第27回 日本頭頸部外科学会総会ならびに学術講演会

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1 第 27 回 日本頭頸部外科学会総会ならびに学術講演会 The 27th Annual Meeting of the Japan Society for Head and Neck Surgery 教育セミナー 4 分子標的薬の登場による 甲状腺癌治療の新時代に考えるべきこと 近年 甲状腺癌の病態解明が進み 生殖細胞におけるRET 遺伝子異常のジェノタイプとフェノタイプの関係 受容体型チロシンキナーゼや血管内皮細胞増殖因子 (Vascular Endothelial Growth Factor: VEGF) の関与などが明らかになってきている 同時に甲状腺癌に対する分子標的薬 (Tyrosine Kinase Inhibitor:TKI) の開発が進み 現在 根治切除不能な甲状腺癌に対しソラフェニブとレンバチニブが 根治切除不能な甲状腺髄様癌に対しバンデタニブが適応を取得している 司会 演者 丹生健一先生神戸大学大学院医学研究科耳鼻咽喉科頭頸部外科学分野教授 杉谷巌先生日本医科大学大学院医学研究科内分泌外科学分野教授 一方 2010 年 厚生労働省から 患者の退出基準の通知 が出され 遠隔転移のない分化型甲状腺癌で甲状腺全摘術後のアブレーションは 131 Ⅰの投与量が 30mCi(1.1MBq) までなら外来で実施できるようになった さらに 2012 年より 遺伝子組み換えヒト型甲状腺刺激ホルモン製剤 ( ヒトチロトロピンアルファ ) がアブレーションの補助として使用できるようになり ( 診断の補助については2009 年より使用可 ) 放射性ヨウ素内用療法 (RAI 治療 ) の環境も大きく変化した 開催日年 2月 3 会場 2017 日 ( 金 ) 京王プラザホテル 今回は 日本医科大学大学院医学研究科内分泌外科学分野教授の杉谷巌先生に 甲状腺癌のこれまでの治療の流れと現状 外来アブレーションに関する知見 そして TKIの適応について概説いただく

2 The 27th Annual Meeting of the Japan Society for Head and Neck Surgery 分子標的薬の登場による甲状腺癌治療の新時代に考えるべきこと 司会丹生健一先生 神戸大学大学院医学研究科耳鼻咽喉科頭頸部外科学分野教授 演者杉谷巌先生 日本医科大学大学院医学研究科内分泌外科学分野教授 はじめに 司会 丹生健一先生 生殖細胞におけるRET 遺伝子の異常は 甲状腺髄様癌や上皮小体腫瘍 ヒルシュスプルング病など様々な疾患の病態形成に関与している 一方 体細胞レベルでチロシンキナーゼの活性化をきたす異常をきたした場合は甲状腺癌の原因となる 近年 RET 遺伝子のジェノタイプとフェノタイプの関係が明らかになってきており 米国甲状腺学会 (American Thyroid Association: ATA) ガイドラインでは 小児において生殖細胞でRET 遺伝子の異常がみつかった場合 その変異部位によっては数ヵ月以内に甲状腺を予防的に摘除することが推奨されるようになった 1) また RET 遺伝子は 甲状腺乳頭癌 (Papillary Thyroid Carcinoma:PTC) においても認められることがある この場合は 点突然変異ではなく 2つの全く別の染色体上にあった遺伝子が染色体の転座により融合遺伝子 ( RET/PTC) となる RET/PTC 遺伝子の恒常的な強発現がPTCの発生に関与していることが知られており 米国では RET/PTC 遺伝子はPTCの35% にみられる 2) また チェルノブイリで被曝した小児におけるPTCは RET/PTC3が原因となっていることが明らかになっている 3) これまで 欧米と日本では PTC に対する治療方針に大き な違いがあることが指摘されてきた ( 表 1) 実際 2006 年に 実施された調査 4) では 欧米 アジア オセアニアでは低危険度 (T2) の PTC に対してほぼ 100% 甲状腺全摘術が適応となっ ているのに対し 日本では甲状腺温存術が約 80% に適応され 全摘術は20% 程度にすぎないことが明らかになった 私が癌研究会附属病院 / 研究所で師事した故藤本吉秀先生は PTCは予後の面から低危険度癌と高危険度癌という質的に異なる2 つに分かれる 通常 低危険度癌が時間の経過とともに高危険度癌に変わることはない と考えておられた この考えを裏付ける報告として 藤本先生は 遠隔転移や腺外浸潤のない低危険度のPTC 症例 49 例を対象にした 35~45 年のフォローアップにおいて 原病死は 1 例のみで 未分化転化が認められた症例は 1 例もなかったという結果 5) を発表されている また 藤本先生は PTCは治療開始時に 癌死する可能性が高い高危険度癌と そうではない低危険度癌とを見極める必要がある と説かれていた 我々は PTC 症例 604 例を対象に 高危険度群と低危険度群 1 