スライド 1

Size: px

Start display at page:

Download "スライド 1"

ゆりなことじ
5 years ago
Views:

1 メディカルセミナーがん薬物療法の進歩 H28 年 11 月 29 日 ( 火 ) 腫瘍血液感染症内科田中俊裕

2 生存率有効な抗悪性腫瘍薬の数抗悪性腫瘍薬による癌治療成績は進歩している再発乳癌 1994 年パクリタキセル 1996 年ドセタキセル 1998 年トラスツズマブ時間 ( 月 ) 再発時からの生存期間がんの分子標的治療法とは細胞の増殖シグナルが異常活性する遺伝子異常発がんの原因になる遺伝子異常 ( ドライバー変異 ) または腫瘍に特異的多く発現する分子を標的とした治療 2 Cancer ;100(1): 改

3 抗悪性腫瘍薬による癌治療成績は進歩している進行再発大腸癌 2000 年以前 BSC 6 有効な抗癌剤治療がなく対象療法のみフッ化ピリミジン系抗癌剤のみイリノテカンやオキサリプラチンの登場分子標的薬の登場ベバシズマブセツキシマブ / パニツムマブレゴラフェニブ 3 World J Gastroenterol. 21, 2016; 22(23):

4 抗悪性腫瘍薬による癌治療成績は進歩している進行再発肺癌抗癌剤治療のみ分子標的薬治療 4 JAMA. 2014;311(19):

5 分子標的薬作用機序からみた分類 1 腫瘍細胞の表面抗原を標的とした抗体治療 ( 腫瘍細胞の標的化 ) 1-1) ADCC CDC 活性の利用 2 チロシンキナーゼ活性を阻害する治療 2-1) 細胞増殖に関わるリガンドとレセプターの結合を阻害する抗体治療 2-2) レセプターの二量体形成を直接阻害する抗体治療 2-3) 細胞内チロシンキナーゼを標的とした低分子化合物治療 3 がん微少環境の是正を目的とした治療 3-1) 血管新生の阻害 3-2) プロテアソームの阻害 3-3) 免疫調節薬 (IMiDs) 5

陽性の B 細胞性非ホジキンリンパ腫オファツムマブ CD20 慢性リンパ性白血病アレムツズマブ CD52 慢性リンパ性白血病

6 1 表面抗原を標的とした抗体治療 1-1)ADCC CDC 活性を利用した抗体薬の例抗体を介して NK 細胞やマクロファージが攻撃抗体を介して活性化した補体が細胞膜を攻撃がん細胞がん細胞補体治療薬標的抗原適応疾患リツキシマブ CD20 CD20 陽性の B 細胞性非ホジキンリンパ腫オファツムマブ CD20 慢性リンパ性白血病アレムツズマブ CD52 慢性リンパ性白血病モガムリズマブ CCR4 成人 T 細胞白血病リンパ腫セツキシマブ EGFR 大腸がん頭頸部がんトラスツズマブ HER2 乳癌胃癌 6

7 リツキシマブ ( 抗 CD20 抗体 ) を CHOP 療法に上乗せする事で CD20 陽性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の生存率を改善するびまん性大細胞型 B リンパ腫の高齢患者に対する CHOP 化学療法 + リツキシマブ併用療法と CHOP 単独療法とを比較したランダム化試験 1.0 生存率 CHOP(197 例 ) CHOP+ リツキシマブ (202 例 ) 0.4 P= 年 7 NEJM 346: , 2002

8 症例 :70 歳代女性びまん性大細胞性 B 細胞リンパ腫 (stageiv) リツキシマブ +CHOP 療法を 8 サイクル施行 8

多くのがん細胞ではプロテインキナーゼ ( チロシンキナーゼ ) が活性化しているプロテインキナーゼとはタンパク質にリン酸基を付加する ( リン酸化 ) 酵素アミノ酸のうち主にセリンスレオニンチロシンをリン酸化させるチロシンキナーゼはチロシンをリン酸化する酵素細胞の分化, 増殖に関わるシグナル伝達に関与するがんではチロシンキナーゼが過剰 ( 異常 )

9 多くのがん細胞ではプロテインキナーゼ ( チロシンキナーゼ ) が活性化しているプロテインキナーゼとはタンパク質にリン酸基を付加する ( リン酸化 ) 酵素アミノ酸のうち主にセリンスレオニンチロシンをリン酸化させるチロシンキナーゼはチロシンをリン酸化する酵素細胞の分化, 増殖に関わるシグナル伝達に関与するがんではチロシンキナーゼが過剰 ( 異常 ) に活性化されている上皮成長因子受容体 (EGFR) epidermal growth factor receptor EGFRファミリー (EGFR/HER1 HER2 HER3 HER4) 細胞質チロシンキナーゼチロシンキナーゼの異常活性化の原因 1. リガンドの過剰発現 2. レセプターの過剰発現 3. キナーゼ部位の恒常的なリン酸化 EGFR の構造 EGFR の活性化

