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1 生殖年齢後期からの不妊治療 女性の年齢による妊娠率の低下 ヨーロッパ泌尿器科学会のガイドラインの中に 以下のような記載があります Compared to a woman at 25 years old, the fertility potential is reduced to 50% at the age 35, to 25% by 38 years and <5% at over 40 years. 図 年生殖補助医療データーブック日本産科婦人科学会 日本生殖医学会ホームページより引用 つまり 妊娠率は 25 歳の女性と比べ 35 歳で 1/2 38 歳で 1/4 40 歳以上で 1/20 以下になるということです 図 1 は 日本産科婦人科学会発表の 全国の生殖補助医療 ( 体外受精 顕微授精 ) の成績です 分母 分子に注意して御確認下さい 妊娠率 は 赤ちゃんが生まれた率 ではありません 不妊治療の結果 何らかの形の妊娠が成立した率 です この中には 途中で流産してしまった方なども含まれています 皆様がお望みの状態は 生産率 ということになります また 分母の 総治療 と 総 ET ですが ET は胚移植のことです いざ体外受精の治療を始めても 必ず胚移植までたどり着くとは限りません 採卵しても卵子が得られなかったり 受精させても正常受精しなかったり 正常受精しても分割しなかったりで 胚移植までたどり着けないことも多々あります すなわち 総 ET 当たり とは 胚移植までたどり着けたら とお考え下さい 皆様がお望みの数字は 一回 体外受精の治療を開始すると どの位の確率で赤ちゃんを授かるのか? ということでしょうから 生産率 / 総治療 ということになろうかと思います 40 歳で 体外受精の治療を 1 回始めたとすると 1 サイクル全ての治療が終わって 妊娠反応が陽性にでる確率は 12 13% その後流産率がざっと 35% で 赤ちゃんまで到達するのは 7 8% 42 歳だと 妊娠反応が陽性にでる確率は 7 8% 流産率が 50% で 赤ちゃんまで到達するのは 2 3% ということになります 同報告で 不妊治療を行う施設間妊娠率はあまり差がないことが合わせて報告されていますし 世界レベルの論文でも大体同じ様な数字が報告されています Iwamoto H et.al. P1

2 なぜ 年齢に伴い妊娠率が低下するのか? 前出のグラフから 年齢に伴い妊娠率は低下し 流産率は上昇することがわかります また 年齢に伴い いわゆるダウン症に代表される染色体異常児の出産率が上昇することはよく知られています 20 歳の方でも 30 歳の方でも 40 歳の方でも毎月 1 個排卵するのになぜそんな変化が起こるのか? この理由が 卵子の質の低下 と呼ばれるものです ところが 質の低下 と言われても 普通はピンとこないのではないでしょうか? 卵子の質 を理解するには 少しだけ科学的な説明が必要になります 人間の細胞 ( 体細胞 ) には通常 23 種類の染色体がおのおの 2 本ずつ 46 本含まれています その 23 種類には名前がつけられています 22 種類は 1 番 22 番までの番号で呼ばれます 残りの 1 種類は性染色体と呼ばれています 性染色体の名前は X か Y です 通常 2 本あり 女性は XX 男性は XY となっています ( 図 2) 最終的に精子から 23 種類 1 本ずつ 卵子からも 23 種類 1 本ずつの染色体をもらい 正常染色体 (23 種類 2 本ずつ ) の赤ちゃんとなるわけですが 実は この 卵子がきちんと 23 種類 1 本ずつの染色体になる のが一大関門なのです 皆様が卵巣のなかにお持ちの卵子は 皆様がお母様のお腹の中にいる時にすでに完成しております この卵巣の中に眠っている卵子は 23 種類 2 本ずつの染色体 (46 本 ) を持っています 赤ちゃんを作るための染色体は 23 種類 1 本ずつ 23 本あればいいわけで つまり 卵子は赤ちゃんを作るために不要な染色体を 捨てる 訳です いつ 捨てて いるのでしょうか? 図 2 正常女性の染色体常染色体と呼ばれる 1 番から 22 番までの染色体が 2 本ずつ 性染色体と呼ばれる性別決定に関連する 2 本の染色体 ( 女性の場合 X 染色体が 2 本 ) 存在し 計 46 本の染色体が存在する 皆様が小学生の時も 高校生の時も 25 歳の時も 35 歳の時も 卵子は 23 種類 2 本ずつの染色体のまま じっと待っていました では いつ 赤ちゃんを作るために 23 種類 1 本ずつの染色体になるのか? 不要な染色体を 捨てる のか? この過程は 2 段階に分けて行われているのですが 第 1 段階目が LH サージです ( ちなみに第 2 段階目は精子が入って来た時 ) LH サージとは その卵子を排卵させる命令ですから すなわち 排卵直前にようやく染色体を減らす動作を始めるわけです ここがポイントです Iwamoto H et.al. P2