に分けて疾患特異的生存率を調査した その結果 10 年生存率は高危険度群であっても 68.9% 低危険度群では 99.3% 6) であった この結果を踏まえ 2005 年 がん研有明病院ではPTCに対して極力甲状腺を温存するとしていた治療方針を 低危険度と分類された場合には甲状腺切除範囲 ( 全摘または葉切除 ) を informed decision により決定することとし 亜全摘は廃止した 高危険度と分類された場合は 局所根治切除のうえで 表 1 PTC 治療は危険度に応じた切除 摘出術へと徐々に変化 欧米と日本における従来の PTC の治療法選択の違い 現在 ご存じのように ソラフェニブ レンバチニブ バンデタニブの 3つのTKIが使用できるようになり 甲状腺癌治療のこの20 年の大きな進展を感じる 今回は 日本医科大学大学院医学研究科内分泌外科学分野教授杉谷巌先生に 欧米と日本を比較しながら 日本における甲状腺癌治療の変遷と現状について概説いただく 問題点 甲状腺切除範囲 術後補助療法 術後サーベイランス 甲状腺 ( 準 ) 全摘 放射性ヨウ素 (RAI) 内用療法甲状腺ホルモン療法 (TSH 抑制療法 ) 血清サイログロブリン (Tg) 測定 RAI による全身シンチ (WBS) Controversy VS VS VS 甲状腺温存切除 なし 超音波検査 (US) 監修日本医科大学大学院医学研究科内分泌外科学分野教授杉谷巌先生 2

3 第 27 回本頭頸外科学会総会ならびに学術講演会 全ての場合に全摘とRAI 治療を行うという方針に切り替えた 一方 米国甲状腺学会ガイドライン (2015 年度版 ) では PTC の危険度に応じて 甲状腺温存切除が容認されるようになってきている 欧米と日本の治療方針の違いには 社会状況や医療環境の相違など様々な要因があるが 日本においては RAI 治療へのアクセスの悪さがあげられる 日本では RAI 治療に関する法的規制が厳しく また治療施設も不足していたためであるが 近年 30mCiの 131 Ⅰを用いた外来アブレーションが可能となった さらに 遺伝子組み換えヒト型甲状腺刺激ホルモン製剤 ( ヒトチロトロピンアルファ ) が検査やアブレーションに用いられるようになったことなどから RAI 治療が行いやすくなってきている さらに 甲状腺全摘術およびRAI 治療が前提となる TKIの登場も加わり 日本では甲状腺全摘術が増加傾向にある 甲状腺癌治療におけるこのような流れを受け 2017 年に日本の 甲状腺腫瘍診療ガイドライン の改訂版が発行される 改訂版では PTCのリスク分類が 超低リスク を含む 4 段階となり これまで Gray Zone とされていた部分が 中リスク となる予定である ( 図 1) 1: 高危険度群 : 遠隔転移を認める 50 歳以上の患者で高度の甲状腺外多臓器浸潤 (Ex3) を認める または巨大なリンパ節転移 (LN 3cm) 患者と定義した Ex3 は 浸潤により術前反回神経麻痺を認めるもの / 気管 ( 喉頭 ) 食道 ( 咽頭 ) の粘膜面までの全層浸潤を認めるもの 低危険度群は上記以外と定義した 高リスク PTC では局所制御が重要 1967 年 甲状腺癌の超音波診断に関する論文 7) を世界で初めて発表されたのも藤本先生である その後 超音波検査の精度の向上や健康意識の高まりによる検診機会の増加に伴い 微小な甲状腺癌が頻繁に発見されるようになった しかし このような 早期発見 早期治療 の増加が甲状腺癌による死亡の減少につながっているわけではなく 過剰診断 過剰治療 という新たな問題となっている 診断時に臨床的に明らかなリンパ節転移や反回神経麻痺による嗄声のない無症候性の微小乳頭癌 (Papillary Thyroid Microcarcinoma:PMC) の術後経過を検討 8) した結果 原病死や遠隔転移は認められなかった このことから我々は 1995 年より超低リスクの PTC(T1aN0M0) に対する非手術経過観察の前向き試験を行ない 良好な結果を報告している 9) この方針は米国甲状腺学会ガイドライン 2015 年版にも採用された 一方 PTCの高危険度癌に対して我々は局所制御を重視した拡大手術で対抗してきた その結果 高危険度群であっても遠隔転移がなく 局所再発が3 年超認められなかった場合の 10 年生存率は96% 遠隔転移がなく 3 年未満で局所再発を認めた場合の10 年生存率は48% であり 遠隔転移を認めた場合は 33% と生存率は低下した ( 図 2) 6) この結果は 高危険度癌における局所制御の重要性を示している 遠隔転移例については 肺への2cm 未満の転移であれば5 年生存率は91% 10 年生存率は 83% であり 10) 症例によっては局所根治切除術の意義があると考える 甲状腺機能低下を招かず TSH 濃度を上昇させるヒトチロトロピンアルファ 遠隔転移に対する全身療法には RAI 治療とTSH 抑制療法がある RAI 治療では 131 Ⅰの吸収を促進するために血中の TSH 濃度を上昇させる必要がある TSH 