イントロダクション

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しじんいのら
5 years ago
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1 CDISC 標準に準拠した心血管疾患臨床試験データモデルの構築実施報告書 1

2 1. イントロダクション 1.1 背景 1.2 目的 2. 実施方針と実装計画 2.1 実施方針 2.2 実装の全体像 2.3 実装の進め方 3. 実装時に発生した課題と解決策 4. 考察 5. 結論 3.1 課題目次 3.2 解決策 CRF デザインの再利用性と実用性のトレードオフの解決策データベース構造は CDISC 標準の定義対象外の解決策 CV の SDTMIG が未発表の解決策 2

3 1. イントロダクション 3

4 1.1 背景先端医療振興財団臨床研究情報センター (TRI) では CDISC Japan の協力の下に CDISC 標準推進プロジェクトサイト ( を開設しそこから CDISC 標準へのデータ交換実証実験や CDISC Glossary 日本語版等に関する情報を発信中である 2009 年度の活動としては CDISC 標準を考慮していないサンプルプロトコルとサンプル CRF を用いて CDASH SDTM に準拠したデータセットを作成する実証実験プロジェクトを実施したこうした活動の中従来の CDISC 標準では治療領域特有的な有効性データに対する標準規約は定められていなかったが 2010 年に心血管疾患臨床試験のエンドポイントに関するデータ要素の規約案が提示された 4

5 1.2 目的治療領域特有的な有効性データに対する標準規約は今後徐々に発表されると予想されるそのため TRI では 2010 年度の活動として治験領域特有的な有効性データを CDISC 標準で実装することにより実用化する上での課題とその解決策を見出すことを目的として実証実験を行い今後の道標とした 5

6 2. 実施方針と実装計画 6

7 2.1 実施方針本実証実験では立上げ時に唯一エンドポイントに関するデータ要素の規約案が発表されていた心血管疾患 ( 以下 CV) を対象とすることとしその一例として慢性重症虚血性心疾患 ( 心筋梗塞狭心症 ) に対する抗血小板薬の進展抑制効果に関する研究というプロトコル ( 以下サンプルプロトコル ) を用いて CV のエンドポイントに関する情報を SDTM 形式で出力することにしたまた 2009 年度の実証実験では CDASH に準拠していない紙媒体のサンプル CRF を使用していたが本実証実験ではサンプルプロトコルを基に CDASH に準拠した CRF を作成することにしたまた昨今の EDC の普及を勘案し CRF は EDC 上に実装することにした 7

8 2.2 実装の全体像 1. 症例データ入力画面は CDASHに準拠して作成したAnnotated CRFを基に実装する 2. 症例データを格納するためのデータベースは CDASH SDTMを意識して実装する 3. 症例データ出力機能は SDTMに準拠して作成したマッピング仕様書を基に実装するプロトコル (CDASH 意識せず ) Annotated CRF (CDASH 準拠 ) マッピング定義書 (SDTM 準拠 ) EDC 症例データ入力症例データ入力画面症例データ出力機能変換出力 SDTM データセット格納抽出データベース (MySQL) データベース定義書 (CDASH SDTM を意識した設計 ) 8

9 2.3 実装の進め方 1/3 本実証実験の実装の工程は以下に示す流れで進めた設計工程 CRF 設計データベース設計データマッピング設計構築工程データベース作成 CRF 入力機能作成 SDTM 出力機能作成 9

10 設計工程は以下の手順で進めた 2.3 実装の進め方 2/3 1. CRF 設計 (Annotated CRF) CDASH を特に意識していないプロトコルから収集項目を抽出し CDASH を適用した CRF を設計したその CRF に対して CDASH に準拠した変数との対応付けを定義した Annotated CRF を作成した 2. データベース設計 ( データベース定義書 ) Annotated CRF に従い収集したデータを格納するデータベースの定義書を CDASH 及び SDTM を意識して作成した 3. データマッピング設計 ( マッピング仕様書 ) データベースから SDTM データセットを出力するためのデータの抽出変換導出仕様を定義するマッピング仕様書を作成したプロトコル (CDASH 意識せず ) Annotated CRF データベース定義書マッピング仕様書 CRF 設計データベース設計データマッピング設計 CDASHの適用 CDASH SDTMを意識 SDTMの適用 10

