場 所 : キャンパスイノベーションセンター 東 京 ( 東 京 業 学 町 ) ( 東 京 都 港 区 芝 浦 ) 世 話 : 杉 雄 ( 理 化 学 研 究 所 ) 樋 坂 章 博 ( 東 京 学 医 学 部 附 属 病 院 ) チューター: 伊 藤 清 美 ( 武 蔵 野 学 薬 学 部 ) 前 和 哉 ( 東 京 学 学 院 薬 学 系 研 究 科 ) 宮 内 正 ( 東 邦 学 薬 学 部 ) 吉 健 太 ( 東 京 学 学 院 薬 学 系 研 究 科 ) 北 村 嘉 章 ( 杏 林 製 薬 ) 設 楽 悦 久 (Meiji Seika ファルマ) 川 真 絹 ( 協 和 発 酵 キリン) 浜 川 望 (アステラス 製 薬 ) 東 之 介 ( 野 薬 品 業 ) 若 直 美 (エーザイ)

16 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 プログラム: (1) 9:30-10:30 (a) 講 義 60 分 ( 杉 + 樋 坂 ) (2) 10:30-11:30 (b) 全 員 が 個 別 に(グループに 集 まらないで) 100 の 化 合 物 から 5 個 の 化 合 物 を 選 択 することを 60 分 かけて なってもらい その 結 果 をメール 等 で 報 告 する (3) 11:30-11:50 (c) グループ 分 け (4) 11:50-13:00 (d) ランチタイム(グループごとの 紹 介 ) (5) 13:00-14:00 (e) グループ 議 論 をして 15 個 の 化 合 物 を 出 してもらう (6) 14:00-14:40 (f) 主 催 者 側 がin vivo 実 験 の 回 答 を 整 理 して 受 講 者 に 次 の 情 報 を 与 える ( 待 ち 時 間 には 杉 が 参 加 者 に 関 連 事 項 の 講 義 をする 予 定 である ) (7) 14:40-15:40 (g) グループごとに 議 論 をして 15 個 からベスト 化 合 物 を 3 個 選 んで 報 告 する (8) 15:40-16:40 (h) グループごとに 選 択 した 化 合 物 について ヒトの PK と 安 全 性 を 予 測 し プレゼンテーションの 資 料 を 意 する この 間 に 主 催 者 側 は 採 点 をする (9) 16:40-17:40 (i) グループごとのプレゼンテーション+ 議 論 (7+3 分 ) (10) 17:40-18:10 (j) 講 評 ( 樋 坂 ) 30 分 各 賞 受 賞 者 : 各 賞 は 以 下 の 々に 授 与 されました ( 敬 称 略 ) < メダル 賞 > 川 久 美 仮 屋 佑 酒 井 貴 三 浦 研 宮 島 真 理 吉 崇 < 銀 メダル 賞 > 加 藤 晴 敏 健 太 郎 永 末 央 剛 史 前 南 内 裕 治 湯 浩 太 郎 < 銅 メダル 賞 > 川 哲 平 上 出 剛 久 北 村 吏 司 佐 川 亜 清 聡 松 涼

17 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 第 337 回 CBI 学 会 研 究 講 演 会 関 の 強 みを かした 産 官 学 連 携 の 事 例 : 創 薬 援 ネットワーク 開 催 趣 旨 : CBI 学 会 では 昨 年 より 関 地 区 での 研 究 講 演 会 の 開 催 を 始 め 今 回 はその2 回 にあたる 関 地 区 での 講 演 会 では 特 に 関 の 特 である 医 療 イノベーション 戦 略 や 創 薬 援 ネットワーク 産 官 学 の 連 携 国 際 化 戦 略 医 療 構 造 物 学 と 計 算 科 学 の 融 合 などに 焦 点 を 当 ててプログラムの 設 定 を う 予 定 である 今 回 は 創 薬 援 ネットワーク を 主 たるテーマとし 関 国 際 総 合 特 区 バイオグリッド ips 知 財 戦 略 学 企 業 連 携 等 に 関 する 事 例 を それぞれ 現 場 でご 担 当 されている 専 家 の を 講 師 としてお 招 きしてご 紹 介 いただく 時 : 2013 年 4 19 ( )13:15-17:30 場 所 : 神 学 統 合 研 究 拠 点 コンベンションホール ( 兵 庫 県 神 市 中 央 区 港 島 南 町 7 丁 1-48 神 ポートアイランド) 世 話 : 中 成 典 ( 神 学 ) 早 周 ( 京 都 学 ) 後 援 : 神 学 学 院 システム 情 報 学 研 究 科 プログラム: (1) 13:15-13:20 開 催 の 挨 拶 (2) 13:20-14:20 Keynote: 関 イノベーション 国 際 戦 略 総 合 特 区 の 取 り 組 み 北 野 義 幸 ( 阪 バイオ ヘッドクオーター / 阪 府 商 労 働 部 ) (3) 14:20-15:10 スパコン 京 が 開 く 計 算 創 薬 の 未 来 京 インシリコ 創 薬 コンソーシアムの 構 築 奥 野 恭 史 ( 京 都 学 学 院 薬 学 研 究 科 ) (4) 15:30-16:20 ips 細 胞 技 術 の 進 展 と 知 的 財 産 須 直 ( 京 都 学 ips 細 胞 研 究 所 ) (5) 16:20-17:10 産 官 学 連 携 による 創 薬 の 活 性 化 荒 森 朗 (アステラス 製 薬 株 式 会 社 ) (6) 17:10-17:30 まとめと 総 合 討 論

18 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 第 338 回 CBI 学 会 研 究 講 演 会 抗 体 医 薬 研 究 の 現 状 開 催 趣 旨 : 2011 年 度 に 売 上 40 億 ドルを 超 えたブロックバスター 製 品 22 品 の 内 バイオ 製 剤 は 7 品 を 数 え そのう ち 5 品 が 抗 体 医 薬 である 今 後 売 上 上 位 の 低 分 薬 の 特 許 切 れに 伴 いバイオ 製 剤 の 占 める 率 はさらに 上 昇 していくと 予 想 されており 製 薬 企 業 におけるバイオ 医 薬 へ 注 は 依 然 い 状 況 が 続 いている CBI 学 会 におい ても 2009 年 2010 年 と 抗 体 をテーマに 取 り 上 げた 研 究 講 演 会 を 開 催 してきたが その 後 2 年 以 上 が 経 過 して いることから 抗 体 研 究 の 現 状 をレビューする 講 演 会 を 企 画 した 抗 体 の 開 発 に 於 いてもin silico 技 術 に 対 す る 期 待 は く 通 常 低 分 医 薬 の 研 究 に 携 わっている 計 算 科 学 者 にも 積 極 的 に 議 論 に 加 わって 頂 きたい 時 : 2013 年 5 10 ( )13:30-17:40 場 所 : 東 京 学 上 会 館 会 議 室 ( 東 京 都 京 区 本 郷 ) 世 話 : 岡 雄 司 (アクセルリス) 晃 司 ( 正 製 薬 ) 河 合 隆 利 (エーザイ) プログラム: (1) 13:30-13:35 開 催 の 挨 拶 (2) 13:35-14:25 抗 原 抗 体 相 互 作 の 熱 学 と 設 計 指 針 津 本 浩 平 ( 東 京 学 医 科 学 研 究 所 ) (3) 14:30-15:20 抗 体 医 薬 の 構 造 表 状 態 と 凝 集 性 の 関 わり 内 進 ( 阪 学 学 院 学 系 研 究 科 ) (4) 15:35-16:25 "New Tools for Therapeutic Antibody Drug Discovery - Is Humanness the antibody equivalent of ADME/Tox?" Mark Swindells(Ebisu) (5) 16:30-17:20 分 動 学 を いた 抗 体 研 究 藤 秀 章 ( 東 京 学 先 端 科 学 技 術 研 究 センター) (6) 17:25-17:40 まとめと 総 合 討 論