濃度を上昇させるためには 従来から行われている甲状腺ホルモン剤の休薬法があるが 休薬に伴う甲状腺機能低下症状の発現が問題となる RAI 治療は 大量療法とアブレーションに分けられる 大量療法は 遠隔転移を対象に 131 Ⅰを 100mCi(3.7GBq) 以上用いる治療である アブレーションは 甲状腺全摘後の残存甲状腺組織の除去を目的とし 131 Ⅰは 30mCi(1.1GBq) までであれば外来でも実施することができる 2012 年より ヒトチロトロピンアルファがアブレーションの補助に使用できるようになり 甲状腺機能低下症状を伴うことなく TSH 濃度を高めることが可能になった 現時点では アブレーションによる予後改善に関するエビデンスは乏しいが 転移性分化癌患者において初回 RAI 治 図 1 甲状腺腫瘍診療ガイドライン 2017 年版 ( 案 ) 図 2 PTCの疾患特異的生存率 ( 危険度別 ) 超低リスク (T1aN0M0) 非手術経過観察 低リスク (T1bN0M0) 片葉切除 +D1 監修日本医科大学大学院医学研究科内分泌外科学分野教授杉谷巌先生 乳頭癌 中リスク 高リスク (T>4cm, Ex2, N1>3cm/ N1-Ex,M1) 全摘 +D2(D3) 放射性ヨウ素内用療法 TSH 抑制療法 患特異的生存率100 M なし D F I>3 年 10 年生存率 :96% Mあり 年生存率 :33% 初回手術後年数疾(%) 20 M なし D F I 3 年 10 年生存率 :48% M, 初回診断時遠隔転移 DFI, 初回手術無再発生存期間 試験方法 :PTC( 腫瘍径 >1cm) の初回手術を受けた 604 例の患者を対象に遠隔転移の有無による疾患特異的生存率を調べた ( 平均追跡期間 :10.7 年 ) Sugitani I, et al.: Surgery. 2004; 135(2): より作図 3

4 The 27th Annual Meeting of the Japan Society for Head and Neck Surgery 療後に 131 Ⅰ が集積された群の 10 年生存率は 56% であるのに対 し 集積されなかった群では 10% であったことが報告 11) されて いる しかしながら 高危険度癌では ヨウ素を取り込むという甲 状腺の本来の性質が失われていることが多く 十分な効果を得 ることが難しい場合があることを念頭に入れておく必要がある 甲状腺全摘後は十分量の 131 Ⅰ を投与したうえで TKI 使用の考慮を 近年 甲状腺癌への受容体型チロシンキナーゼや VEGF な どの関与が明らかになってきている 同時に 薬剤開発も大き く進展し 現在 VEGF を主なターゲットとする TKI が 3 剤使用 できるようになった 根治切除不能な甲状腺癌に対してはソ ラフェニブとレンバチニブが 根治切除不能な甲状腺髄様癌 (Medullary Thyroid Cancer:MTC) に対してバンデタニ ブが適応を取得している 日本内分泌外科学会 / 甲状腺外科 学会が提唱している TKI の適応は図 3 の通りで 甲状腺分化癌 (Differentiated Thyroid Cancer:DTC) のうち RAI 治療 抵抗性で進行性を認める患者に対してはソラフェニブとレンバ チニブの使用が MTC に対しては根治切除不能で進行性を認 める場合 レンバチニブ バンデタニブ ソラフェニブ 2 の使用 が推奨されている DTC の治療においては RAI 治療抵抗性で病勢進行を認め ることが TKI を考慮する大前提となる RAI 治療抵抗性は 甲状 腺全摘後 TSH 刺激下で 131 Ⅰ が投与され 1 全身シンチグラムで 131 Ⅰ の集積を認めない病変がある Ⅰ が集積しても 3~4 回 の RAI 治療後に進行する病変がある と定義されている 12) しか し 日本では米国やその他の国と比べて RAI 治療抵抗性と判 定する 131 Ⅰ の投与量が圧倒的に少ない Smit らの報告 13) による と RAI 治療抵抗性と判定する 131 Ⅰ 投与量 ( 中央値 ) は 米国では mCi(12.63GBq) であるのに対し 日本では 29.73mCi (1.11GBq) である 甲状腺全摘後は 十分量の 131 Ⅰ を投与し て RAI 治療抵抗性を判断するべきであろう また たとえ RAI 治療抵抗性で遠隔転移を有している DTC であっても 5 年生存 率は 95% 10 年生存率は 70% であることが報告 14) されている ことから RAI 治療抵抗性の遠隔転移を認めれば 直ちに TKI 使 用 というわけではないことにご留意いただきたい RAI 治療抵抗性の場合でも進行の遅い症例も認められるため TKIの使用については画像診断やサイログロブリン倍加時間などから判断される病勢進行および症状発現などを考慮しながら開始のタイミングを決めるのが望ましいと考える MTCに関しては腫瘍量や症状 進行状況などを評価しながら TKI 使用を考慮する必要がある バンデタニブは第 Ⅲ 