2 ソラフェニブソラフェニブは進行肝細胞がんにおいて承認を受けたマルチキナーゼ阻害薬であり現在肝細胞がんに対して承認を受けている唯一の分子標的薬であるソラフェニブは名の肝細胞がん患者に対し投与されたソラフェニブは腎がんに対しても承認を得ているソラフェニブはマルチキナーゼ阻

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あいりいしなみ
5 years ago
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1 1 ソラフェニブの効果予測法から分子標的薬のコンパニオン診断薬への展開近畿大学医学部ゲノム生物学教室教授西尾和人

2 2 ソラフェニブソラフェニブは進行肝細胞がんにおいて承認を受けたマルチキナーゼ阻害薬であり現在肝細胞がんに対して承認を受けている唯一の分子標的薬であるソラフェニブは名の肝細胞がん患者に対し投与されたソラフェニブは腎がんに対しても承認を得ているソラフェニブはマルチキナーゼ阻害剤の一つでマルチキナーゼ阻害剤は多くのがん種で適応を得ている

3 承認されているマルチキナーゼ阻害剤一般名 / 商品名標的分子適応がん種米国承認年日本承認年 Brentuxim ab vedotin/adcetris *2 CD30 再発難治性ホジキンリンパ腫, 未分化大細胞リンパ腫 2011 年 2014 年 Rituxim ab/rituxan *1 CD20 B 細胞性非ホジキンリンパ腫, MCL 1997 年 2001 年 Crizotinib/Xalkori ALK ** 非小細胞肺がん ( ALK fusion g ene) 2011 年 2012 年 Trastuzum ab/herceptin *1 Her2 ** 乳がん, 胃がん 1998 年 2001 年 Ruxolitinib /Jakafi JAK ** 骨髄線維症 2011 年 2014 年 Gem tuzum ab ozog am icin/mylotarg *2 CD33 再発難治性 AML 2000 年 2005 年 Axitinib/Inlyta Multi-kinases ** 腎細胞がん 2012 年 2012 年 Alem tuzum ab/cam path *1 CD52 CLL 2001 年 2014 年 Vism odeg ib/erivedg e Hh sig naling 基底細胞がん 2012 年未開発 Im atinib/gleevec Bcr-Abl/Kit ** CML, GIST, Ph+ ALL 2001 年 2001 年 Mog am ulizum ab/potelig eo*1 CCR4 ATL, PTCL, CTCL Phase III 2012 年 Ibritum om ab tiuxetan/zevalin *3 CD20 B 細胞性非ホジキンリンパ腫, MCL 2002 年 2008 年 Pertuzum ab/perjeta *1 Her2** 乳がん 2012 年 2013 年 Tositum om ab/bexxar *3 CD20 再発難治性非ホジキンリンパ腫 2003 年状況不明 Carfilzom ib/kyprolis Proteasom e 多発性骨髄腫 2012 年 Phase III Gefitinib/Iressa EGFR ** 非小細胞肺がん ( EGFR 遺伝子変異陽性 ) 2003 年 2002 年 Ziv-aflibercept/Zaltrap *4 VEGF 大腸がん 2012 年 Phase III Bortezom ib/velcade Proteasom e 多発性骨髄腫, MCL 2003 年 2006 年 Bosutinib/Bosulif Bcr-Abl/Src ** CML 2012 年 2014 年大腸がん, 非小細胞肺がん, 乳が Bevacizum ab/avastin *1 VEGF ん, グリオブラストーマ, 腎細胞が 2004 年ん, 卵巣がん, 悪性神経膠腫, 子 2007 年 Reg orafenib/stivarg a Multi-kinases ** 大腸がん, GIST 2012 年 2013 年宮頸がん Cetuxim ab/erbitux *1 EGFR ** 大腸がん, 頭頸部がん 2004 年 2008 年 Cabozantinib/Com etriq Multi-kinases ** 甲状腺髄様がん 2012 年 Phase I 非小細胞肺がん, Erlotinib/Tarceva EGFR ** ( EGFR/exon19del, L858R), 膵がん 2004 年 2007 年 Ponatinib/Iclusig Bcr-Abl(T315I)** CML, Ph+ ALL 2012 年 Phase I/II Azacitidine/Vidaza DNMT 骨髄異形成症候群 2004 年 2011 年 Trastuzum ab em tansine/ Kadcyla *2 Her2 ** 乳がん 2013 年 2013 年 Sorafenib/Nexavar Multi-kinases ** 腎細胞がん, 肝細胞がん, 甲状腺がん 2005 年 2008 年 Dabrafenib/Tafinlar BRAF(V600E) ** メラノーマ ( BRAF/V600E) 2013 年 Phase II Sunitinib/Sutent Multi-kinases ** GIST, 腎細胞がん, NET 2006 年 2008 年 Tram etinib/mekinist MEK** メラノーマ ( BRAF/V600E/K) 2013 年 Phase III Dasatinib/Sprycel Bcr-Abl/Src ** CML, Ph+ ALL 2006 年 2009 年 Afatinib/Gilotrif EGFR/Her2 ** 非小細胞肺がん ( EGFR /exon19del, L858R) 2013 年 2014 年 Panitum um ab/vectibix *1 EGFR ** 大腸がん 2006 年 2010 年 Obinutuzum ab/gazyva *1 CD20 CLL 2013 年 Phase III Vorinostat/Zolinza HDAC CTCL 2006 年 2011 年 Ibrutinib/Im bruvica Btk ** MCL, CLL, W M 2013 年申請中 Decitabine/Dacog en DNMT 骨髄異形成症候群 2006 年 Phase I/II Ram ucirum ab/cyram za *1 VEGFR2 ** 胃腺がん及び胃食道接合部腺がん, 非小細胞肺がん 2014 年 Phase III Lapatinib/Tykerb EGFR/Her2 ** 乳がん 2007 年 2009 年 Ceritinib/Zykadia ALK ** 非小細胞肺がん ( ALK fusion g ene) 2014 年 Phase III Tem sirolim us/torisel m TOR ** 腎細胞がん 2007 年 2010 年 Belinostat/Beleodaq HDAC PTCL 2014 年状況不明 Nilotinib/Tasig na Bcr-Abl ** CML 2007 年 2009 年 Nivolum ab/opdivo *1 PD-1 メラノーマ Phase III 2014 年 Everolim us/afinitor m TOR ** 腎細胞がん, SEGA, NET, 乳がん腎非小細胞肺がん ( ALK fusion 2009 年 2010 年 Alectinib/Alecensa ALK ** 血管筋脂肪腫 g ene) Phase III 2014 年 Pazopanib/Votrient Multi-kinases ** 腎細胞がん軟部腫瘍 2009 年 2012 年 Idelalisib/Zydelig PI3K ** CLL, FL, SLL 2014 年状況不明 Ofatum um ab/arzerra *1 CD20 CLL 2009 年 2013 年 Pem brolizum ab/keytruda *1 PD-1 メラノーマ 2014 年 Phase II Rom idepsin/istodax HDAC CTCL, PTCL 2009 年 Phase I/II Nintedanib/Varg atef Multi-kinases ** 非小細胞肺がん 2014 年 *** Phase III Denosum ab/ranm ark *1 RANKL 多発性骨髄腫による骨病変及び固形がん骨転移による骨病変, 骨 2010 年 2012 年 Blinatum om ab/blincyto *5 CD19/CD3 Ph-ALL 2014 年状況不明関連事象予防, 骨巨細胞腫 Ipilim um ab/yervoy *1 CTLA-4 メラノーマ 2011 年申請中 Olaparib/Lynparza PARP 卵巣がん ( BRCA 遺伝子変異陽性 ) 2014 年 Phase III Vandetanib/Caprelsa Multi-kinases ** 甲状腺髄様がん 2011 年 Phase III Palbociclib/Ibrance CDK4/6 ** 乳がん 2015 年 Phase III Vem urafenib/zelboraf BRAF(V600E) ** メラノーマ (BRAF/V600E) 2011 年 2014 年 Lenvatinib/Lenvim a Multi-kinases ** 甲状腺がん 2015 年申請中 ( 月現在 ) 3

4 4 臨床試験ステージにあるキナーゼ阻害剤 ( 月現在 )

5 従来技術とその問題点がん分子標的薬であるソラフェニブは肝細胞がん患者及び腎細胞がん患者に適応されているがソラフェニブの効果を示すかどうかを事前に予測する方法は無かった血漿中の肝細胞成長因子 (HGF) 濃度変化がソラフェニブの効果予測因子であるとの報告が 2008 年に欧州癌学会で発表されたがその後の検証はなされていないソラフェニブにより肝細胞がんに著効 (CR: complete response 又は good PR: good partial response) 又は部分奏功 (PR: partial response) を示す症例は非常に稀であるがわが国では著効例が 2% 程度散見されるこれを見分けることができれば肝細胞がん患者がソラフェニブに著効を示すかどうかを事前に予測することができソラフェニブの適切な投与を可能にし治療効果の向上が期待できる 5

