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- えの つちかね
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2 す ベ ン ゾ ジ ア ゼ ピ ン系 の 代 表 的 抗 不 安 薬 で あ る ジ ア ゼ パ ム の 影 響 に つ い て 検 討 し た(3) 0gのWistar系 雄 性 ラ ッ トを 対 象 と し 0.3%carboxymethylcellulose(CMC)に 2mg/kg,5mg/kgを ス ト レ ス 負 荷5分 懸 濁 した ジア ゼパ ム 前 に 腹 腔 内 投 与 した さ ら に フ ル マ ゼ ニ ル に よ る 拮 抗 に つ い て 検 討 す る た め に ジ ア ゼ パ ム5mg/kg投 は10mg/kg投 体 重 与 し た 場 合 と そ れ に さ ら に フ ル マ ゼ ニ ル5mg/kgも 与 した 場 合 の 比 較 も行 っ た ス ト レ ス と して は 金 網 に よ る 拘 束 ス ト レ ス を1時 しく 間負荷 し た そ の 結 果 対 照 群 に 比 べ て ス ト レ ス を 負 荷 す る こ と に よ り 検 討 し た す べ て の 脳 部 位(視 床 下 部 扁 桃 核 視 床 海 馬 大 脳 皮 質 青 斑 核 部 中 脳)で ラ ッ ト脳 に お け る ノ ル ア ド レ ナ リ ンの 主 要 代 謝 産 物 で あ る3一 皿ethoxy-4-hydroxyphenylethyleneglycolsulfate(H田 一SO4)含 量 が有 意 に増 加 し ノ ル ア ド レ ナ リ ンの 放 出 が.i.進 す る こ と が 示 唆 さ れ た ジ ア ゼ パ ム は こ の ス ト レ ス に よ る 有 意 なYHPG-SO9含 量 の増 加 を 視 床 下 部 扁 桃 核 海 馬 大 脳 皮 質 青 斑 核 部 で 有 意 に 用 量 依 存 的 に 減 弱 した こ の ジア ゼパ ム の作 用 は フル マ ゼ ニ ル の 投 与 に よ りす べ て の 部 位 で 有 意 に拮 抗 さ れ た ま た 情 動 反 応 で あ る 鳴 き声 の 回 数 脱 糞 の 数 も ジ ア ゼ パ ム5皿g/kg の 投 与 に よ り減 弱 さ れ そ の ジ ア ゼ パ ム の作 用 も フル マ ゼ ニ ル に よ って 拮 抗 さ れ た 3.ス トレス に よ る脳 ノ ル ア ドレナ リ ン放 出.c..進と オ ピ オ イ ド系 薬 物 同 様 に して モ ル ヒネの 影 響 に つ いて 検 討 し た(4) ス トレス負 荷 前 に皮 下 投 与 した モ ル ヒ ネ3mg/kg 6mg/kgは 視 床 下 部 扁 桃 核 視 床 海 馬 中脳 橋 延 髄 基 底 核 で 拘 束 ス ト レ ス に よ る 証IPG-SO4含 量 の 増 加 を 用 量 依 存 的 に 有 意 に 減 弱 さ せ た(4) さ らに この モ ル ヒ ネ に よ る 減 弱 作 用 は オ ピオ イ ド拮 抗 薬 で あ る ナ ロ キ ソ ン に よ り 拮 抗 さ れ た(4) ま た モ ル ヒネ は ス トレ ス 暴 露 中 の ラ ッ トの 情 動 反 応 で あ る も が き の 回 数 鳴 き声 の 回 数 脱 糞 の 数 を有 意 に減 少 させ しか も この 作 用 も ナ ロ キ ソ ン に よ り拮 抗 さ れ た(4) モ ル ヒネ と 同 様 に オ ピ オ イ ド ペ プ チ ドで あ る β 一 エ ン ドル フ ィ ン(5) や メ チ オ ニ ン ー エ ン ケ フ ァ リ ン(6)で Fig. 1. Effects of diazepam of 5 mg/kg (DZP), morphine at 6 mg/kg (MOR) alone, and both drugs (DZP+MOR) administered 5 min before stress exposre on the stress-induced increases in MHPG-S04 levels in the 6 brain regions of rats. Immobilization stress for 1 h was employed. Statistical significance: a; vs. control, b; vs. vehicle and stress (VEH); the horizontal bar indicates the significant difference between the respective two groups. * P < 0.05, ** P < 0.01, ***P< P
3 Fig. 2. Effects of a-helical CRF (ahcrf) at 50 µg or 100 µg, an antagonist of CRF, injected i.c.v. before immobilization stress exposure for 1 h on the stress-induced increases in MHPG S04 levels in the five bain regions of rats. 98P
4 5.ス ト レ ス に よ る脳 ノ ル ア ド レ ナ リ ン放 出.i.進 とcorticotropinreleasingfactor(CRF) ス ト レ ス に よ る 脳 の ノ ル ア ド レ ナ リ ン放 出 充 進 にCRFが ど う関 与 し て い る か を 明 らか に す る た め に CRFの 拮 抗 薬 で あ る α 一helicalCRFを α 一helicalCRFで ス ト レ ス 負 荷 前 に 投 与 し検 討 し た(7) 結 果 は 図2に 示 すが 前 処 置 す る こ と に よ り ス ト レ ス に よ る ノ ル ア ド レナ リ ン放 出s.進 は 視 床 下 部 扁 桃 核 海 馬 大 脳 皮 質 青 斑 核 部 で 有 意 に 減 弱 さ れ た さ ら に 脳 室 内 投 与 し たCRFが これ らの脳 部 位 の ノ ル ア ド レ ナ リ ン放 出_s.進 を 起 こ す こ と(8)も 明 らか に な り さ ら に こ の こ と は マ イ ク ロ ダ イ リ ー シ ス を 用 い た 研 究 か ら も証 明 さ れ た(9) 6.ス ト レ ス に よ る 脳 ノ ル ア ド レ ナ リ ン放 出 r_.進 と創 薬 ス ト レ ス に よ る 脳 の ノ ル ア ド レ ナ リ ン放 出 のs.進 に つ い て は 詳 細 な 検 討 を 行 い 視 床 下 部 扁 桃 核 青 斑 核 な ど の 脳 部 位 に お け る ノ ル ア ド レ ナ リ ン放 出 の 元 進 が 不 安 の 発 現 の 一 部 に 関 与 し て い る こ と ベ ン ゾ ジ ア ゼ ピ ン系 抗 不 安 薬 は ベ ン ゾ ジ ア ゼ ピ ン受 容 体/GABA 受 容 体/ク ロ ー ル イ オ ン チ ャ ネ ル 複 合 体 を 介 して こ れ ら の 放 出._a_.進 を 減 弱 す る こ と で 一 部 そ の 抗 不 安 効 果 を 現 して い る こ と を 示 唆 し た(10)(11)(12) この よ うな 仮 説 に立 て ば ジ ア ゼパ ム と モ ル ヒ ネが協 力 的 に ス トレス に よ る 脳 の ノ ル ア ド レ ナ リ ン放 出 を 減 弱 さ せ る と い う結 果 は も しベ ン ゾ ジ ア ゼ ピ ン受 容 体 に も オ ピ オ イ ド 受 容 体 に も親 和 性 を 有 す る よ う な 化 合 物 が あ れ ば そ れ は ベ ン ゾ ジ ア ゼ ピ ン系 薬 物 よ り さ ら に 有 効 な 抗 不 安 薬 で あ る可 能 性 を 示 す も の か も しれ な い ま た CRFの 拮 抗 薬 が ス ト レ ス に よ る 脳 の ノ ル ア ド レ ナ リ ン放 出s.n進 を 減 弱 させ る こ と 脳 室 内 投 与 したCRFが 脳 の ノ ル ア ド レ ナ リ ン放 出 をs.進 させ る こ と(8)(9)な ど か ら ス ト レ ス の 初 期 に 放 出 さ れ たCRFが そ の 後 の ノ ル ア ド レ ナ リ ン放 出 な ど を 引 き 起 こす 可 能 性 が 示 唆 さ れ る も し そ うで あ る な ら CRFの 拮 抗 薬 は 有 効 な 抗 不 安 薬 も し く は 抗 ス ト レ ス 薬 で あ る 可 能 性 が 示 唆 さ れ る 7.お わ りに ス ト レ ス に よ る脳 の ノ ル ア ド レ ナ リ ン放 出-.n進 を 減 弱 す る よ う な 薬 物 が 抗 不 安 作 用 を 有 す る で あ ろ う と い う視 点 か ら 2つ の 薬 物 の 可 能 性 に っ い て 提 言 し た そ の う ちCRF拮 抗 薬 に つ い て は い くつ か の 試 み が あ る よ う で あ る し か し ベ ン ゾ ジ ア ゼ ピ ン受 容 体 と オ ピ オ イ ド受 容 体 と の 両 方 に 親 和 性 を 有 す る よ う な 薬 物 は ど うで あ ろ う か も し そ の よ う な 薬 物 が 存 在 した と し て 臨 床 に お け る 抗 不 安 作 用 は 強 く な っ た と して も 依 存 な ど で 次 の 問 題 が 生 じ る か も しれ な い 文 献 1) Tanaka M, Kohno Y, Nakagawa R, Ida Y, Iimori K, Hoaki Y, Tsuda A, Nagasaki N: Time related differences in noradrenaline turnover in rat brain regions by stress. Pharmacol Biochem Behav 16, (1982) 2) Nakagawa R, Tanaka M, Kohno Y, Noda Y and Nagasaki N: Regional responses of rat brain noradrenaline neurones to acute intense stress. Pharmacol Biochem Behav 14, (1981) 3) Ida Y, Tanaka M, Tsuda A, Tsujimaru S and Nagasaki N: Attenuating effect of diazepam on stress-induced increases in noradrenaline turnover in specific brain regions of rats: Antagonism by Ro Life Sci, 37, (1985) 4) Tanaka M, Kohno Y, Nakagawa R, Iimori K, Hoaki Y and Nagasaki N: Differntial effects of morphine on noradrenaline release in brain regions of stressed and non-stressed rats. Brain Res, 275, (1983) 5) Tanaka M, Tsuda A, Ida Y, Ushijima I, Tsujimaru S and Nagasaki N: Methionine Enkephalin inhibits stress-induced increases in noradrenaline turnover in brain regions of rats. Jpn J Pharmacol, 37, (1985) 6) Tanaka M, Ida Y, Tsuda A and Nagasaki N: Involvement of brain noradrenaline and opioid peptides in emotional changes induced by stress in rats. In: Oomura Y (Ed.) Emotions: _99P_
5 Neural and Chemical Control, -427 (1986) Japan Sci Soc Press and Karger, Tokyo and Amsterdam, 417 7) Emoto H, Koga C, Ishii H, Yokoo H, Yoshida M and Tanaka M: A CRF antagonist attenuates stress-induced increases in NA turnover in extended brain regions in rats. Brain Res, 627, (1993) 8) Emoto H, Tanaka M, Koga C, Yokoo H, Tsuda A and Yoshida M: Corticotropin-releasing factor activates the noradrenergic neuron system in rat brain. Pharmacol Biochem Behav, 45, (1993) 9) Emoto H, Yokoo H, Yoshida and Tanaka, M: Corticotropin-releasing factor enhances noradrenaline release in the rat hypothalamus asessed by intracerebral microdialysis. Brain Res, 601, (1993) 10) Tanaka M, Tsuda A, Yokoo H, Ida Y, Nishimura H: Involvemnt of the brain noradrenaline system in emotional changes caused