相試験の結果により根治切除不能なMTCに対する適応を取得している TKIには様々な副作用があり 主な副作用として手足症候群 高血圧や蛋白尿 皮膚症状や角膜混濁などが報告されている TKIによる治療は始まったばかりである 今後 有効性と安全性についてさらなるエビデンスを収集していく必要がある 最後に これまで甲状腺癌治療は 患者と外科医 を中心に行われきたが TKIなどの新薬の登場により 内科医や薬剤師 看護師など様々な職種によって構成されるチーム医療体制の構築が求められるようになってきている このような臨床現場の変化を踏まえ 日本臨床腫瘍学会 日本内分泌外科 / 甲状腺外科学会では 甲状腺癌の薬物治療に関する連携を目的とした 甲状腺癌病診連携プログラム を立ち上げた 診療科の枠を超えた外科医と腫瘍内科医との連携や教育事業にも取り組んでいる TKIの適応判断や選択 副作用管理など 積極的に本プログラムをご活用いただきたい 2: 本邦での適応承認取得順に記載 1)Wells SA Jr, et al.: Thyroid. 2015; 25(6): )Nikiforov YE, et al.: Endocr Pathol. 2002; 13(1): ) 光武範吏ほか日内会誌 2009; 98: 1999~2005 4)Shigematsu N, et al.: Endocr J. 2006; 53(6): )Fujimoto Y, et al.: Endocr J. 1998; 45(4): )Sugitani I, et al.: Surgery. 2004; 135(2): )Fujimoto Y, et al.: Ultrasonics. 1967; 5: )Sugitani I, et al.: Endocr J. 1999; 46(1): )Sugitani I, et al.: World J Surg. 2010; 34(6): )Sugitani I, et al.: Surgery. 2008; 143(1): )Durante C, et al.: J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(8): )Schlumberger M, et al.: Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(5): )Smit J, et al.: Eur Thyroid J. 2016; 5: )Ito Y, et al.: Endocr J. 2014; 61(8): 図 3 甲状腺癌に対する TKI の適応 RAI : 放射性ヨウ素 TKI : チロシンキナーゼ阻害剤 Tg : サイログロブリン TSH : 甲状腺刺激ホルモン 分化癌 ( 乳頭癌 濾胞癌 低分化癌 ) 甲状腺癌 未分化癌 髄様癌 RAI 治療抵抗 * RAI 治療有効または外科的切除放射線照射の適応 RAI 治療未実施 ( 待機中を含む ) 根治切除不能 根治切除不能で進行性 病勢進行あり ( 画像や Tg で確認 ) 明らかな病勢進行なし (2 年以上不変 緩徐な進行 ) RAI 治療または外科的切除放射線照射優先 TKI 適応外 レンバチニブ レンバチニブバンデタニブソラフェニブ ソラフェニブ TKI 適応外レンバチニブ 本邦での適応承認取得順に記載甲状腺癌診療連携プログラム HP ( 参照 ). *RAI 治療抵抗性 甲状腺全摘後 TSH 刺激下で RAI( 131 Ⅰ) が投与され 1 全身シンチグラムで 131 Ⅰ の集積を認めない病変がある Ⅰ が集積しても 3~4 回の RAI 治療後に進行する病変がある 4

5 GZJP.THYR

6 Drug Information 抗悪性腫瘍剤 / チロシンキナーゼ阻害剤 日本標準商品分類番号 2016 年 12 月改訂 ( 第 6 版 ) *2016 年 9 月改訂 バンデタニブ製剤 ) 劇薬 / 処方箋医薬品注 注 ) 注意 - 医師等の処方箋により使用すること 承認番号薬価収載貯法使用期限 22700AMX 年 11 月室温保存外箱に表示 販売開始国際誕生 2015 年 12 月 2011 年 4 月 警告 1. 本剤は 緊急時に十分対応できる医療施設において がん化学療法に十分な知識 経験を持つ医師のもとで 本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること また 治療開始に先立ち 患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し 同意を得てから投与すること 2. 間質性肺疾患があらわれ 死亡に至った症例が報告されているので 初期症状 ( 息切れ 呼吸困難 咳嗽 疲労等 ) の確認 胸部画像検査の実施等 観察を十分に行うこと 異常が認められた場合には本剤の投与を中止し 適切な処置を行うこと [ 1. 慎重投与 2. 重要な基本的注意 及び 4. 