19 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 第 339 回 CBI 学 会 研 究 講 演 会 創 薬 を 志 向 した 規 模 計 算 の 活 開 催 趣 旨 : 京 に 代 表 されるスーパーコンピューターの 創 薬 への 活 に 向 けた 動 きが 本 格 的 に 稼 動 し 始 めた 昨 今 製 薬 企 業 に おける in silico 創 薬 が 新 たな 局 を 向 かえようとしている より 精 度 の い 規 模 計 算 が 利 できる 環 境 が 実 現 され 社 内 外 のリソースを 使 い 分 けながらより 効 率 的 な 創 薬 研 究 を 進 められることが 期 待 されている しかしながら で その 実 化 に 向 けては 様 々なハードルが 存 在 し 産 官 学 連 係 してその 課 題 解 決 に 取 り 組 ま なければならないと 考 えられる このような 背 景 から 創 薬 の 現 場 でより 効 率 的 に 活 できる 創 薬 の 産 性 向 上 に 真 に 寄 与 出 来 る 規 模 計 算 の 活 について 議 論 する 場 を 提 供 したいと 考 え 創 薬 を 志 向 した 規 模 計 算 の 活 というテーマでの CBI 学 会 研 究 講 演 会 を 企 画 した 具 体 的 には 現 在 進 められているスパコンでの in silico 創 薬 活 の 取 り 組 み 事 例 を 通 じて その 指 す 姿 や 創 薬 現 場 へのインパクト そして 今 後 解 決 すべき 課 題 につい て 産 学 それぞれの 場 からご 講 演 頂 き 議 論 いただきたい 時 : 2013 年 6 27 ( )13:30-17:50 場 所 : 東 京 学 上 会 館 会 議 室 ( 東 京 都 京 区 本 郷 ) 世 話 : 緑 川 淳 (ワールドフュージョン) 嶋 根 みゆき( 中 外 製 薬 ) 塩 武 司 ( 塩 野 義 製 薬 ) プログラム: (1) 13:30-13:40 はじめに (2) 13:40-14:40 化 学 空 間 の 可 視 化 を 利 した 化 学 構 造 創 出 および 規 模 仮 想 ライブラリの 開 発 船 津 公 ( 東 京 学 学 系 研 究 科 ) (3) 14:40-15:40 分 シミュレーションソフトウエア MARBLE の 開 発 と 体 超 分 シミュレーションへの 応 池 満 徳 ( 横 浜 市 学 学 院 命 医 科 学 研 究 科 ) (4) 16:00-17:00 GPU による 規 模 シミュレーションと 援 ツール 成 哲 ( 電 気 通 信 学 学 院 情 報 理 学 研 究 科 ) (5) 17:00-17:45 スパコン 京 により 拓 かれるインシリコ 創 薬 の 可 能 性 崎 ( 本 住 友 製 薬 株 式 会 社 ゲノム 科 学 研 究 所 ) (6) 17:45-17:50 まとめ < 懇 親 会 > 18:00-20:00

20 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 第 340 回 CBI 学 会 研 究 講 演 会 e-admet 構 築 に 向 けて4: 毒 性 予 測 の 現 状 と 今 後 の 展 開 開 催 趣 旨 : 薬 物 の 体 内 動 態 は その 薬 効 および 毒 性 に 深 く 結 びついており 本 研 究 講 演 会 では これまでに e-admet 構 築 に 向 けて という テーマで シリーズとして 開 催 して 来 た しかしながら それらは ADME に 関 するもの であり 毒 性 (T)に 関 しては 未 だ 開 催 の 機 会 が 無 かった そこで シリーズの 第 4 回 にあたり 今 回 毒 性 (T) をメインテーマとして 開 催 することとした 毒 性 特 にその 回 避 のための 予 測 は 医 薬 品 開 発 における 究 極 の 研 究 テーマの つである このテーマに 対 するアプローチの 法 としては これまでに 取 り 上 げたテーマと 同 様 に wet study と dry study がある 本 研 究 会 では 毒 性 ならびにその 予 測 に 関 して 総 説 的 内 容 も 含 めた wet study および dry study の 講 演 をお 願 いした 本 研 究 講 演 会 を 通 して 毒 性 予 測 の 現 状 の 把 握 と 今 後 の 展 開 へのヒントになれば 幸 いである 時 : 2013 年 7 10 ( )13:30-18:10 場 所 : キャンパスイノベーションセンター 東 京 国 際 会 議 室 ( 東 京 都 港 区 芝 浦 ) 世 話 : 間 俊 ( 東 京 薬 科 学 ) 粕 敦 ( 第 三 共 株 式 会 社 ) プログラム: (1) 13:30-13:35 毒 性 研 究 は 究 極 の 課 題 間 俊 ( 東 京 薬 科 学 ) (2) 13:35-14:35 副 作 の 発 症 に 関 連 するゲノムバイオマーカーの 探 索 研 究 頭 正 博 ( 名 古 屋 市 学 ) (3) 14:35-15:35 反 応 性 代 謝 物 と 特 異 体 質 毒 性 研 究 におけるインフォマティクスの 活 林 好 真 ( 第 三 共 株 式 会 社 ) (4) 15:45-16:45 ベイジアンネットによる 反 復 投 与 毒 性 の 整 理 岡 孝 ( 関 学 院 学 ) (5) 16:45-17:45 医 薬 品 開 発 における 遺 伝 毒 性 の 予 測 と リスク 評 価 本 間 正 充 ( 国 医 薬 品 品 衛 研 究 所 ) (6) 17:45-17:50 毒 性 予 測 への 期 待 粕 敦 ( 第 三 共 株 式 会 社 ) (7) 17:50-18:10 総 合 討 論

21 CBI 学 会 誌 2013 年 第 1 巻 第 1 号 今 後 の 研 究 講 演 会 予 定 第 341 回 CBI 学 会 研 究 講 演 会 イオンチャネル 創 薬 と Allosteric Modulators 時 :2013 年 8 2 ( )13:20-17:40 場 所 : 東 京 学 上 会 館 会 議 室 ( 東 京 都 京 区 本 郷 ) 世 話 : 澤 光 平 (エーザイ 株 式 会 社 ) 森 泰 ( 京 都 学 ) 第 342 回 CBI 学 会 研 究 講 演 会 精 密 なドラッグデザイン 共 有 結 合 化 合 物 を 題 材 として 時 :2013 年 9 5 ( )13:30-17:50 場 所 : 東 京 学 上 会 館 会 議 室 ( 東 京 都 京 区 本 郷 ) 世 話 : 倉 晋 ( 第 三 共 ) 上 宇 乃 ( 味 の 素 ) 第 343 回 CBI 学 会 研 究 講 演 会 精 密 なドラッグデザイン 共 有 結 合 化 合 物 を 題 材 として 時 :2013 年 ( )13:25-17:45 場 所 :グランフロント 阪 ナレッジキャピタル タワー B 10 階 カンファレンスルーム B05-B07 世 話 : 賢 司 ( 医 薬 基 盤 研 究 所 ) 森 浩 禎 ( 奈 良 先 端 科 学 技 術 学 院 学 ) 藤 渕 航 ( 京 都 学 ) 第 344 回 CBI 学 会 研 究 講 演 会 医 薬 品 開 発 におけるモデリング&シミュレーション(M&S)の 有 性 時 :2013 年 ( )13:20-18:50 場 所 : 東 京 学 上 会 館 会 議 室 ( 東 京 都 京 区 本 郷 ) 世 話 : 杉 雄 ( 理 化 学 研 究 所 ) 千 葉 康 司 ( 横 浜 薬 科 学 )

22 論 文 CBI 学 会 誌 第 1 巻 第 1 号,19-24 ページ,2013 年 メタボローム 解 析 を 用 いた 線 虫 の 塩 による 寿 命 短 縮 の 解 明 川 合 涼 貴 1,3, 星 川 桃 子 2,3, 佐 藤 瞳 2,3, 浅 野 悟 2, 小 知 和 裕 美 3, 冨 田 勝 3 1 慶 應 義 塾 大 学 環 情 報 学 部 2 山 形 県 立 鶴 岡 中 央 高 校 3 慶 應 義 塾 大 学 先 端 生 命 科 学 研 究 所 山 形 県 鶴 岡 市 大 宝 寺 字 日 本 国 mt@sfc.keio.ac.jp ( 論 文 受 付 日 April 2, 2013 ; 公 開 日 July 31, 2013 ) 要 旨 : 塩 は 健 康 の 維 持, 増 進 には 必 要 不 可 欠 な 栄 養 素 であるが, 高 血 圧 の 原 因 とも 言 われており, 塩 分 と 健 康 についてはまだ 明 確 なことはわかっていない.そこで, 塩 が 健 康 にどう 影 響 を 与 えているか 線 虫 を 用 いて, 又, 寿 命 に 注 目 して 探 った. 寿 命 アッセイの 結 果, 高 塩 濃 度 にすると 寿 命 が 減 少 するこ とが 確 認 された. 原 因 を 調 べるためメタボローム 解 析 を 行 った 結 果,BetaineとGlycerolが 顕 著 に 増 加 していることから, 浸 透 圧 ストレスの 関 係 が 示 唆 された.また, 酸 化 グルタチオンの 増 加 とペンースリ ン 酸 経 路 の 物 質 の 減 少 から, 酸 化 ストレスが 原 因 であることも 示 唆 されたため, 酸 化 ストレスアッセイ を 行 った. 結 果, 高 塩 濃 度 の 線 虫 は 酸 化 ストレスに 弱 いことがわかった. 加 えて, 先 行 研 究 の 高 塩 濃 度 の 線 虫 の 遺 伝 子 発 現 量 を 測 定 した 結 果 と 今 回 のメタボローム 解 析 の 結 果 を 照 らし 合 わせて 考 えた 結 果, cystathionine gamma-lyaseに 関 係 のある 遺 伝 子 の 発 現 量 の 増 加 と 代 謝 物 質 量 の 増 加 が 確 認 されたため, 酸 化 ストレスとの 関 係 が 支 持 された. キーワード: 塩 C. elegans 寿 命 メタボローム 解 析 酸 化 ストレス 1 はじめに 塩 分 は 生 命 にかかわる 重 要 な 成 分 である. 塩 は 血 液 やリンパ 液 などの 体 液 の 浸 透 圧 を 一 定 に 保 つ 働 きがあり, 健 康 の 維 持, 増 進 には 必 要 不 可 欠 な 栄 養 素 である.しかし,これまでの 研 究 では, 塩 分 の 過 剰 摂 取 は 脳 卒 中 や 心 血 管 病 の 発 生 頻 度 を 増 やす ことが 指 摘 [1]されており, 塩 分 摂 取 量 の 減 少 により 高 血 圧 などの 病 気 の 改 善 につながる[2]とされてい る. 一 方, 塩 分 摂 取 量 の 減 少 により 血 圧 が 上 昇 した という 報 告 もあり[3], 塩 と 健 康 について 現 状 では 明 確 にいえる 状 態 ではないことから,まだ 議 論 の 余 地 があると 考 えている.また, 塩 分 の 過 剰 摂 取 により 哺 乳 類 培 養 細 胞 の 老 化 を 促 進 することが 発 見 [4]さ れており,C. elegans(caenorhanditis elegans) では 寿 命 が 減 少 することが 確 認 されている. 加 えて, マウスと C. elegans の 実 験 において,DNA 修 復 機 構 にかかわる 遺 伝 子 Ku86 の 機 能 を 欠 損 させた 場 合, 高 塩 濃 度 による DNA の 損 傷 が 促 進 され, 特 に C. elegans の Ku86 変 異 体 では, 塩 による 寿 命 の 短 縮 効 果 が 大 きくなることが 発 見 された[5].さらに,C. elegans の 研 究 では,インスリン/IGF-1 シグナル 伝 達 系 が 滞 ることで 約 2 倍 の 寿 命 を 持 つ daf-2 変 異 体 は, 高 塩 濃 度 に 対 する 耐 性 があることが 確 認 され ている[6].これらのことから, 塩 濃 度 は 寿 命 に 関 係 するのではないかと 考 え,C. elegans を 用 いて 塩 の 寿 命 に 及 ぼす 影 響 に 注 目 した. 研 究 対 象 である C. elegans は, 寿 命 が 約 3 週 間 と 短 いことに 加 え 繁 殖, 維 持 することが 容 易 であることから, 老 化 研 究 では よく 用 いられる 生 物 である[7].C. elegans は 高 塩 濃 Licensed under a Creative Commons Attribution 3.0 Unported License 19