3 20 歳の時排卵する卵子は 20 年間 30 歳の時排卵する卵子は 30 年間 40 歳の時排卵する卵子は 40 年間 じっと卵巣の中で待っていた訳です で いよいよ 排卵しろ という命令が来て ようやく不要な染色体を捨て始めます この 不要な染色体の捨て方 が上手くできるかどうか きっちり必要なものを残し 不要なものを捨てられるかどうか この能力が卵巣内でとどまっていた時間に伴ない低下します 一本多く捨ててしまったり 一本多く残してしまったり そうしたエラーを起こす確率が年齢と伴に上昇してしまいます これがその卵子の運命を決定付けます 精子はほぼ きっちり 23 種類 1 本ずつの染色体を持ってくるとされていますので 染色体の捨て方 が上手く行かなかった卵子と受精すると 染色体の数が多かったり 少なかったりするわけです こうして染色体異常の受精卵ができます ほとんどの染色体異常の受精卵は胚盤胞に到達できないとされています 一部着床まで到達しますが その多くはやはり自然淘汰を受けます これが流産です さらに一部の染色体の状態では 条件が満たされるとこの淘汰を乗り越え 出産までたどり着きます これがダウン症などなわけです このシステムが全てではありませんが 受精卵の染色体異常の発生機序の主因は 女性の加齢に伴う染色体不分離によるものとされ その原因は 卵子において 時間経過とともに何らかの有害要因が蓄積されるためと考えられています この 何らかの有害要因 は 現在 世界中の研究者が懸命に検索中です つまり 卵子の質 = 染色体を正常に分離する能力と考えていただいてよろしいかと思います ( 完全にイコールというわけではないですが ) そして それは 年齢と伴に卵子に蓄積される有害要因によって起こっていると考えられています 正常 異常 図 3 第 1 減数分裂における異数性染色体異常の発生機序第 1 減数分裂中期で対合した各々の相同染色体が分離するのが正常だが この段階での不分離により染色体の過剰や不足が起こる 胚の発育障害や流産などの原因となる染色体異常は主にこのような卵子の第 1 減数分裂時の異常によって発生すると考えられている ( 一部 第 2 減数分裂時や精子側の異常によって生じる場合もある ) 日本産科婦人科学会誌 52(9) N282-N285 より改変引用 Iwamoto H et.al. P3

4 卵子の質の低下をふまえた現実的な治療法 というわけで 卵子の質の低下とは 加齢による時間経過とともに卵子に蓄積される何らかの有害要因によって起こる染色体の不分離の発生頻度の上昇と考えてよいと思います ネットなどで 卵子の質を良くする などと広告されているのを目にしますが 今のところ科学的に証明されたものは無いと思います ( 全否定するわけではありません ) 科学的にはどうかというと この 卵子に蓄積される何らかの有害要因 の多くは 細胞質 にあると考えられています 若い女性の卵子をもらって その細胞質と取り替えちゃえばいいのでは という発想のもと 一部 試験的に行われているのが 卵細胞質置換法 の原理です 科学的には非常に理にかなった原理ですが 今日現在では 倫理的な壁 に阻まれているのが現状です 以上の原理で考えると 結局 赤ちゃんにたどり着くためには 染色体分離が正常に行われる卵子 (= 質の良い卵子 ) にどう出会うかということになり 一方 染色体分離が正常に行われる確率は年々 ( どころか日に日に ) 低下していくというのが不妊症の世界でよく言う 年齢因子 の正体なわけです 結局確率論ということになります 最初の 年齢による妊娠率の変化 を改めて考えてみましょう 25 歳に比べ 35 歳で 1/2 38 歳で 1/4 40 歳で 1/20 でした 正確にはどの程度の数字かは不正確ですが 仮に 25 歳で 2/3 で 質の良い卵子 = 染色体の正常分離の起こる卵子 と過程してシミュレーションしてみましょう が赤ちゃんになる卵子 が染色体異常の卵子と仮定します 25 歳 35 歳 38 歳 40 歳 本当に単純計算で 正確な数字ではなく極端ですが 傾向としてこういう状況なのだということがおわかりいただけると思います つまり 25 歳の方と 35 歳の方と 40 歳の方の治療が同じ治療でいい訳がなく こういった現実に即した治療計画が必要となります Iwamoto H et.al. P4