副作用の項 (1) の項参照 ] 3. QT 間隔延長があらわれることがあるので 定期的な心電図検査及び電解質検査の実施等 患者の状態を十分に観察すること また QT 間隔延長を起こすことが知られている薬剤と併用する場合には 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること [ 禁忌 用法及び用量に関連する使用上の注意 1. 慎重投与 2. 重要な基本的注意 3. 相互作用 及び 4. 副作用の項 (1) の項参照 ] 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 先天性 QT 延長症候群のある患者 [QT 間隔延長が増悪するおそれがある 1. 慎重投与 2. 重要な基本的注意 3. 相互作用 及び 4. 副作用の項 ( 1) の項参照 ] 3. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 [ 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照 ] 販売名 添加物 色 剤形 外 形 直 径 ( mm ) 約 8.5 重 量 ( g ) 約 0.26 根治切除不能な甲状腺髄様癌 QT 間隔延長 その他の副作用 カプレルサ錠 100mg 組成 性状 効能又は効果 用法及び用量 使用上の注意 有効成分 (1 錠中 ) バンデタニブ 100mg リン酸水素カルシウム水和物 結晶セルロース クロスポビドン ポビドン ステアリン酸マグネシウム ヒプロメロース マクロゴール300 酸化チタン白色のフィルムコーティング錠 休薬 減量基準 500msec を超えるQTcB グレード 3 以上 厚さ ( mm ) 識別コード 投与量調節 約 3.9 Z100 通常 成人にはバンデタニブとして 1 回 300mg を 1 日 1 回 経口投与する なお 患者の状態により適宜減量する 用法及び用量に関連する使用上の注意 (1) 副作用により本剤を減量 休薬又は中止する場合には 副作用の症状 重症度に応じて以下の基準を考慮すること [ 警告 2. 重要な基本的注意 及び 4. 副作用の項 ( 1) の項参照 ] QTcB が 480msec 以下に軽快するまで本剤を休薬し 再開する場合には休薬前の投与量から減量すること 本剤を休薬し 6 週間以内に 480msec 以下に軽快しない場合には 本剤の投与を中止すること 回復又はグレード 1 に軽快するまで本剤を休薬し 再開する場合には休薬前の投与量から減量すること グレードは Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ver.4.0 に準じる (2) 本剤を減量する場合には 1 日 1 回 200mg に減量し その後必要であれば 100mg に減量すること (3) 腎機能障害患者では 本剤の血中濃度が上昇することが報告されているため 本剤の減量を考慮するとともに 患者の状態をより慎重に観察し 有害事象の発現に十分注意すること [ 1. 慎重投与 薬物動態 及び 臨床成績 の項参照 ] (4) 本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について 有効性及び安全性は確立していない 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者 [ 間質性肺疾患が増悪又は発現するおそれがある 2. 重要な基本的注意 及び 4. 副作用の項 ( 1) の項参照 ] (2) QT 間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者 [QT 間隔延長が起こるおそれがある 2. 重要な基本的注意 3. 相互作用 及び 4. 副作用の項 (1) の項参照 ] (3) 心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者 [ 症状が増悪するおそれがある 2. 重要な基本的注意 及び 4. 副作用の項 ( 1) の項参照] (4) 高血圧症の患者 [ 高血圧が増悪するおそれがある 2. 重要な基本的注意 及び 4. 副作用の項 ( 1) の項参照] (5) 腎機能障害のある患者 [ 本剤の血中濃度が上昇するおそれがある 用法及び用量に関連する使用上の注意 及び 薬物動態 の項参照 ] 2. 重要な基本的注意 (1) 間質性肺疾患があらわれることがあるので 初期症状 ( 息切れ 呼吸困難 咳嗽 発熱等 ) の確認 定期的な胸部画像検査の実施等 患者の状態を十分に観察すること また 必要に応じて動脈血酸素分圧 (PaO2) 動脈血酸素飽和度(SpO2) 肺胞気動脈血酸素分圧較差 (A-aDO2) 肺拡散能力(DLco) 等の検査を行うこと [ 4. 副作用の項 ( 1) の項参照] (2) QT 間隔延長があらわれることがあるので 投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査 ( カリウム マグネシウム カルシウム等 ) を行い 患者の状態を十分に観察すること また 必要に応じて電解質を補正するとともに QT 間隔延長 不整脈等があらわれた場合には 本剤の休薬 減量又は中止等の適切な処置を行うこと [ 3. 