23 CBI 学 会 誌 第 1 巻 第 1 号,19-24 ページ,2013 年 度 にすると, 浸 透 圧 ストレス 環 境 に 適 応 するため, グリセロールを 体 内 で 合 成 し 蓄 積 する[8]ことがわ かっている.また, 高 塩 濃 度 で 変 化 した 遺 伝 子 の 中 にグリセロール 合 成 遺 伝 子 の 発 現 量 が 上 昇 する[9] ことも 発 見 された. 同 時 に,GATA 転 写 因 子 により 制 御 される 遺 伝 子 群 の 発 現 量 も 変 化 しており[9],こ れらの 転 写 因 子 は 浸 透 圧 ストレス 耐 性 に 関 わるこ とが 示 されている.C. elegans にグリセロールやグ ルコースを 投 与 すると 短 命 になる[10]ことから, 塩 による 寿 命 の 減 少 にはグリセロールの 上 昇 に 伴 う 代 謝 の 変 化 が 関 係 しているのではないかと 考 えた. 生 体 内 に 存 在 する 全 代 謝 産 物 を 網 羅 的 に 解 析 し, 比 較 サンプルの 代 謝 物 質 の 差 異 を 調 べる 手 法 として メタボローム 解 析 がある.メタボローム 解 析 はより 直 接 的 な 方 法 で 代 謝 経 路 の 活 性 を 調 べることが 可 能 であることから 長 寿 に 関 する C. elegans の 研 究 に 用 いられている[11]. 他 にも, 低 分 子 量 のバイオ マーカーの 発 見 などに 利 用 されている[12].そこで 私 たちは, 高 塩 濃 度 による 代 謝 の 変 化 が 寿 命 減 少 に 関 わるという 仮 説 を 立 て, 代 謝 物 質 の 変 化 から 寿 命 減 少 の 原 因 を 探 るため,メタボローム 解 析 を 行 った. 2 対 象 と 手 法 2.1 研 究 対 象 C. elegans (N2) を 使 用.は 寒 天 培 地 (Nematode Growth Medium plate) 上 で 20 に 維 持. 2.2 寿 命 アッセイ C. elegans を 育 てる 寒 天 培 地 (プレート)は 次 の 3 つの 塩 濃 度 のものを 用 意 した. A. Control (NaCl 50 mm) Nematode Growth Medium plate(500 ml) Bacto pepton 1.25 g NaCl 1.5 g Agar 8.5 g 5 mg/ml cholesterol 0.5 ml DW 486 ml 1M potassium phosphate (ph 6.0) 12.5 ml 1M MgSO4 0.5 ml 1M CaCl2 0.5 ml FUdR(20 mm) 1.25 ml B. NaCl 100 mm Nematode Growth Medium plate(500 ml) Bacto pepton 1.25 g NaCl 2.9 g Agar 8.5 g 5 mg/ml cholesterol 0.5 ml DW 486 ml 1M potassium phosphate (ph 6.0) 12.5 ml 1M MgSO4 0.5 ml 1M CaCl2 0.5 ml FUdR(20 mm) 1.25 ml C. NaCl 200 mm Nematode Growth Medium plate(500 ml) Bacto pepton 1.25 g NaCl 5.8 g Agar 8.5 g 5 mg/ml cholesterol 0.5 ml DW 486 ml 1M potassium phosphate (ph 6.0) 12.5 ml 1M MgSO4 0.5 ml 1M CaCl2 0.5 ml FUdR(20 mm) 1.25 ml B には A の 2 倍,C には 4 倍 の 塩 が 入 っている. 用 意 したプレートそれぞれに C. elegans の 餌 とな る 大 腸 菌 (OP50)を 80 μl まき,1 プレートあた り 約 20 匹 の C. elegans でアッセイする.どの 濃 度 も 各 4 プレートで 行 う. 次 に C. elegans を 20 のインキュベーターで 大 量 培 養 し, 回 収 後 アルカリブリーチ(NaClO 1.8 ml 5N NaOH 1.0 ml DW 7.2 ml) 処 理 で 卵 を 回 収 し,C. elegans の 発 生 段 階 をそろえる.C. elegans が adult になったその 日 からアッセイを 開 始. 2 日 に 1 回 生 存 確 認 し,2 日 から 6 日 1 回 新 しいプ レートに 移 した.これを C. elegans が 死 ぬまで 行 う. C. elegans は 一 種 類 あたり 80 匹 使 った.この 実 験 は 5 回 行 った. 2.3 メタボローム 解 析 次 の 塩 濃 度 の 異 なる 2 種 類 のプレート( 直 径 15 cm)で 培 養 し 解 析 した. A. control(21 mm) Enriched peptone plate (1 L) Bacto pepton 20 g NaCl 1.2 g Agar 25 g 5 mg/ml cholesterol 1 ml DW 972 ml 1M potassium phosphate (ph 6.0) 25 ml 1M MgSO4 1 ml B. 100 mm NaCl Enriched peptone plate (1 L) Bacto pepton 20 g NaCl 5.7 g Agar 25 g 5 mg/ml cholesterol 1 ml DW 972 ml 1M potassium phosphate (ph 6.0) 25 ml 1M MgSO4 1 ml C. elegans のサンプル 準 備 作 成 した 2 種 類 のプレートに C. elegans をまく. 1 週 間 程 度 20 のインキュベーターで 培 養 する.ア ルカリブリーチ 処 理 で 卵 のみの 状 態 にし, 次 の 日 L1 を 回 収 する. 回 収 した L1を 3 日 間 20 のインキ ュベーターで 培 養 し, 成 虫 となった C. elegans を 回 収 する. 回 収 した C. elegans は 液 体 窒 素 で 凍 らせ, -80 で 保 存 サンプルからメタボロームの 抽 出 回 収 した C. elegans に 直 径 0.5 mm ジルコニアビ 20