5 最新の年齢因子への対応法 : 高齢なほど排卵誘発すべき ということで 現状 加齢に伴う卵子の質の低下を改善させる方法は模索はされているのですが 即臨床応用できる状況ではないと考えられます では どう考えるべきかというと 結局単純なのですが 確率が低下しているなら 量で勝負する 確率が悪いなら クジを沢山引けばいい という理論になります 1 回の排卵で 自然周期だと通常 1 個しか排卵しませんが 排卵誘発をして 沢山排卵させる その方が当りの卵子が出てくる確率が少しでも高まる そういう考えです 実際に 2009 年に RBM Online という医学雑誌に 40 歳以上の原因不明不妊に対する第一選択の治療は何か? という論文が出ました 結論から言うと この論文では 40 歳以上の方には 排卵誘発 + 体外受精 をすべきであるとしています 排卵誘発をすべき理由は 述べてきた如く 排卵卵子数が増えればそれだけ正常機能を有する卵子が排卵される可能性が増えるからだと論じています 体外受精や顕微授精をしても 当然ながら 卵子の質が良くなる 即ち正常染色体の受精卵が増える訳ではないので 一見無効にも思えますが それでも彼らは体外受精選択すべきとしています その理由としては 次の様に論じています (1) より 過激な 排卵誘発が可能である 体外受精を行うことにより 移植胚数を制限すれば多胎妊娠を回避できるし 場合によって全胚凍結をすれば 卵巣過剰刺激症候群などの排卵誘発の合併症が回避可能です なので より強力な排卵誘発をして より多くの卵子を得ることが可能となるという意味です (2) 高齢の不妊患者によく合併している男性因子やその他の機能障害にも打ち勝つことができる そういう訳で この論文自体は非常に理にかなった論文だと言えます しかしながら いくら強力な排卵誘発を行っても 誰でも沢山の卵子が得られるという訳ではありません 排卵誘発を行って 沢山の卵子が育つかどうかは その方の持っている卵巣機能 ( 卵巣予備能と呼びます ) によって決まります 卵巣予備能が良ければ排卵誘発をすると沢山の卵子が育つ 悪ければ 強力な排卵誘発を行ってもあまり多くの卵子は育たないということになります 即ち 同じ年齢の方でも その方がその時点で持っている 卵巣予備能 によって治療戦略を変えて行く必要がある訳です 現在では 卵巣予備能 は採血で簡単に調べられますから是非調べられてはいかがでしょうか?( 抗ミューラー管ホルモン (AMH) というホルモンの値を調べます ) 42 歳以上の場合の治療戦略 2010 年の日本受精着床学会誌に 40 歳以上の不妊治療は AIH か ART か という論文が載りました 著者の先生方によれば 周期当りの生児獲得率は 歳 AIH 2.5%(19/760) ART 6.5%(46/710) ( 有意差あり ) 歳 AIH 0.7%(5/747) ART 0.9%(6/690) ( 有意差なし ) となり 42 歳以上になると 人工授精と体外受精の成績がほぼ同等になると報告しています この点も踏まえた治療戦略が必要です Iwamoto H et.al. P5