相互作用 及び 4. 副作用の項 ( 1) の項参照] (3) 不整脈 心不全等の重篤な心障害があらわれることがあるので 投与開始前及び投与中はこれらの症状の発現状況 重篤度等に応じて適宜心機能検査 ( 心エコー等 ) を行い 患者の状態を十分に観察すること 異常が認められた場合には 本剤の休薬 減量又は中止等の適切な処置を行うこと [ 4. 副作用の項 ( 1) の項参照] (4) 血圧の上昇があらわれることがあるので 投与開始前及び投与中は定期的に血圧測定を行い 患者の状態を十分に観察すること また 必要に応じて降圧剤の投与等を行うとともに 重症 持続性又は通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた場合には本剤の休薬を行うこと [ 4. 副作用の項 (1) の項参照] (5) AST(GOT) ALT(GPT) ビリルビン等の上昇を伴う肝障害があらわれることがあるので 投与中は定期的に肝機能検査を行い 患者の状態を十分に観察すること 異常が認められた場合には 本剤の休薬 減量又は中止等の適切な処置を行うこと [ 4. 副作用の項 ( 1) の項参照] (6) 手足症候群 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ) 多形紅斑等の皮膚障害があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には適切な処置を行うこと また 必要に応じて皮膚科を受診するよう 患者に指導すること [ 4. 副作用の項 ( 1) の項参照] (7) 創傷治癒を遅らせる可能性があるので 外科的処置が予定されている場合には 外科的処置の前に本剤の投与を中断すること 外科的処置後の投与再開は 患者の状態に応じて判断すること (8) 霧視等の重篤な眼障害があらわれることがあるので 投与中は定期的に眼の異常の有無を確認すること 異常が認められた場合には 速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること [ 4. 副作用の項 ( 2) の項参照] (9) 疲労 霧視等があらわれることがあるので 自動車の運転等 危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること [ 4. 副作用の項 ( 2) の項参照] (10) 本剤を投与する際は 定期的に血清カルシウム濃度を測定すること [ 4. 副作用の項 ( 1) の項参照] (11) 本剤を投与する際は 定期的に甲状腺刺激ホルモン濃度を測定すること [ 4. 副作用の項 ( 2) の項参照] 3. 相互作用本剤はCYP3A4の基質となる また 本剤は有機カチオントランスポーター 2 (OCT2) 及び P- 糖蛋白を阻害することが示されている 併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子抗不整脈剤 QT 間隔延長を起こす又は悪本剤及びこれらの薬剤はキニジン プロカインアミド 化させるおそれがあるので いずれもQT 間隔を延長ジソピラミド等 QT 間隔延長を起こすことがさせるおそれがあるため QT 間隔延長を起こすおそれ知られている薬剤と併用する併用により作用が増強すがある他の薬剤場合には 治療上の有益性がるおそれがある オンダンセトロン クラリスロ危険性を上回ると判断されるマイシン ハロペリドール等場合にのみ使用すること [ 薬物動態 の項参照] CYP3A 誘導剤フェニトイン カルバマゼピン リファンピシン バルビツール酸系薬物 セイヨウオトギリソウ (St. John's Wort セント ジョーンズ ワート ) 含有食品等 OCT2 の基質となる薬剤メトホルミン等 CYP3A 誘導剤との併用により 本剤の血漿中濃度が低下するおそれがある [ 薬物動態 の項参照 ] 本剤の代謝には主に CYP3A4 が関与しているため 左記薬剤のような CYP3A 誘導剤との併用で 本剤の代謝が亢進し血漿中濃度が低下する可能性がある OCT2 基質との併用により 本剤はOCT2の阻害剤で OCT2 基質の血漿中濃度があるため OCT2 基質との上昇するおそれがある [ 薬併用によりOCT2 基質の物動態 の項参照 ] 血漿中濃度が増加する可能性がある P- 糖蛋白の基質となる薬剤 P- 糖蛋白基質との併用により 本剤はP- 糖蛋白の阻害剤 ジゴキシン アリスキレン P- 糖蛋白基質の血漿中濃度 であることから 本剤と P- フェキソフェナジン サキ が上昇するおそれがある 糖蛋白基質との併用により サグリプチン シタグリプ [ 薬物動態 の項参照] チン等 P- 糖蛋白基質の血漿中濃度が増加する可能性がある