10 2 チロシンキナーゼ活性を阻害する治療リガンドとレセプターの結合を阻害する抗体治療抗 EGFR 抗体が EGF との結合を阻害するトラスツヅマブレセプターの二量体形成を直接阻害する抗体治療ペルツヅマブリガンドチロシンキナーゼ部位 TKI が ATP と競合阻害する細胞内チロシンキナーゼを標的とした低分子化合物治療 HER2 HER3 HER2 HER1/3/4 Int. J. Mol. Sci. 2012, 13(10), 改変 Nat Rev Cancer. 2006;6(9): 改変. 10

11 チロシンキナーゼ活性を阻害するがん分子標的治療薬の例メカニズム治療薬標的部位剤型適応疾患 ADCC/CDC 活性リガンドとの結合阻害 ADCC/CDC 活性チロシンリン酸化阻害セツキシマブ EGFR(HER1) 抗体大腸癌トラスツズマブ HER2 抗体乳癌胃癌二量体形成阻害ペルツズマブ HER2 抗体乳癌 ATP の結合阻害ラパチニブ HER2 チロシンキナーゼ低分子化合物乳癌 ATP の結合阻害ゲフィチニブ EGFR チロシンキナーゼ低分子化合物非小細胞肺癌 ATPの結合阻害クリゾチニブ EML4-ALKキメラ蛋白チロシンキナーゼ ATPの結合阻害イマチニブ BCR-ABLキメラ蛋白チロシンキナーゼ低分子化合物低分子化合物非小細胞肺癌慢性骨髄性白血病 11

12 生存率抗 EGFR 抗体 ( セツキシマブ ) は進行大腸癌の生存率を改善する標準抗癌剤治療に不応となった進行大腸がんに対する BSC( ベストサポーティブケア ) と BSC+ セツキシマブとの比較試験 BSC+ セツキシマブ BSC N Engl J Med ;359(17): 改変 12 爪囲炎挫創樣皮疹

2001:344,783-792 改変 CLEOPATRA 試験 HER2 陽性の転移性乳癌患者に対する初回の化学療法としてドセタキセル + トラスツズマブの 2

13 全生存率 (%) 無増悪生存率 (%) 抗 HER2 抗体 ( トラスツヅマブペルツズマブ ) は HER2 過剰発現している進行再発乳癌の生存率を改善する HER2 陽性の転移性乳癌患者に対する初回の化学療法として化学療法のみと化学療法にトラスツズマブを加えた治療の無増悪生存率を比較した試験抗癌剤トラスツヅマブ + 抗癌剤 NEJM 2001:344, 改変 CLEOPATRA 試験 HER2 陽性の転移性乳癌患者に対する初回の化学療法としてドセタキセル + トラスツズマブの 2 剤にペルツズマブを加えた 3 剤併用療法の全生存率を比較した試験トラスツズマブ + 抗癌剤ペルツズマブ + トラスツズマブ + 抗癌剤 13 N Engl J Med 2012;366: 改変

14 症例 :60 歳代 HER2 陽性局所進行乳癌トラスツズマブ + ドセタキセルを 4 サイクル施行 14

15 Probability of PFS Probability of PFS EGFR チロシンキナーゼ阻害薬 ( ゲフィチニブ ) は EGFR 遺伝子変異を持った進行非小細胞肺癌の生存率を改善する EGFR バイオマーカー EGFR の遺伝子変異があることチロシンキナーゼ部位 EGFR 変異 (-) Paclitaxel/ 抗癌剤 carboplatin ゲフィチニブ Time (m) EGFR 変異 (+) 15 EGFR チロシンキナーゼ阻害薬が有効 EGFR チロシンキナーゼ阻害薬が無効 Clin Chest Med. 2011; 32(4): 改変 Paclitaxel/ 抗癌剤 0.2 carboplatin ゲフィチニブ Time (m) N Engl J Med 2008;359: 改変