24 CBI 学 会 誌 第 1 巻 第 1 号,19-24 ページ,2013 年 ーズ 2 g と 内 部 標 準 物 質 の 入 ったメタノール 1,200 μl を 加 え 4,000 rpm,70 秒 で 3 回 破 砕 した.その 後, 上 清 を 2 ml チューブに 移 しクロロフォルム 850 μl と 蒸 留 水 340 μl を 加 え 攪 拌 後,15,000 rpm で 15 分 間 遠 心 を 行 い, 水 層 部 分 のみを 限 外 ろ 過 膜 チュ ーブに 移 し,10,000 rpm で 遠 心 を 行 った.その 内 100 μl はタンパク 定 量 に 用 いた. 遠 心 終 了 後, 遠 心 濃 縮 機 にて 35 で 240 分 間 遠 心 しその 後 遠 心 し た.サンプルは 測 定 まで-80 で 保 存 した メタボロームの 解 析 条 件 メタボローム 解 析 には,Agilent 社 の CE-TOFMS 装 置 を 使 用 し, 陽 イオン 性 物 質 と 陰 イオン 性 物 質 を 以 下 の 条 件 でそれぞれ 測 定 した.グリセロールは Free Glycerol Assay Kit ( BioVision Research Products)を 使 って 測 定 した. 陽 イオン 性 物 質 の 測 定 条 件 キャピラリー 電 気 泳 動 による 代 謝 物 質 の 分 離 には, 内 径 50 μm, 長 さ 約 100 cm フューズドシリカキャ ピラリーを 使 用 し,1 M の 蟻 酸 をキャピラリーに 送 液 した. 代 謝 物 質 のサンプルは,50 mbar の 空 気 圧 で 3 秒 間 注 入 し, 電 圧 は+30 kv に 設 定 した.シ ース 液 として,50 %(v/v) メタノールを 10 μl/min でネブライザーに 送 液 した.ESI-TOFMS (Electro Spray Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) はポジティブイオンモード(4,000 V)に 設 定 し,300 のヒーターで 加 熱 した 窒 素 ガス を 10 psig でネブライザーに 供 給 した. 陰 イオン 性 物 質 の 測 定 条 件 キャピラリー 電 気 泳 動 による 代 謝 物 質 の 分 離 には, 内 径 50μm, 長 さ 約 110 cmcosmo キャピラリー を 使 用 し,50 mm の 酢 酸 アンモニウム(pH8.5)をキ ャピラリーに 送 液 した. 代 謝 物 質 のサンプルは,50 mbar の 空 気 圧 で 30 秒 間 注 入 し, 電 圧 は-30kV に 設 定 した.シース 液 として,5 mm の 酢 酸 アンモニウ ム(50% (v/v)メタノール)を 10 μl/min でネブライザ ーに 送 液 した.ESI-TOFMS はネガティブイオンモ ード(3,500 V)に 設 定 し,300 のヒーターで 加 熱 した 窒 素 ガスを 10 psig でネブライザーに 供 給 し た データの 解 析 CE-TOFMS による 測 定 データは 慶 應 義 塾 大 学 先 端 生 命 科 学 研 究 所 によって 開 発 されたメタボロー ム 解 析 用 ソフトウェアによって 解 析 した.サンプル 間 の 代 謝 物 質 の 差 を GraphPad Prism5 で 統 計 的 に 解 析 した タンパク 定 量 サンプルに 1M NaOH を 180 μl 加 え,70 で 25 分 インキュベート. 蒸 留 水 を 1,620 μl 加 え(10 倍 希 釈 )4 で rpm,5 分 遠 心.Pierce BCA Protein Assay Kit(サーモフィッシャーサイエンテ ィフィック 株 式 会 社 )により,タンパク 質 の 量 を 測 定.この 結 果 を 使 い,メタボローム 解 析 の 値 を 補 正 した. 2.4 酸 化 ストレスアッセイ 次 の 塩 濃 度 の 異 なる 直 径 5 cm の 2 種 類 のプレー ト( 寿 命 アッセイの 時 と 組 成 は 同 じものを 使 用 )で 培 養 し 実 験 した. 作 成 した 2 種 類 のプレートに C. elegans をまき,1 週 間 程 度 20 のインキュベータ ーで 培 養 する.アルカリブリーチ 処 理 で 卵 のみの 状 態 にし, 次 の 日 L1 を 回 収 する.L4 の 状 態 で 塩 濃 度 の 異 なるプレートに 移 し,2 日 に 1 度 プレートを 換 えた.アッセイは Methyl Viologen 450 mg を 7 ml の 滅 菌 水 で 溶 かし(250 mm)100 µl ずつ 96 穴 プレートに 入 れる.Methyl Viologen の 入 ったプレ ートのなかに 線 虫 を 入 れ 1 時 間 ごとに 生 存 確 認 を 行 う.C. elegans は control,200 mm ともに 32 匹 ず つ 行 った.この 実 験 を 3 回 行 った.サンプル 間 の 代 謝 物 質 の 差 を GraphPad Prism5 で 統 計 的 に 解 析 し た. 3 結 果 3.1 寿 命 アッセイ 成 虫 1 日 目 の C. elegans を3 種 類 の 濃 度 のプレー トで 寿 命 測 定 した 結 果, 塩 濃 度 が 高 くなるにつれ 寿 命 が 減 少 したことがわかった( 図 1). 平 均 寿 命 は A コントロールが20 日,B NaCl 100 mm が18 日, C NaCl 200 mm が16 日 だった ( 表 1).A を 基 準 に 考 えると B は-11.1%,C は-25% 減 少 していること になる. Percent survival Days control 50 mm NaCl 100 mm NaCl 200 mm NaCl 図 1 塩 濃 度 の 異 なるプレートで 培 養 した C. elegans 21

25 CBI 学 会 誌 第 1 巻 第 1 号,19-24 ページ,2013 年 の 寿 命 曲 線 コントロール(NaCl 50 mm) NaCl 100 mm NaCl 200 mm グラフ 横 軸 の Days 0 は, 寿 命 アッセイを 開 始 した 日 を 示 す. Log-rank (Mantel-Cox) Test Control vs 100 mm NaCl: p= * Control vs 200 mm NaCl: p < *** 3.2 メタボローム 解 析 寿 命 アッセイの 結 果, 塩 による 寿 命 短 縮 が 確 認 さ れたため, 代 謝 の 変 化 から 原 因 を 探 るためにメタボ ローム 解 析 を 行 った. NaCl が21 mm と100 mm のプレートで 培 養 した C. elegans を 回 収 し,メタボローム 解 析 を 行 った. 結 果, 合 計 165 物 質 が 同 定 され,そのうち17 物 質 が 増 加,12 物 質 が 減 少 していた.キットを 使 って 測 定 したグリセロールも 増 加 していた( 図 2). 増 加, 減 少 していた 物 質 の 中 に, 中 心 炭 素 代 謝 系 の 物 質 が 増 加 で2 物 質, 減 少 で5 物 質 の 合 計 7 物 質 見 られた. 中 心 炭 素 代 謝 系 のなかで 解 糖 系 では Pyruvate が 増 加,TCA 回 路 では Malate と Fumarate が 減 少,ペ ントースリン 酸 経 路 では6-Phosphogluconate と R5P が 減 少 している( 図 3)という 結 果 が 得 られた. 図 3 メタボロームの 測 定 の 結 果 を 中 心 炭 素 代 謝 系 にま とめたもの. 白 のバーがコントロール, 黒 のバーが NaCl 100 mm を 示 す.また,グラフの 縦 軸 の 単 位 は nmol/mg. *: P 値 < 0.05, **; P 値 < 0.01 の 代 謝 物 質 量 を 示 す. 3.3 酸 化 ストレスアッセイ メタボローム 解 析 の 結 果,ペントースリン 酸 経 路 の 物 質 が 減 少 と 酸 化 型 グルタチオンの 増 加 がみら れたため, 酸 化 ストレスが 関 係 しているのではない かと 考 え, 酸 化 ストレスに 対 する 耐 性 をみるために 酸 化 ストレスアッセイを 行 った. 成 虫 5 日 目 の C. elegans を Methyl Viologen に 入 れて 生 存 時 間 を 測 定 した 結 果, 高 塩 濃 度 で 培 養 した C. elegans は 酸 化 ストレスに 弱 いということがわかった( 図 4). 平 均 生 存 時 間 は control が 4 時 間,NaCl 200 mm は 2 時 間 だった.この 結 果 から, 高 塩 濃 度 で 育 てた C. elegans は 酸 化 ストレスに 弱 いことを 示 す. 図 2 メタボローム 測 定 の 結 果 増 加, 減 少 していた 物 質 縦 軸 は 物 質 名, 横 軸 は log2の 指 数 を 示 す. 物 質 名 に 下 線 が 引 いてあるものは 中 心 炭 素 代 謝 系 の 関 係 ある 物 質 を 示 す. 図 4 酸 化 ストレスアッセイ 生 存 曲 線 コントロール(NaCl 50 mm) NaCl 200 mm グラ フ 横 軸 は C. elegans を 試 薬 に 入 れてからの 時 間 を 示 す. Log-rank (Mantel-Cox) Test Control vs 200 mm NaCl: p= *** 22