by strtess in rats. Ann N Y Acad Sci, 597, (1990) 11) Tanaka M: Emotional stress and characteristics of brain noradrenaline release in the rat. Indus Health, 37, (1999) 12) Tanaka M, Yoshida M, Emoto H and Ishii H: Noradrenaliner systems in the hypothalamus, amygdala and locus coeruleus are involved in the provocation of anxiety: Basic studies. Europ J Pharmacol, (in press) (2000) Abstract-Stress-induced increases in noradrenaline release in the hypothalamus, amygdala and locus coeruleus and anxiolytic drugs. Masatoshi TANAKA, Masami YOSHIDA, Hiroyuki EMOTO, Hideo ISHII (Department of Pharmacology, Kurume University School of Medicine, Asahi-Machi 67, Kurume , Japan) Folia Pharmacol. Jpn. (NipponYakurigaku Zasshi) 116, Suppl 1, 96P-100P (2000) When the rats are exposed to immobilization stress, these rats reveal not only the negative emotional responses such as vocalization and defecation which are considered to be similar to anxiety and/or fear in humans but also increases in noradrenaline release in the extended brain regions including the hypothalamus, amygdala and locus coeruleus. These stress-induced increases in noradrenaline release in these brain regions and emotional responses were significantly attenuated by pretreatment with diazepam, a typical benzodiazepine anxiolytic, in a flumazenil, a benzodiazepine antagonist, reversible manner. Similarly, morphine and opioid peptides injected i.c.v. such as (3-endorphin and Met-enkephalin also significantly attenuated stress-induced increases in noradrenaline release in these region and emotional responses in a naloxone, an opoiod antagonist, reversible manner. When both diazepam at 5 mg/kg and morphine at 6 mg/kg were administered immediately before exposure to immobilization stress for 1 h, these two drugs showed the more potent attenuating effects on stress-induced increases in noradrenaline release in these brain regions than those caued by diazepam or morphine alone. The finding suggsets that if the drug possessing affinity to both benzodiazepine and opioid receptors were discovered, the drug could be a more potent anxiolytic than benzodiazepine anxiolytics. Further, we examined the involvement of corticotropin-releasing factor (CRF) in the stress-induced increases in brain noradrenaline release. When the rast were pretreated with a-helical CRF, an antagonist of CRF, stress-induced increases in noradrenaline release in the hypothalamus, amygdala and locus coeruleus were significantly attenuated by a-helical CRF. This indicates that CRF, at least, in part, has an important role for the initiation of increases in noradrenaloine release caused by stress in the extended brain regions. The finding suggests another possibility that a CRF-antagonist could be a useful anxiolytic and or anti-stress drug. Keywords: stress; brain noradrenaline release; benzodiazepine receptor; opioid receptor; CRF antagonist loop
22 610407487 ロ ペ ミ ッ ク 小 児 用 0. 0 5 % 2319001C1072 23 610412059 ゲ シ ン L 錠 5 0 m g 2478001G1046 24 610412105 ソ レ ル モ ン S R カ プ セ ル 3 7. 5 m g 1147002N1
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