11 2.3 実装の進め方 3/3 構築工程は設計工程の成果物を基に以下の手順で進めた 1. データベース作成 ( データベース ) データベース定義書に従いデータベースを作成した 2. 症例データ入力画面作成 (EDC) Annotated CRF に従いデータを収集する CRF 画面と収集データをデータベースに格納する機能を EDC に作成した 3. SDTM 出力機能作成 (EDC) マッピング仕様書に従いデータベースからデータを抽出変換導出して SDTM データセットを出力する機能を EDC に作成したデータベース定義書 Annotated CRF マッピング仕様書データベース作成症例データ入力画面作成 SDTM 出力機能作成データベース (MySQL) EDC 11

12 3. 実装時に発生した課題と解決策 12

13 3.1 課題本実証実験において以下の課題が生じた CRF デザインの再利用性と実用性のトレードオフ収集項目の配置を CDASH のドメイン構造に完全に一致させると再利用性は高まるが実用性は低くなる逆に一致させないと再利用性は低くなるが実用性は高まるそのため再利用性と実用性のトレードオフを検討する必要があったデータベース構造は CDISC 標準の定義対象外 CDISC 標準では症例データを格納するためのデータベース構造については定義対象外となっているため本実証実験にて使用するデータベース構造を検討する必要があった CV の SDTMIG が未発表本実証実験期間中に CV の有効性データに対応するドメインを定義している SDTMIG が発表されなかったため CDISC 標準に従うことができなかった 13

14 3.2 解決策 3.1 課題に挙げた課題は以下のように解決した CRF デザインの再利用性と実用性のトレードオフ実用性を考慮した CRF デザインとドメイン構造に準拠したデータベース構造とすることで再利用性と実用性を両立させたデータベース構造は CDISC 標準の定義対象外 CDASH と SDTM を意識したデータベース構造を検討し設計した CV の SDTMIG が未発表 CV の有効性データに対応するドメインを検討し独自ドメインを作成した 14

15 3.2.1 CRF デザインの再利用性と実用性のトレードオフに対する解決策 1/3 CRF デザインの再利用性と実用性のトレードオフに対する解決策として CRF デザインと CDASH のドメイン構造との関係及びデータベース構造と CDASH のドメイン構造との関係という 2 つの観点から検討した CRF デザインを CDASH のドメイン構造と一致させるか否かに応じて以下の 3 パターンが考えられる利点問題点 1 ドメイン構造を考慮しない実用性が高い再利用性が低い収集しなければならないデータが漏れる可能性がある 2 ドメイン構造をベースに実用性 ( 入力し易さ ) を考慮する再利用性と実用性のバランスを取ることができる 3 ドメイン構造に準拠する再利用性が高い実用性が低い上記の 3 パターンの CRF のサンプルは以下を参照 1 ドメイン構造を考慮しない CRF の AnnotatedCRF.xls 2 ドメイン構造をベースに実用性を考慮した CRF の AnnotatedCRF.xls 3 ドメイン構造に準拠した CRF の AnnotatedCRF.xls 15

16 3.2.1 CRF デザインの再利用性と実用性のトレードオフに対する解決策 2/3 データベース構造を CDASH のドメイン構造と一致させるか否かに応じて以下の 2 パターンが考えられる利点問題点 1 ドメイン構造を考慮しない再利用性が低い SDTM への変換が容易でない 2 ドメイン構造に準拠する再利用性が高い SDTM への変換が容易 16

17 3.2.1 CRF デザインの再利用性と実用性のトレードオフに対する解決策 3/3 CRF デザインとデータベース構成の組み合わせによって以下の 6 種類が考えられる CRF デザイン 1 ドメイン考慮なし 2 実用性考慮 3 ドメイン準拠データベース構造 1 ドメイン考慮なし Ⅰ Ⅱ Ⅲ 2 ドメイン準拠 Ⅳ Ⅴ Ⅵ 再利用性実用性 SDTM 出力を勘案するとパターン V が最良であると考えられるただしデータベース構造をユーザが任意に設計できる EDC を採用するか否かによって採用できるパターンは限定される本実証実験で採用した EDC はデータベース構造をユーザが任意に設計できる EDC であったためパターン V を採用したなおデータベース構造をユーザが任意に設計できない EDC だった場合はパターン I II VI のいずれかを採用せざるを負えない 17