26 CBI 学 会 誌 第 1 巻 第 1 号,19-24 ページ,2013 年 4 議 論 4.1 高 塩 濃 度 でペントースリン 酸 経 路 が 滞 る ことにより, 寿 命 が 短 くなる. ペントースリン 酸 経 路 は 過 酸 化 水 素 を 還 元 させ る 経 路 にある NADPH を 作 っている[13].そのため, ペントースリン 酸 経 路 が 変 化 すると 過 酸 化 水 素 の 経 路 も 変 化 することがわかっている[14].メタボロ ーム 測 定 の 結 果, 高 塩 濃 度 の C. elegans ではグリセ ロールの 上 昇 に 伴 いペントースリン 酸 経 路 の 物 質 に 減 少 が 見 られ, 酸 化 型 グルタチオンが 増 加 してい た( 図 5).また, 酸 化 ストレスアッセイの 結 果, 高 塩 濃 度 にすると 酸 化 ストレスに 弱 いことがわか った. 寿 命 が 短 い C. elegans は 酸 化 ストレスに 対 す る 生 存 時 間 が 短 いと 考 えられがちだが, 寿 命 が 長 い C. elegans の eat-2 変 異 体 は, 酸 化 ストレスに 弱 い 傾 向 にある[15].また,C. elegans に 少 量 のパラコ ートを 与 え 酸 化 ストレスを 加 えることにより, 寿 命 が 延 長 する[16]ことも 報 告 されている.したがって, 寿 命 の 長 さと 酸 化 ストレスについては 一 概 には 言 うことはできない.しかし, 今 回 の 酸 化 ストレスア ッセイの 結 果, 高 塩 濃 度 で 培 養 した C. elegans は 生 存 時 間 が 短 くなったことから, 塩 濃 度 は 酸 化 ストレ ス 耐 性 に 影 響 を 与 えることが 示 唆 される. 加 えて, 高 い 塩 濃 度 の 培 地 で 培 養 した 線 虫 の 遺 伝 子 を 調 べ た 論 文 があり[9],その 結 果 と 今 回 のメタボローム 解 析 の 結 果 を 照 らし 合 わせた 結 果 ( 表 1), 関 係 してい た 遺 伝 子 の 機 能 に cystathionine gamma-lyase に 関 係 するものが 3 つあった.この cystathionine gamma-lyase は 細 胞 の 酸 化 を 調 節 に 関 係 している [17].また,H2S を 作 り 出 す 経 路 に 関 係 する 酵 素 で あり,H2S は 抗 酸 化 酵 素 の 発 現 レベルを 増 加 させ, 活 性 酸 素 の 毒 性 を 減 少 させることが 確 認 されてい る[17].この 酵 素 に 関 係 する 遺 伝 子 はどれも 増 加 し ていたことから, 過 酸 化 水 素 が 蓄 積 したため, 遺 伝 子 を 活 性 化 し 排 除 しようとしたのではないかと 考 えられる.したがって 高 塩 濃 度 にした 結 果, 酸 化 ス トレスが 大 量 に 発 生 し 短 命 になったのではないか と 考 えた. つまり, 酸 化 ストレスを 軽 減 することで, 塩 による 寿 命 短 縮 を 改 善 できる 可 能 性 があると 考 えている. またその 方 法 として,dichloroacetates(DCA)な どペントースリン 酸 経 路 にある 酵 素 を 活 性 化 する [18] 試 薬 を 線 虫 に 投 与 することによって 塩 による 寿 命 の 改 善 の 可 能 性 があるとも 考 えており, 今 後 の 課 題 としていきたい. 遺 伝 子 名 M02D8.4 T25B9.1 R11F4.1 R02D3.1 F22B8.6 C12C8.2 ZK 機 能 遺 伝 子 発 現 量 代 謝 物 質 ASparagiNe Synthetase Up Asn,Gln glycine C-acetyltransferase Up Gly glycerol kinase alpha-aminoadipic semialdehyde synthase cystathionine gamma-lyase cystathionine gamma-lyase cystathionine gamma-lyase Up 表 1 変 化 していた 遺 伝 子 と 代 謝 物 質 をまとめたもの. 図 5 ペントースリン 酸 経 路 と 酸 化 ストレスの 関 連 性 4.2 浸 透 圧 ストレスが 原 因 の 可 能 性 Glycerol 高 塩 濃 度 になるとそれによっておこる 浸 透 圧 ス トレスに 対 抗 するために 線 虫 は Glycerol を 体 内 に 蓄 積 する[8]. 線 虫 の 他 に, 植 物 でもこの 反 応 は 確 認 されており 植 物 では Betaine も 浸 透 圧 ストレスの 対 抗 のため 蓄 積 する[19]ことが 確 認 されている.メタ ボローム 解 析 の 結 果,Glycerol と Betaine は 顕 著 に 増 加 していたため 多 くの 浸 透 圧 ストレスがあった のではないかと 考 える. 浸 透 圧 ストレスが 原 因 で 老 化 が 促 進 することはヒトの 細 胞 でも 確 認 されてい る[20]ため, 今 回 の 塩 による 寿 命 短 縮 もこれが 原 因 の 一 つであるのではないかと 考 える. 代 謝 物 質 量 Up Up Up Down Lys Down Up Pyruvate Up Up Pyruvate Up Up Pyruvate Up 23

27 CBI 学 会 誌 第 1 巻 第 1 号,19-24 ページ,2013 年 5 謝 辞 本 研 究 を 進 めるにあたり, 慶 應 義 塾 大 学 先 端 生 命 科 学 研 究 所 の 浜 島 聖 文 さん, 新 原 温 子 さん, 金 井 昭 夫 教 授 には 実 験 をはじめ 多 大 なるご 指 導 を 頂 きま した.そして,ほかにもたくさんのご 協 力 があった からこそ 本 研 究 を 続 けていくことができたのだと 思 います. 私 の 研 究 生 活 を 支 えて 頂 きました 多 くの 方 々に,この 場 をお 借 りしまして 厚 く 御 礼 申 し 上 げ ます. 本 研 究 は 山 形 県 および 鶴 岡 市 からの 教 育 研 究 費 補 助 金 を 受 けています. 参 考 文 献 [1] Lewis K. Dahl. et al. Effects of chronic of excess salt ingestion 1962 June 1. JEM vol.115 no [2] Pasquale Strazzullo.et al. Salt intake, stroke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies. BMJ : b4567 [3] 橋 本 壽 夫 食 塩 と 高 血 圧 の 関 係 はどこまで 解 明 されたか 日 本 醸 造 協 会 誌 第 91 巻 第 1 号 15~19 頁 1996 [4] Natalia I. Dmitrieva. et al. High NaCl promotes cellular senescence Dec 5 Cell Cycle vol [5] Dmitrieva NI. Knockout of Ku86 accelerates cellular senescence induced by high NaCl. Aging (Albany NY) Feb [6] S. Todd Lamitina and Kevin Strange. Transcriptional targets of DAF-16 insulin signaling pathway protect C. elegans from extreme hypertonic stress. Am J Physiol Cell Physiol Feb C [7] C. elegans Sequencing Consortium. Genome sequence of the nematode C. elegans: a platform for investigating biology.science, 1998 Dec 11 vol 11, No , [8] Chunyi George Huang.et al. Functional analysis of the aquaporin gene family in Caenorhabditis elegans. Am J Physiol Cell Physiol May vol 292 C1867-C1873 [9] Anne-Katrin Rohlfing. Genetic and Physiological Activation of Osmosensitive Gene Expression Mimics Transcriptional Signatures of Pathogen Infection in C. elegans.2010 Feb 2 PLoS One.5(2). e9010. [10] Seung-Jae Lee. et al. Glucose shortens the life span of C. elegans by downregulating DAF-16/FOXO activity and aquaporin gene expression. Cell Metab Nov [11] Silke Fuchs. et al. A metabolic signature of long life in Caenorhabditis elegans. BMC Biol.2010 Feb 10 vol.8 14 [12] Tomoyoshi Soga. et al. Differential metabolomics reveals ophthalmic acid as an oxidative stress biomarker indicating hepatic glutathione consumption Jun 16 J Biol Chem. vol [13] Marc Larochelle. et al. Oxidative Stress-Activated Zinc Cluster Protein Stb5 Has Dual Activator/Repressor Functions Required for Pentose Phosphate Pathway Regulation and NADPH Production. Mol Cell Biol Sep vol [14] Takao Kato. et al. Analysis of metabolic remodeling in compensated left ventricular hypertrophy and heart failure. [15] Brian Onken and Monica Driscoll, Metformin Induces a Dietary Restriction LikeState and the Oxidative Stress Response to Extend C. elegans Healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1, PLoS ONE 5(1): e8758, 2010 [16] Wen Yang and Siegfried Hekimi, A Mitochondrial Superoxide Signal Triggers Increased Longevity in Caenorhabditis elegans, PLoS Biol 8(12), 2010 [17] Jeffrey G. Dickhout. et al. Integrated stress response modulates cellular redox state via induction of cystathionine γ-lyase: cross-talk between integrated stress response and thiol metabolism Mar 2. Vol [18] Schaffer S.et al. The effect of dichloroacetate on health- and lifespan in C. elegans Jun. Biogerontology vol [19] Jitender Giri. Glycinebetaine and abiotic stress tolerance in plants 2011 Nov. 1 Plant Signal Behav. vol [20] S. Todd Lamitina. et al. Adaptation of the nematode Caenorhabditis elegans to extreme osmotic stress Apr Am J Physiol Cell Physiol. vol.286 C