8 6FGF3/4 遺伝子の過剰発現させた腫瘍はソラフェイブに感受性が高いか? ( 基礎研究 ) FGF3/4 遺伝子増幅のあるがん細胞はソラフェイブに感受性が高い FGF3/4 遺伝子の過剰発現させた腫瘍はソラフェイブに感受性が高い ( 担がんマウスモデル ) 8

9 9 新技術の特徴従来技術との比較本技術により今まで不可能であったソラフェニブの効果を予測することに成功した従来は漫然とソラフェニブの使用を行ってきたが効果の予測が可能となるため奏功が期待される患者に集中的に早期に投与することが可能となる本技術の適用により薬剤コストが大幅に削減され医療費の削減副作用の回避が期待される

10 10 その後の展開 1 他のがん種への展開 2 検査診断薬への展開 3 新しいマーカーの発見 4 コンパニオン診断薬への展開

11 1 他のがん種への展開 OncoScan (CGH) ( コピー数解析 ) 食道がんでは 40% に増幅がみられる 11

13 2 検査診断薬への展開 13

解析結果 2 FGF19 コピー数異常の頻度 Fluorescence intensity コピー数増加

gene ソラフェニブ奏効率 (RECIST) All patients (N = 45) No.

(%) CR 6 (13.3) 2/6 (33.3%) Non-CR (PR, SD, PD) 39 (86.

18 解析結果 2 FGF19 コピー数異常の頻度 Fluorescence intensity コピー数増加 Fluorescence intensity コピー数正常 TERT (reference gene) Target gene ソラフェニブ奏効率 (RECIST) All patients (N = 45) No. (%) FGF19 copy number gain-positive samples No. (%) CR 6 (13.3) 2/6 (33.3%) Non-CR (PR, SD, PD) 39 (86.7) 2/39 (5.1%) P* FGFR1/2/3/4, FGF3/4/19 のコピー数変動を検討し CR 症例で高頻度に FGF19 のコピー数増加が検出された 18

21 21 想定される用途本技術の特徴を生かすためには臨床検査室臨床検査会社において FGF 遺伝子増幅検査を実施することで臨床側患者のメリットが大きいと考えられる肝がん腎がん以外に食道がんで頻度が高くそのコンパニオン診断薬の開発が期待される現在開発が盛んなFGFR 阻害剤のコンパニオン診断として期待される

22 実用化に向けた課題現在 FISH 法を用いた受託検査が可能なところまで開発済みしかし real time PCR 法を用いてのコピー数アッセイなどでの検査の条件設定 ( カットオフ値の設定など ) は未実施今後次世代シーケンサーを用いた解析について実験データを取得し FGF を含むマルチ診断薬として実施するための臨床研究を実施しているデジタル PCR リキッドバイオプシーへの展開は始まったばかりである実用化に向けて FGFR 阻害剤の臨床試験での ( プレスクリーニング ) 使用がコンパニオン診断薬の開発に有利になると考えられる 22

23 23 企業への期待研究用検査としてのFISHは検査診断薬メーカーと確立済み製薬企業との共同研究を希望 FGFR 阻害薬を開発中の企業コンパニオン診断薬バイオマーカーへの展開を考えている企業には本技術の導入が有効と思われるリキッドバイオプシーにおけるスクリーニング系を確立中であり同分野での共同研究を希望 ( デジタルPCR 次世代シーケンサー C TC 等 )

24 24 本技術に関する知的財産権発明の名称 : ソラフェニブの効果予測方法出願番号 : 特開 (P A) 出願人 : 近畿大学発明者 : 荒尾徳三松本和子西尾和人工藤正俊 ( 近畿大学医学部 )

25 25 お問い合わせ先近畿大学リエゾンセンター武田和也豊吉巧也 TEL FAX takedakaz@kindai.ac.jp takuya.toyoshi@itp.kindai.ac.jp

スライド 1

スライド 1 第 2 回新薬開発合同シンポジウムわが国からの新薬開発を目指して ~ 医療イノベーションをどう実現するか? 2012 年 11 月 16 日東京ステーションコンファレンス II. ポストゲノム時代の新薬開発を考える世界における抗がん剤開発の現状長浜バイオ大学 / がん支援化学療法基盤支援活動班水上民夫抗がん剤開発 : 過去 15 年間の変遷がん遺伝子産物をメインターゲットとする分子標的抗がん剤が30