6 What should be the first-line treatment for unexplained infertility in women over 40 years of age - ovulation induction and IUI, or IVF? Tsafrir A, Simon A, Margalioth EJ, Laufer N. RBM Online 19(4):4334; 2009 クロミッド ( による過排卵誘発 )+ 人工授精の効果 2006 年のコクランでは 原因不明不妊 に対しては クロミッド + 人工授精 が効果があるというエビデンスはない 40 才以上の患者に限定した クロミッド + 人工授精 の効果という点では 妊娠率が 14% 分娩率はほとんど報告されていないというかなり残念な結果である まとめると クロミッド + タイミング or 人工授精 という治療は 原因不明不妊に対する治療としては どの年齢の患者だとしても効果には疑問があり 高齢の患者には無効であると言ってよさそうである 40 才以上の患者の治療では クロミッドによる排卵誘発 というステップは省略すべきであろう hmg( による過排卵誘発 )+ 人工授精の効果 ( 全年齢を含めた ) 原因不明不妊 に対する hmg+ 人工授精 は効果がある しかしながら多胎妊娠の増加という問題がある しかしながら 検討対象を 40 才以上 に限定すると 状況は変わって 満足のいく結果ではなくなってくる 一般的に治療周期当たりの妊娠率が 510% 分娩率は 5% 以下になる 排卵誘発下での体外受精 原因不明不妊に対して ( 顕微授精するかどうかは別にして ) 体外受精が最も効果がある治療に思える 排卵誘発 (+ タイミング or 人工授精 ) に比べて 体外受精なら もっと過激なホルモン刺激が行える それはすなわち より質の良い卵子を得られるチャンスが増えるということにつながっているのかもしれない さらに 体外受精なら 高齢の不妊患者においてよく合併している男性因子や そのほかの機能障害にも打ち勝つことができる 一般的に 40 才以上 という枠組みなら 体外受精は 初回治療周期の妊娠率が 1118% 分娩率は 810% と考えられる 40 才以上 という枠組ではなく 各年齢単位で考えれば 分娩到達率で 40 才なら 10% 4344 才で 34% それ以上になると 1% 以下になる 結論 歳の患者は hmg による排卵誘発 + 人工授精を短期間試みた後 体外受精に移行すべきである より高齢の場合 体外受精が第一選択と考えられる Iwamoto H et.al. P6

7 卵巣予備能検査 : 抗ミュラー管ホルモン (AMH) 治療法の選択 卵巣年齢 を調べるための検査です主に卵巣内にある前胞状卵胞でつくられているホルモンです 前胞状卵胞数は年齢とともに減少することがわかっていますので AMH の値も加齢とともに低くなる傾向があります 治療の進め方を決めるのに役立つ予想したよりも AMH の値が低い ( 年齢に比べて早く卵巣機能が低下している ) 場合などに 早めに次の段階の治療に踏み切るなど どの治療法を何回位行うのかを判断する上で重要な情報が得られます 排卵誘発剤にどのくらい反応するかが予測できる AMH の値から排卵誘発によって発育する卵胞がどのくらいかを予測することができます 卵巣刺激の方法を決定する際にも参考になります 費用はいくらぐらいかかるか AMH の検査には現在のところ健康保険は適応されていないので 自費になり 約 7000 円かかります AMH (pmol/l) 以上の考え方から 生殖年齢後期にある患者様の不妊治療法は以下のようにするのが良いのではないかと考えられます しかしながらこれは決して強制的なものではなく 治療法の選択は患者様自身 御夫婦の御希望によって行われるのが最善であると考えられますので 御夫婦でよく相談されて治療法を御選択下さい 体外受精希望 ある ない 高い 高刺激法 * による体外受精 高刺激法 * による人工授精 ( タイミング法 **) 卵巣予備能 低い 低刺激 自然排卵法による体外受精 自然排卵周期での人工授精 ( タイミング法 **) * hmg を使用した排卵誘発法 基本的に連日注射が必要となる クロミッド使用の排卵誘発 ( 低刺激法 ) が妊娠率を上昇させるというエビデンスは今のところない ** 他の明らかな因子が存在しなければ 人工授精とタイミング法での有意な妊娠率の差は無いと考えられている Iwamoto H et.al. P7

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