28 論 文 CBI 学 会 誌 第 1 巻 第 1 号,25-31 ページ,2013 年 フラグメント 分 子 軌 道 法 によるインフルエンザウイルス 表 面 タンパク 質 の 大 規 模 量 子 化 学 計 算 福 澤 薫 1,2 望 月 祐 志 2,3 中 野 達 也 2,4 田 中 成 典 5 1 みずほ 情 報 総 研 株 式 会 社 2 東 京 大 学 生 産 技 術 研 究 所 3 立 教 大 学 4 国 立 医 薬 品 食 品 衛 生 研 究 所 5 神 戸 大 学 大 学 院 システム 情 報 学 研 究 科 1 東 京 都 千 代 田 区 神 田 錦 町 東 京 都 目 黒 区 駒 場 東 京 都 豊 島 区 西 池 袋 東 京 都 世 田 谷 区 上 用 賀 兵 庫 県 神 戸 市 灘 区 六 甲 台 町 kaori.fukuzawa@mizuho-ir.co.jp, fullmoon@rikkyo.ac.jp, nakano@nihs.go.jp, tanaka2@kobe-u.ac.jp ( 論 文 受 付 日 April 11, 2013 ; 公 開 日 July 31, 2013 ) 要 旨 : インフルエンザウイルスの 膜 表 面 に 存 在 するヘマグルチニン(HA)やノイラミニ ダーゼ(NA)というタンパク 質 は それぞれウイルスが 宿 主 に 感 染 する 過 程 離 脱 する 過 程 で 重 要 な 役 割 を 担 っている これらのタンパク 質 の 分 子 認 識 メカニズムを 系 統 的 に 理 解 することで ワクチンや 抗 ウイルス 薬 の 開 発 に 有 益 な 情 報 が 得 られると 期 待 される 本 稿 では フラグメント 分 子 軌 道 法 プログラム ABINIT-MP(X)および 専 用 GUI プログラ ム BioStation Viewer を 用 いた ウイルス 表 面 タンパク 質 による 宿 主 結 合 抗 原 抗 体 反 応 および 抗 ウイルス 薬 との 結 合 などに 関 する 大 規 模 量 子 化 学 計 算 について 紹 介 する キーワード: インフルエンザウイルス 膜 表 面 タンパク 質 分 子 認 識 フラグメント 分 子 軌 道 法 BioStation ABINIT-MP BioStation Viewer 1.はじめに インフルエンザウイルスは 頻 繁 に 変 異 を 繰 り 返 し その 抗 原 変 異 のしやすさが 毎 年 の 流 行 の 原 因 と なっている 感 染 してしまうと 重 症 化 することもあ り ワクチンによる 予 防 や 抗 ウイルス 薬 の 開 発 が 緊 急 の 課 題 である ウイルスの 膜 表 面 にはヘマグルチ ニン(HA)[1] やノイラミニダーゼ(NA)[2] といった タンパク 質 がそれぞれ3 量 体 4 量 体 として 存 在 し 前 者 はウイルスが 宿 主 細 胞 に 感 染 する 過 程 後 者 は Neuraminidase (NA) Hemagglutinin (HA) 図 1 インフルエンザウイルスと 表 面 タンパク 質 Licensed under a Creative Commons Attribution 3.0 Unported License 25

29 CBI 学 会 誌 第 1 巻 第 1 号,25-31 ページ,2013 年 離 脱 する 過 程 で 重 要 な 役 割 を 果 たす( 図 1) これ ら HA の 受 容 体 結 合 や 抗 原 抗 体 反 応 NA の 阻 害 剤 結 合 の 系 統 的 な 理 解 は ワクチンや 薬 剤 の 開 発 に 有 益 な 情 報 となる 一 方 で 生 命 現 象 の 分 子 メカニズム 解 明 や 論 理 的 な 創 薬 のためには 分 子 シミュレーションによる 理 論 計 算 が 有 益 である 中 でも 経 験 的 パラメタに 依 存 しない 電 子 状 態 計 算 は 古 典 分 子 動 力 学 法 などの 経 験 的 手 法 と 比 較 して 膨 大 な 計 算 量 を 要 する 一 方 で 電 子 の 挙 動 を 扱 うことができるため 化 学 反 応 や 電 子 移 動 プロセスなどへの 適 用 が 期 待 できる タ ンパク 質 や DNA などの 生 体 高 分 子 の 電 子 状 態 計 算 手 法 として オーダーN 法 や 分 割 法 など 近 年 さまざ まな 方 法 論 が 提 案 されている 神 戸 大 学 の 北 浦 教 授 により 開 発 されたフラグメント 分 子 軌 道 (FMO) 法 は 分 割 法 の 一 種 で その 名 の 通 り 分 子 を フラグメン ト に 分 割 して フラグメントのモノマー ダイマ ー トリマーなどの 組 み 合 わせで 分 子 全 体 の 電 子 状 態 を 表 現 する 近 似 法 である[3] -[5] 一 般 的 に 巨 大 分 子 の 電 子 状 態 計 算 が 可 能 となったとしても 如 何 に 結 果 を 解 釈 し 手 軽 に 活 用 するのか という 新 たな 課 題 が 出 てくるが その 点 FMO 法 は 大 規 模 分 子 をフラグメント 分 割 することにより 計 算 コストを 大 幅 に 削 減 するとともに フラグメント 間 の 相 互 作 用 エネルギー(IFIE)を 評 価 することができるという 優 れた 側 面 を 持 っている IFIE を 利 用 することで エネルギー 指 標 によって 分 子 内 分 子 間 の 相 互 作 用 をフラグメント 単 位 で 定 量 評 価 できるため 明 解 で 応 用 範 囲 が 広 い すなわち FMO 法 の 出 現 によって 生 体 高 分 子 をモデル 化 せずにそのまま 量 子 化 学 計 算 することが 可 能 となり 実 用 系 における 分 子 内 分 子 間 相 互 作 用 の 定 量 評 価 をルーチン 的 に 扱 うこ とが 現 実 的 となっている 本 稿 では FMO 法 プログ ラム ABINIT-MP(X)を 用 いて インフルエンザウイ ルスの 表 面 タンパク 質 である HA および NA の 大 規 模 量 子 化 学 計 算 を 行 った 例 を 紹 介 する 2.バイオ 分 子 相 互 作 用 シミュレータ Biostation FMO 法 のプログラムは 国 内 でも 複 数 開 発 されて おり 主 な 実 装 系 に GAMESS[6], PAICS[7], ABINIT-MP[8] がある 筆 者 らの 研 究 グループで 開 発 されている ABINIT-MP は 特 に 生 体 高 分 子 を 意 識 した 構 成 となっており 専 用 の GUI システムであ る BioStation Viewer を 備 えている(ABINIT-MP と BioStation Viewer を 併 せたものを バイオ 分 子 相 互 作 用 シミュレータ BioStation と 呼 ぶ[8] ) 現 在 ま でに Hartree-Fock (HF) 法 ばかりでなく MP2 法 [9] [10] や CIS(D) 法 [11] [12] などの 電 子 相 関 法 も 多 数 実 装 されており 特 に 電 子 相 関 を 考 慮 した MP2 法 は 精 度 と 計 算 時 間 とのバランスがよく 実 用 的 である これまでの 最 大 規 模 の 計 算 事 例 はインフルエンザ HA 三 量 体 と Fab 抗 体 との 巨 大 複 合 体 であり 地 球 シミュレータの 128 ノード(1024 プロセッサ)を 用 い て 2351 残 基 (36160 原 子 )の FMO-MP3/6-31G 計 算 が 5.8 時 間 (MP2 レベルならば 4.3 時 間 )であった [13] 特 にスーパーコンピュータでなくても 数 台 の PC クラスタを 用 いて 十 分 に 計 算 することが 可 能 である ABINIT-MP にはまた FMO 法 独 自 の 様 々な 解 析 手 法 が 組 み 込 まれている FMO 計 算 の 大 きな 特 徴 の1 つは フラグメント 間 相 互 作 用 エネルギー (Inter-Fragment Interaction Energy, IFIE)を 計 算 でき ることであり これは 全 てのフラグメントの 組 み 合 わせに 対 して 網 羅 的 に 得 ることができる タンパク 質 や DNA を 扱 う 場 合 には 残 基 間 相 互 作 用 やリガ ンドと 各 残 基 との 相 互 作 用 DNA の 塩 基 対 やスタッ キング 相 互 作 用 残 基 - 塩 基 間 相 互 作 用 などのフラ グメント 単 位 の 解 析 が 可 能 であるし IFIE を 組 み 合 わせることによって 分 子 間 の 結 合 エネルギーなど も 評 価 できる BioStation Viewer を 用 いて IFIE に 基 づいた 各 種 解 析 (IFIE の 立 体 構 造 表 示 IFIE-map[14], VISCANA[15] ) 軌 道 相 互 作 用 解 析 (CAFI[16], FILM[17] ) グリッドデータ 解 析 CH/ π 相 互 作 用 解 析 (CHPI[18] [19] )などを 可 視 化 しなが ら 行 うことができる また 固 定 電 荷 を 用 いた 古 典 力 場 計 算 とは 異 なり 原 子 電 荷 を 計 算 することができ るため 電 荷 分 布 や 電 荷 の 移 動 に 基 づいた 解 析 が 可 能 である 3.インフルエンザウイルス 表 面 タンパク 質 の 計 算 インフルエンザ HA および NA タンパク 質 の FMO 計 算 結 果 を 用 いて ウイルスの 感 染 や 増 殖 に 関 わる 分 子 認 識 メカニズムを 分 子 間 相 互 作 用 の 観 点 から 解 説 する 3.1 ウイルス HA と 宿 主 受 容 体 の 結 合 親 和 性 インフルエンザウイルスは トリやヒトなどの 宿 主 に 対 して 感 染 性 が 異 なるという 特 徴 を 持 ってい る 言 い 換 えると ウイルスの 感 染 に 関 わる HA タ ンパク 質 と 宿 主 受 容 体 との 間 に 特 異 的 な 相 互 作 用 が 存 在 する このため トリインフルエンザウイル スはヒトに 感 染 しにくく ヒトインフルエンザウイ ルスはトリに 感 染 しにくい これは 宿 主 受 容 体 で あるシアロ 糖 鎖 の 構 造 をみると 判 りやすい 図 2 の ように シアロ 糖 鎖 の 末 端 にあるシアル 酸 と 隣 のガ ラクトースとの 間 の 結 合 様 式 が ヒトは 2-6 型 ト リは 2-3 型 と 異 なっており そのために 受 容 体 を 認 識 する HA との 結 合 性 が 異 なると 考 えられる[20] 26