18 3.2.2 データベース構造は CDISC 標準の定義対象外の解決策 CDISC 標準では症例データを格納するためのデータベース構造については定義対象外となっているため本実証実験にて使用するデータベース構造を以下のように検討したデータベース構造を CDASH に準拠しようとした場合に CDASH 変数では CRF に入力される全ての症例データには対応できないそのため丌足する変数は SDTM の Observation クラス変数で補うこととしたまた SDTM データセットを出力する場合 SDTM の Observation クラス変数に加え SDTM の Trial Design ドメイン変数が必要となったそのため SDTM の Trial Design ドメイン変数をデータベース構造に含めることとした上記の観点に基づきデータベース構造を設計した CRF CDASH 変数丌足丌足 Observation クラス変数 Trial Design ドメイン変数 SDTM データセット凡例 CDASH 規約データベース SDTM 規約 18

19 3.2.3 CV の SDTMIG が未発表の解決策 1/6 CV の有効性データに対するドメイン構造を検討するに当たり以下に示すドラフト資料を参考にした正式名略称ドラフト発行日 Alzheimer s Disease-specific Therapeutic Area Supplement to the Study Data Tabulation Model Implementation Guide Oncology Disease-specific Therapeutic Area Supplement to the Study Data Tabulation Model Implementation Guide Standardized Definitions for End Point Events in Cardiovascular Trials AD-SDTMIG OD-SDTMIG 2010 年 11 月 30 日 2011 年 1 月 30 日 CV Endpoint 定義書 2010 年 10 月 20 日 19

20 3.2.3 CV の SDTMIG が未発表の解決策 2/6 AD-SDTMIG で定義されているドメイン構造は以下の通りである既存ドメイン (MH LB QS)+ 新ドメイン (OM DU) 20

21 3.2.3 CV の SDTMIG が未発表の解決策 3/6 OD-SDTMIG で定義されているドメイン構造は以下の通りである新ドメイン (TU TR RS) 21

22 3.2.3 CV の SDTMIG が未発表の解決策 4/6 本プロジェクトのプロトコルにおいて収集するエンドポイントは下記の 7 項目である 1 日常生活自立度 (modified Rankin Scale) 2 発症病型 3 評価対象狭窄性病変の部位 4 責任病巣の大きさ 5 責任病巣の血管領域 6 評価対象狭窄性病変の程度 7 診断根拠上記の 7 項目を分類すると以下のように 2 つに分類できた 1 及び 7 は医師の診断 2~6 は検査結果以上の結果から 2 つの分類とも所見であると考えられるため Findings クラスが必要であると考えた 22

23 3.2.3 CV の SDTMIG が未発表の解決策 5/6 AD-SDTMIG 及び OD-SDTMIG で定義されているドメイン構造 CV Endpoint 定義書及び本プロジェクトのプロトコルにおいて収集するエンドポイントが Findings クラスに該当することから以下のようなドメイン構造を採用した既存ドメイン (MH AE)+ 独自ドメイン (XC) Findings 23

24 3.2.3 CV の SDTMIG が未発表の解決策 6/6 XC ドメインを作成したが収集項目によってプライマリーキーが 2 つに分類されることが判明したそのため SDTMIG 標準で定義されている規則に従い XC ドメインを分割することにしたさらに収集項目の種類も考慮することにより以下に示す 3 つのドメインに分割することにしたなお分割されたドメインに合わせてデータベース内のテーブルも分割したドメイン名ドメイン名語源説明プライマリーキー XCRS Cardiovascular - modified Rankin Scale XCIS Cardiovascular - Ischaemic Stroke XCMI Cardiovascular - Myocardial Infarction 心血管疾患 - modified Rankin Scale 心血管疾患 - 虚血性脳卒中心血管疾患 - 心筋梗塞被験者 ID Visit 番号所見名被験者 ID 所見名被験者 ID 所見名本実証実験では XC ドメインを 3 つのドメインに分割したがその 3 つに合わせてドメイン構造を定義することも可能であったしかしながら CDISC から発表される CV の有効性データに対応するドメイン構造ではどのようなドメイン構成が採用されるかは丌明である 24