7 4. 副作用根治切除不能な甲状腺髄様癌患者を対象とした国内第 Ⅰ/Ⅱ 相試験において 本剤が投与された 14 例全例 ( 100%) に副作用が認められた 主な副作用は 皮膚症状 ( 発疹 ざ瘡 皮膚乾燥 皮膚炎 そう痒症等 )10 例 ( 71.4%) 下痢 10 例 ( 71.4%) 高血圧 9 例 ( 64.3%) 角膜混濁 6 例 ( 42.9%) 疲労 6 例 ( 42.9%) 等であった ( 承認時 ) 根治切除不能な甲状腺髄様癌患者を対象とした海外第 Ⅲ 相試験において 本剤が投与された 231 例中 222 例 ( 96.1%) に副作用が認められた 主な副作用は 皮膚症状 ( 発疹 ざ瘡 皮膚乾燥 皮膚炎 そう痒症等 )191 例 ( 82.7%) 下痢 108 例 ( 46.8%) 高血圧 61 例 ( 26.4%) 悪心 54 例 ( 23.4%) 疲労 43 例 ( 18.6%) 等であった ( 承認時 ) 副作用の頻度については 根治切除不能な甲状腺髄様癌患者を対象とした国内第 Ⅰ /Ⅱ 相試験及び海外第 Ⅲ 相試験の本剤群の集計に基づき記載した また 当該試験で認められていない副作用については頻度不明とした (1) 重大な副作用 1) 間質性肺疾患 (1% 未満 ) 間質性肺疾患 ( 間質性肺炎 肺臓炎 肺線維症 急性呼吸窮迫症候群等 ) があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には本剤の投与を中止し 適切な処置を行うこと [ 2. 重要な基本的注意 の項参照 ] 2) QT 間隔延長 (10% 以上 ) 心室性不整脈 (Torsade de pointes を含む ) ( 頻度不明 ) QT 間隔延長 心室性不整脈 (Torsade de pointes を含む ) があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には 本剤の休薬 減量又は中止等の適切な処置を行うこと [ 2. 重要な基本的注意 の項参照 ] 3) 心障害 (1~10% 未満 ) 頻脈性不整脈 ( 心房細動 頻脈等 ) 心不全等の心障害があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には 本剤の休薬 減量又は中止等の適切な処置を行うこと [ 2. 重要な基本的注意 の項参照 ] 4) 重度の下痢 (1~10% 未満 ) 重度の下痢があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 脱水 電解質異常等の異常が認められた場合には 本剤の休薬 減量又は中止等の適切な処置を行うこと 5) 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)( 頻度不明 ) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 )( 頻度不明 ) 多形紅斑 ( 頻度不明 ) 中毒性表皮壊死融解症 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと [ 2. 重要な基本的注意 の項参照 ] 6) 重度の皮膚障害 (10% 以上 ) 光線過敏反応 発疹 皮膚潰瘍等の重度の皮膚障害があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には 本剤の休薬 減量又は中止等の適切な処置を行うこと [ 2. 重要な基本的注意 の項参照 ] 7) 高血圧 高血圧 ( 10% 以上 ) 血圧上昇 (1~10% 未満 ) 高血圧クリーゼ (1~10% 未満 ) 等があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には適切な処置を行うこと なお コントロールできない高血圧があらわれた場合には本剤の休薬を行うこと また 高血圧クリーゼがあらわれた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと [ 2. 重要な基本的注意 の項参照 ] 8) 可逆性後白質脳症症候群 ( 頻度不明 ) 可逆性後白質脳症症候群があらわれることがあるので 痙攣 頭痛 視覚障害 錯乱 皮質盲等が認められた場合には投与を中止し 血圧のコントロール等の適切な処置を行うこと 9) 腎障害 腎不全 ( 1% 未満 ) 蛋白尿 ( 1~10% 未満 ) 等があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には 本剤の休薬 減量又は中止等の適切な処置を行うこと 10) 低カルシウム血症 (1~10% 未満 ) 低カルシウム血症があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には カルシウム剤やビタミン D 製剤の投与等の適切な処置を行うこと また 必要に応じて本剤の休薬 減量又は中止を考慮すること [ 2. 