30 CBI 学 会 誌 第 1 巻 第 1 号,25-31 ページ,2013 年 作 用 をしている 構 造 との 総 合 評 価 により 水 素 結 合 形 成 による 安 定 化 が 起 こっていると 考 えられる 図 2 宿 主 におけるシアル 酸 -ガラクトース 結 合 様 式 :(a) ヒト 型 2-6 結 合 (b)トリ 型 2-3 結 合 そこで 各 宿 主 受 容 体 によるシアロ 糖 鎖 との 結 合 性 の 違 いについて FMO 法 を 用 いた 結 合 エネルギー 計 算 による 定 量 評 価 を 行 った[21] ここで 結 合 エネル ギーは 式 1の 通 り HA- 受 容 体 の 複 合 体 構 造 と 単 体 構 造 とのエネルギー 差 である E E ( E E ) ( 式 1) complex HA receptor トリ(avian) H3 型 ヒト(human) H1 型 ブタ(swine) H1 型 トリ(avian) H5 型 の 各 ウイルス HA タンパク 質 について 型 受 容 体 との 結 合 エネルギー の 比 較 を 表 1 に 示 す ヒトウイルスはトリ 2-3 型 よりもヒト 2-6 型 受 容 体 に トリウイルスはヒト 型 よりもトリ 型 受 容 体 に 強 く 結 合 すること またブタ ウイルスはヒト 型 受 容 体 に 結 合 しやすいことがわ かる 表 1 HA と 受 容 体 との 結 合 エネルギー(kcal/mol)[21] H3HA avian H1HA human H1HA swine H5HA avian 次 に ヒト(human) H1 型 HA と 各 受 容 体 との 複 合 体 構 造 に 対 して IFIE 解 析 を 行 い 受 容 体 と HA の 各 アミノ 酸 残 基 との 相 互 作 用 を 評 価 した( 図 3) Lys222 および Asp225 との 相 互 作 用 において 大 きな 変 化 が 見 られ 共 にヒト 型 受 容 体 の 方 が 安 定 な 相 互 図 3 糖 鎖 受 容 体 とヒト H1 型 HA の 各 アミノ 酸 残 基 と の IFIE 図 中 の avian は 2-3 型 受 容 体 との 相 互 作 用 human は 2-6 型 受 容 体 との 相 互 作 用 を 表 している このように FMO 計 算 によりシアル 酸 認 識 の 宿 主 結 合 特 異 性 の 理 論 予 測 と 重 要 なアミノ 酸 の 特 定 が 可 能 であることが 示 された 3.2 新 型 インフルエンザウイルス 2009 年 に 大 流 行 を 起 こしたブタ 由 来 の 新 型 イン フルエンザウイルス (2009/H1N1pdm) は 世 界 をイ ンフルエンザ パンデミックへの 恐 怖 に 陥 れた 幸 いにして 強 毒 型 のウイルスではなく 季 節 型 ウイル スとして 収 束 したものの 世 界 で1 万 8 千 人 以 上 の 死 者 を 出 した この 2009/H1N1pdm ウイルスと 受 容 体 との 結 合 特 異 性 が 過 去 の H1N1 型 ウイルスとどの ように 異 なっているのかを 調 べるために ヒト 2-6 型 受 容 体 との 結 合 性 の 計 算 を 行 い 過 去 のヒト H1N1 亜 型 (スペイン 風 邪 )およびブタ H1N1 亜 型 ウイルスとの 比 較 を 行 った[[22 ] 用 いたウイルス 株 は 下 記 のとおりである A/California/04/2009 (2009/H1N1pdm) A/swine/Iowa/1930 (1930swine) A/Puerto Rico/8/1934 (1934human) 前 節 と 同 様 の 手 順 で この3 種 類 のウイルス HA と ヒト 2-6 型 受 容 体 との 結 合 エネルギーおよび IFIE 解 析 を 行 ったところ もっとも 結 合 が 強 いのは 新 型 ヒトウイルスであり 次 にブタウイルス 旧 型 ヒト ウイルス の 順 であることがわかった さらに 結 合 性 変 化 の 由 来 を 調 べたところ 新 型 ウイルス 特 有 の 145 番 目 のアミノ 酸 の 変 異 (Ser145Lys)が 結 合 を 強 く していることがわかった 各 ウイルス HA の 受 容 体 結 合 サイトの 構 造 をみると( 図 4) Ser145 では 受 容 27

31 CBI 学 会 誌 第 1 巻 第 1 号,25-31 ページ,2013 年 体 のシアル 酸 と 水 素 結 合 を 形 成 していたところが Lys145 になるとイオン 対 を 形 成 しており より 強 い 結 合 となる 説 明 がつく この 変 異 によってヒト 型 受 容 体 への 強 い 結 合 性 を 獲 得 する 可 能 性 を 示 す 結 果 であった (a) 表 2 H3N2 A/Aichi/2/68 ウイルス HA の 抗 原 領 域 E に おける 主 流 変 異 [24] 年 号 1969 V78G 1972 D63N 1973 T83K 1977 I62K 1987 E82K 1989 K83E 1995 K62E 主 流 となった 変 異 2002 H75Q, E83K (a) IFIE 荷 電 Sum アミノ [kcal/mol] 酸 残 基 Mutation observed Mutation observed ILE62 LEU66 ILE67 ALA69 LEU70 LEU71 PRO74 VAL78 PHE79 TRP 図 4 受 容 体 結 合 サイトの 構 造 3.3 抗 原 抗 体 相 互 作 用 から 予 測 するウイルス の 変 異 ここまでは 宿 主 受 容 体 と HA タンパク 質 との 相 互 作 用 に 注 目 したが HA は 抗 原 として 免 疫 抗 体 に 認 識 されるため 抗 原 抗 体 反 応 における 分 子 間 相 互 作 用 も 興 味 深 い インフルエンザウイルスが 頻 繁 に 変 異 を 起 こすことは 前 に 述 べたが ウイルスは 自 身 の 変 異 ( 進 化 )によって 免 疫 抗 体 から 逃 れることが できる 抗 体 に 認 識 されにくいウイルスが 生 き 残 る と 仮 定 すると 抗 体 と 強 い 引 力 相 互 作 用 をするアミ ノ 酸 残 基 の 変 異 が 主 流 変 異 となる 可 能 性 が 高 いと いう 仮 説 がたてられる そこで HA 抗 原 と 抗 体 と の 複 合 体 構 造 の FMO-IFIE 解 析 により 抗 体 と HA 各 アミノ 酸 残 基 との 間 の 相 互 作 用 を 数 値 的 に 評 価 した[23] 具 体 的 には H3N2 A/Aichi/2/68 ウイルス HA と Fab 抗 体 との 複 合 体 構 造 を 用 いて 相 互 作 用 を 詳 細 に 解 析 し 抗 体 と 強 い 引 力 相 互 作 用 をしている HA のアミノ 酸 残 基 を 特 定 した 特 に 抗 原 部 位 であ る 抗 原 領 域 E に 注 目 した さらに 当 該 アミノ 酸 残 基 の 変 異 が 実 験 的 に 許 容 (HA が 血 球 吸 着 機 能 を 保 持 する)か 非 許 容 かの 情 報 を 用 いて[24] 候 補 の 絞 り 込 みを 行 った 許 容 変 異 かつ 安 定 な 引 力 相 互 作 用 をしているアミノ 酸 残 基 と 実 際 のウイルス 年 表 ( 表 2)に 沿 った 主 流 変 異 とが 一 致 するかどうかを 確 認 した (b) 極 性 アミノ 酸 残 基 CYS64 THR65 GLY72 HIS75 CYS76 GLN80 ASN81 THR (c) 疎 水 性 アミノ 酸 残 基 Mutation observed Mutation observed ASP63 ASP68 ASP73 ASP77 GLU82 ASP 図 5 抗 体 と 各 アミノ 酸 の 相 互 作 用 [23] 28