25 4. 考察 25

26 4.1 CRF デザインの再利用性と実用性本実証実験において CV の有効性データは有害事象が発生した際にのみ収集されるすなわち CV の有効性データは有害事象と親子の関係となるよって再利用性と実用性のトレードオフを考慮し CRF デザインを親と子を同一ページ上に配置するか別のページ上に配置するか検討する必要があった本実証実験では親と子を同一ページ上に配置する CRF デザインとした実装した後再利用性と実用性について以下のように評価した評価事項再利用性実用性評価同一の治療領域では CRF デザイン設計が丌要となるため同一の CRF デザインを採用することにより再利用性が高まる有害事象と CV の有効性データの入力項目がそれぞれ近い箇所に配置されているため別ページに遷移するなどの手間が省け入力効率が高まる 26

27 4.2 独自ドメインの作成手順本実証実験において CV の有効性データに対応するドメインとして独自ドメインである XC ドメインを作成することになった XC ドメインの作成においては SDTMIG に則り Findings クラス Events クラス又は Interventions クラスから Findings クラスを選択したその後 SDTM に定義されている Findings クラスの変数一覧から必要な変数を取捨選択しドメイン構造を確定したまた収集項目の制約によりドメインを分割する必要が生じたため SDTMIG に則り分割を行った上記手順について以下のように評価した他の治療領域特有的な有効性データに対応するドメインを独自ドメインとして作成する場合においても同様の手順で問題なく作成することができると思われる 27

28 5. 結論 28

29 5. 結論本実証実験において以下の 2 つの結論を導き出した 1 治療領域特有的な有効性データに関するプロトコル及び CRF の流用性を高め構築の効率化を図るには以下の手順に従いテンプレート化し利用していくことが望ましいと考えられるドメイン構造に準拠したプロトコルの基本テンプレートを作成ドメイン構造に準拠した CRF の基本テンプレートを作成全プロジェクトのベースプロトコルの基本テンプレートをベースにした治療領域テンプレートを作成 CRF の基本テンプレートをベースにした治療領域テンプレートを作成治療領域単位で実施治療領域テンプレートをベースにプロジェクトのプロトコルを作成治療領域テンプレートをベースにプロジェクトの CRF を作成プロジェクト単位で実施 2 EDC の選定条件にはデータベース構造をユーザが任意に設計できることを含めることが良いと考えられるその理由としてはデータベース構造をユーザが任意に設計できない EDC の場合下記のどちらかを取捨選択する必要があるためである CRF デザインにおいて親子環境を持つ収集項目を同一ページ上に配置できることデータベース構造は CDASH 及び SDTM を意識したデータベース構造とすること 29

要旨 : CDASH 標準に準拠した Raw データ (CRF) から SDTM を効率的に作成するポイントと EDC の仕様が様々であることにより標準化しきれない部分を補うツール (SAS マクロ ) 開発のコンセプトを紹介するキーワード :CDISC, CDASH, SDTM 2

要旨 : CDASH 標準に準拠した Raw データ (CRF) から SDTM を効率的に作成するポイントと EDC の仕様が様々であることにより標準化しきれない部分を補うツール (SAS マクロ ) 開発のコンセプトを紹介するキーワード :CDISC, CDASH, SDTM 2 CDASH から SDTM を効率的に作成するための Tips のご紹介小松邦岳鈴木淳一村岡了一飛石陵子 ( 株式会社アスクレップ ) Introduction of Tips to make SDTM efficiently from CDASH. Kunitake Komatsu, Junichi Suzuki, Ryoichi Muraoka, Ryoko Tobiishi (Asklep.Inc)