重要な基本的注意 の項参照 ] 11) 肝障害 ALT 増加 ( 1~10% 未満 ) AST 増加 ( 1~10% 未満 ) 血中ビリルビン増加 ( 頻度不明 ) 等があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には 本剤の休薬 減量又は中止等の適切な処置を行うこと [ 2. 重要な基本的注意 の項参照 ] 12) 出血 鼻出血 (1~10% 未満 ) 血尿 ( 1% 未満 ) くも膜下出血 ( 頻度不明 ) 等があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には 本剤の休薬 減量又は中止等の適切な処置を行うこと 13) 消化管穿孔 小腸穿孔 ( 1% 未満 ) 等があらわれることがあるので 患者の状態を十分に観察し 異常が認められた場合には 本剤の休薬 減量又は中止等の適切な処置を行うこと 内分泌精神神経系 眼 その他 10% 以上 1~10% 未満 1% 未満 甲状腺機能低下症 頭痛 睡眠障害 ( 不眠症 嗜眠 口の感覚鈍麻 知覚過敏 等 ) うつ病 味覚異常 聴力 感覚鈍麻 低下 ニューロパチー めまい 錯感覚 振戦 神経過敏 注意 力障害 不安 性欲減退 角膜混濁 結膜炎 眼乾燥 視力障害 眼の障害 眼瞼浮腫 霧視 緑内障 羞明 光視症 マイボーム腺機能不全 疲労 5. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと また 妊娠可能な女性に対しては 適切な避妊を行うよう指導すること [ 動物実験 ( ラット ) で胎児死亡 胎児発育遅延 心血管系の奇形等が報告されている ] (2) 授乳中の婦人に投与することは避け やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること [ 動物実験 ( ラット ) で乳汁中へ移行することが報告されている ] 7. 小児等への投与低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児に対する安全性は確立していない [ 使用経験が少ない ] 8. 過量投与海外臨床試験において 300mg を超える用量を反復投与した際に 発疹 下痢 高血圧等の副作用の頻度及び重篤度が高くなったとの報告がある 過量投与が疑われた場合には 特に QT 間隔延長及びTorsade de pointes が起こるおそれがあるため 本剤の投与を中止するとともに速やかに心電図検査を行うなど観察を十分に行い 症状に応じ適切な処置を行うこと 9. 適用上の注意薬剤交付時 : PTP 包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること [ PTPシートの誤飲により 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し 更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ] 10. その他の注意ラット反復投与毒性試験において ヒトにおける曝露量よりも低い曝露量で 肺 肝臓 腎臓 脾臓等にリン脂質症に関連する所見 ( ミエリンの渦状形成による細胞質の空胞化 ) が認められた 承認条件 1. 医薬品リスク管理計画を策定の上 適切に実施すること 2. 国内での治験症例が極めて限られていることから 製造販売後 一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は 全症例を対象に使用成績調査を実施することにより 本剤使用患者の背景情報を把握するとともに 本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し 本剤の適正使用に必要な措置を講じること 包装 カプレルサ錠 100mg:[ PTP]50 錠 ( 10 錠 5) 体重減少 脱水 体重増加 虚血性脳血管障害 狭心疼痛 ほてり 潮紅 全身健康症 治癒不良 粘膜の炎状態低下 低カリウム血症 症 低ナトリウム血症 低マグネシウム血症 尿意切意識消失 頻尿 末梢冷感迫 発熱 浮腫 (2) その他の副作用 皮膚消化器呼吸器筋 骨格系血液 10% 以上 1~10% 未満 1% 未満 皮膚症状 ( 発疹 手掌 足底発赤知覚不全症候ざ瘡 皮膚乾燥 群 脱毛症 爪の障害皮膚炎 そう痒症等 ) 長睫毛症 擦過傷 メラノサイト性母斑 毛髪成長異常 毛質異常 多汗症 寝汗 下痢 悪心 食欲 消化不良 嘔吐 腹痛 便秘 膵炎 腹部膨満 唾液欠 減退 嚥下障害 口内炎 口内乾燥咳嗽 呼吸困難 発声障害無力症 関節炎 筋骨格系胸痛 筋痙縮ヘモグロビン増加 リンパ球減少症 乏 放屁 胃腸音異常鼻乾燥筋力低下貧血 詳細は添付文書をご参照ください 添付文書の改訂にご留意ください 資料は当社医薬情報担当者にご請求ください : サノフィグループの登録商標です * 製造販売 東京都新宿区西新宿三丁目 20 番 2 号 GZJP.THYC 年 5 月作成