32 CBI 学 会 誌 第 1 巻 第 1 号,25-31 ページ,2013 年 図 5には 抗 原 領 域 E のアミノ 酸 残 基 を(a) 荷 電 残 基 (b) 極 性 残 基 (c) 疎 水 性 残 基 に 分 類 し また 実 験 結 果 の 許 容 変 異 ( 緑 ) 非 許 容 変 異 ( 赤 ) 未 測 定 ( 青 ) に 色 分 けしている 緑 かつ 安 定 相 互 作 用 (IFIE が 負 値 を 示 す)の 箇 所 と 表 2の 変 異 位 置 とが 見 事 に 一 致 していることがわかる 唯 一 対 応 がとれなかった Thr83 に 関 しても フラグメン ト 切 断 場 所 とアミノ 酸 残 基 の 境 界 を 一 致 させる ことで 解 決 した[25] 以 上 の 結 果 は 抗 原 抗 体 反 応 におけるアミノ 酸 残 基 単 位 の 相 互 作 用 解 析 を 実 験 結 果 と 適 切 に 組 み 合 わせることにより ウイルス 変 異 の 予 測 が 可 能 であることを 示 唆 している 尚 ここでは HA 単 量 体 と Fab 抗 体 1 個 の 例 についての 結 果 を 紹 介 したが HA 三 量 体 と Fab 抗 体 2 個 との 例 につい ても 同 様 の 結 果 が 得 られている[26] 3.4 抗 ウイルス 薬 との 相 互 作 用 現 在 日 本 で 用 いられている 抗 インフルエンザ 薬 は もうひとつの 膜 表 面 タンパク 質 である NA をタ ーゲットとした NA 阻 害 剤 である NA は 増 殖 した ウイルスが 細 胞 から 遊 離 する 段 階 でシアロ 糖 鎖 を 切 断 するシアリダーゼ 酵 素 であり 特 に 有 名 なタミ フル( 図 6)は 高 病 原 性 H5N1 トリインフルエン ザや 新 型 インフルエンザに 対 する 注 目 も 手 伝 って いまや 誰 もが 知 る 薬 になっている タミフルは い わゆる Structure-based drug design (SBDD)において コンピューター 支 援 によるドラッグデザインによ って 開 発 された 薬 でもある 図 6 タミフル 活 性 体 構 造 FMO 法 は このような 酵 素 と 阻 害 剤 のような タ ンパク 質 と 化 合 物 との 相 互 作 用 についても 同 様 に 評 価 することができるため タミフルと NA の 各 ア ミノ 酸 残 基 がどのような 相 互 作 用 をしているのか を 調 べた 既 に 複 合 体 の 結 晶 構 造 がとられている PDBID: 2HU4 (386 残 基 )について FMO-MP2/6-31G レベルの 計 算 と IFIE 解 析 を 行 った[27] 特 に 引 力 が 強 いのは Arg118, Arg292, Arg371 など の 塩 基 性 残 基 との 相 互 作 用 であるが SBDD で 導 入 されたアミノ 基 の 影 響 により Glu119 や Asp151 のよ うな 酸 性 アミノ 酸 残 基 との 相 互 作 用 も 安 定 化 して 図 7 タミフルと NA 各 アミノ 酸 の 相 互 作 用 [27] いることがわかった このように FMO 計 算 による 相 互 作 用 解 析 によっ て タンパク 質 と 化 合 物 の 結 合 様 式 を 明 らかにし 官 能 基 のデザインに 対 する 相 互 作 用 の 変 化 などの 論 理 的 創 薬 を 行 う 上 で 有 用 な 情 報 が 得 られること がわかる 4.おわりに フラグメント 分 子 軌 道 法 による 生 体 高 分 子 の 応 用 研 究 事 例 として 特 にインフルエンザウイルスタ ンパク 質 の 特 異 的 な 結 合 についての 計 算 例 を 紹 介 した FMO 計 算 から 得 られる IFIE を 解 析 すること で 相 互 作 用 に 対 して 定 量 的 な 指 標 を 与 えることが おわかりいただけたと 思 う また 最 近 では 多 体 FMO 法 を 用 いた 高 精 度 化 によって リガンドを 分 割 した 官 能 基 ごとの 相 互 作 用 解 析 ができるようにな っており 創 薬 分 子 設 計 への 貢 献 が 期 待 できる[5] [28] 生 体 分 子 系 は 特 異 的 な 分 子 間 相 互 作 用 によっ て 制 御 されているシステムであるといえ これら 分 子 間 相 互 作 用 を 理 解 して 適 切 に 制 御 したり 応 用 す ることによって たとえばウイルス 感 染 症 に 対 して は ドラッグデザインや 薬 剤 耐 性 問 題 への 対 応 ウ イルス 変 異 の 予 測 ワクチン 開 発 など さまざまな 対 策 に 結 びつけることができると 考 えている FMO 法 は 第 一 原 理 に 基 づいた 方 法 であるため インフル エンザ 感 染 症 だけでなく 同 様 の 手 法 が 一 般 的 な 生 体 高 分 子 の 相 互 作 用 解 析 に 適 用 できる 今 後 様 々な 応 用 計 算 が 展 開 され 生 命 科 学 研 究 に 貢 献 すると 期 待 される 29

33 CBI 学 会 誌 第 1 巻 第 1 号,25-31 ページ,2013 年 謝 辞 : 本 研 究 を 進 めるにあたり 多 くの 助 言 をいた だいた 中 島 捷 久 先 生 信 澤 枝 里 先 生 尾 曲 克 己 博 士 渡 邉 千 鶴 博 士 図 をご 提 供 くださった 沖 山 佳 生 博 士 に 感 謝 いたします 本 研 究 は 文 部 科 学 省 次 世 代 IT 基 盤 構 築 のための 研 究 開 発 プログラム イノベーシ ョン 基 盤 シミュレーションソフトウェアの 研 究 開 発 (RISS) プロジェクトおよび 立 教 大 学 学 術 推 進 特 別 重 点 資 金 SFR の 支 援 を 受 けました 参 考 文 献 [1] Skehel, J. J., Wiley, D. C.: Receptor Binding and Member Fusion in Virus Entry: The Influenza Hemagglutinin, Annu. Rev. Biochem., 69 (2000) [2] Air, G. M., Laver, W. G.: The Neuraminidase of Influenza Virus, PROTEINS, 6 (1989) [3] The Fragment Molecular Orbital Method: Practical Applications to Large Molecular Systems, edited by Fedorov, D. G. &Kitaura K.: (Taylor & Francis/ CRC Press, Boca Raton, FL, 2009) [4] Fedorov, D. G. &Kitaura K.: Extending the Power of Quantum Chemistry to Large Systems with the Fragment Molecular Orbital Method, J. Phys Chem. A 111 (2007) [5] Nakano, T., Mochizuki, Y., Yamashita, K., Watanabe, C., Fukuzawa, K., Segawa, K., Okiyama, Y., Tsukamoto, T., & Tanaka, S.: Development of the four-body corrected fragment molecular orbital (FMO4) method, Chem. Phys. Lett. 523 (2012) [6] GAMESS: [7] PAICS: [8] ABINIT-MP および BioStation Viewer は 東 京 大 学 生 産 技 術 研 究 所 のホームページからダウンロード 可 能 [9] Mochizuki, Y., Nakano, T., Koikegami, S., Tanimori, S., Abe, Y., Nagashima, U. & Kitaura, K.: A parallelized integral-direct second-order Møller Plesset perturbation theory method with a fragment molecular orbital scheme, Theor. Chem. Acc. 112 (2004) [10] Mochizuki, Y., Koikegami, S., Nakano, T., Amari, S. & Kitaura, K.: Large scale MP2 calculations with fragment molecular orbital scheme, Chem. Phys. Lett., 396 (2004) [11] Mochizuki, Y., Nakano, T., Amari, S., Ishikawa, T., Tanaka, K., Sakurai, M. & Tanaka, S.: Fragment molecular orbital calculations on red fluorescent protein (DsRed), Chem Phys Lett. 433 (2007) [12] Mochizuki, Y., Tanaka, K., Yamashita, K., Ishikawa, T., Nakano, T., Amari, S., Segawa, K., Murase, T., Tokiwa, H. & Sakurai, M.: Parallelized integral-direct CIS(D) calculations with multilayer fragment molecular orbital scheme, Theor. Chem. Acc. 117 (2007) [13] Mochizuki, Y., Yamashita, K., Fukuzawa, K., Takematsu, K., Watanabe, H., Taguchi, N., Okiyama, Y., Tsuboi, M., Nakano, T. & Tanaka, S.: Large-scale FMO-MP3 calculations on the surface proteins of influenza virus, hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA), Chem. Phys. Lett. 493 (2010) [14] Kurisaki, I., Fukuzawa, K., Komeiji, Y., Mochizuki, Y., Nakano, T., Imada, J., Chmielewski, A., Rothstein, S. M., Watanabe, H. & Tanaka, S.: Visualization Analysis of Inter-Fragment Interaction Energies of CRP-cAMP-DNA Complex Based on the Fragment Molecular Orbital Method, Biophys. Chemist. 130 (2007) 1-9. [15] Amari, S., Aizawa, M., Zhang, J., Fukuzawa, K., Mochizuki, Y., Iwasawa, Y., Nakata, K., Chuman, H. & Nakano, T.: VISCANA: Visualized Cluster Analysis of Protein-Ligand Interaction Based on the ab initio Fragment Molecular Orbital Method for Virtual Ligand Screening, J. Chem. Inf. Model., 46 (2006) [16] Mochizuki, Y., Fukuzawa, K., Kato, A., Tanaka, S., Kitaura, K. & Nakano, T.: A Configuration Analysis for Fragment Interaction, Chem. Phys. Lett., 410 (2005) [17] Ishikawa, T., Mochizuki, Y., Amari, S., Nakano, T., Tokiwa, H., Tanaka, S. & Tanaka, K.: Fragment interaction analysis based on local MP2, Theor Chem Account 118 (2007) [18] Umezawa, Y., Nishio, M.: CH/ Interactions as Demonstrated in the Crystal structure of Guanine-nucleotide Binding Proteins, Src 30