16 症例 :40 代女性非小細胞肺腺癌ゲフィチニブでの治療例 16

17 副作用で死亡した例もある 17

18 3 がん微少環境の是正を目的とした治療 3-1) 血管新生阻害薬 ( 抗体薬 ) がん細胞正常細胞ベバシズマブ血管新生阻害薬ラムシルマブ抗体薬標的分子適応疾患ベバシズマブ VEGF 大腸癌乳癌卵巣癌肺癌血管内皮細胞 VEGFR2 ラムシルマブ VEGFR2 胃癌肺癌大腸癌 18

VEGFR FGFR PDGFRα KIT RET レゴラフェニブ VEGFR1 2 3 TIE2 PDGFR KIT RET 適応疾患 GIST

19 3 がん微少環境の是正を目的とした治療 3-1) 血管新生阻害薬 ( 低分子化合物 ) 血管内皮細胞低分子化合物スニチニブ標的分子 ( チロシンキナーゼ ) PDGFR VEGFR KIT アキシチニブ VEGFR1 2 3 PDGFR KIT パゾパニブ VEGFR1 2 3 PDGFR Kit レンバチニブ VEGFR FGFR PDGFRα KIT RET レゴラフェニブ VEGFR1 2 3 TIE2 PDGFR KIT RET 適応疾患 GIST 腎細胞癌膵神経内分泌腫瘍腎細胞癌腎細胞癌軟部肉腫甲状腺癌大腸癌 19 Nature Reviews Clinical Oncology 13, (2016) 改変

20 3 がん微少環境の是正を目的とした治療 3-2) プロテアソーム阻害薬 VISTA 試験造血幹細胞移植非適応の未治療多発性骨髄腫患者に VMP ( ボルテゾミブメルファランプレドニゾン療法と MP 療法の生存率を比較した試験ボルテゾミブ VMP 療法 MP 療法 San Miguel JF et al. Proc ASH 2011;Abstract 476. J. Cell. Mol. Med. Vol 18, No 6, 改変 20

21 無増悪生存率 (%) 3 がん微少環境の是正を目的とした治療 3-3) 免疫調節薬 Immunomodulatory drugs(imids) 骨髄腫細胞に対する作用増殖抑制細胞周期の停止細胞性免疫の誘導 FIRST 試験未治療の 65 歳以上または造血幹細胞移植が適応にならない初発の多発性骨髄腫患者に対しレナリドミドとデキサメタゾンを継続的に行う群と MPT 療法 ( メルファランプレドニゾンサリドマイド ) 群の比較試験骨髄微少環境に対する作用間質細胞との接着の抑制血管新生阻害抗炎症作用レナリドミド + ステロイド MP+ サリドマイド 21 N Engl J Med 2014;371:

22 抗悪性腫瘍薬による癌治療成績は進歩している多発性骨髄腫 Mayo Clinic において 36 年間に新規診断された多発性骨髄腫患者約 3000 例の予後解析レナリドミドの登場ボルテゾミブサリドマイドの登場自家末梢血幹細胞移植 22 Leukemia May ; 28(5): 改変

23 まとめがん薬物療法は 2,000 年代以降急速に進歩している特に分子標的治療薬の開発がめざましく進行癌 ( 乳癌大腸がん肺癌 ) や悪性リンパ腫多発性骨髄腫の生命予後が大きく延長してきている一部の分子標的薬ではバイオマーカーが同定され個別化治療への時代に入っている一方分子標的治療薬は副作用がない訳ではない免疫チェックポイント阻害剤が登場し科学的根拠に基づいたがんに対する免疫療法の時代が幕開けした 23

するものであり分子標的治療薬の標的とする分子です表 : 日本で承認されている分子標的治療薬薬剤名 ( 商品の名称 ) 一般名 ( 国際的に用いられる名称 ) 分類主な標的分子対象となるがんイレッサゲフィニチブ低分子 EGFR 非小細胞肺がんタルセバエルロチニブ低分子 EGF

するものであり分子標的治療薬の標的とする分子です表 : 日本で承認されている分子標的治療薬薬剤名 ( 商品の名称 ) 一般名 ( 国際的に用いられる名称 ) 分類主な標的分子対象となるがんイレッサゲフィニチブ低分子 EGFR 非小細胞肺がんタルセバエルロチニブ低分子 EGF 分子標的治療うじ部長氏名古屋掖済会病院病理診断科ひら平のぶ伸こ子近年がんの薬物治療に分子標的治療薬を用いることが増えていますこの治療薬は 1990 年頃から使用されるようになりました乳がんに使用されるハーセプチンや肺がんに使用されるイレッサなど新聞や雑誌で報道されたのでご存知の方も多いと思いますこういった分子標的治療薬の使用にあたっては病理学的検査 ( 肺がんや乳がん