2017 年 10 月 高齢総合医学ハイライト 図 蛋白の構造と機能 一部 4R 型には進行性核上性麻痺 大脳皮質基底 たアミロイド β 蛋白がタウ蛋白に影響し最終的に神 核変性症 嗜銀顆粒性認知症などがある アルツハ 経細胞死を引き起こすとする説である アミロイド イマー病

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1 : , 2017 No Neurodegenerative diseases characterized by conformation change of protein and proteins : Department of Geriatric Medicine, Tokyo Medical University : Takahiko UMAHARA α TDP - 43 β kda 9 α RSXpSXP β : beta, γ : gamma, ε : epsilon, ζ : zeta, η : eta, τ : tau, σ : sigma isoform 4-8 Sigma isoform 9 G2 Epsilon isoform R 4 4 4R 3R 1

2 2017 年 10 月 高齢総合医学ハイライト 図 蛋白の構造と機能 一部 4R 型には進行性核上性麻痺 大脳皮質基底 たアミロイド β 蛋白がタウ蛋白に影響し最終的に神 核変性症 嗜銀顆粒性認知症などがある アルツハ 経細胞死を引き起こすとする説である アミロイド イマー病では両者が存在する 現在は異常リン酸化 β 蛋白オリゴマーの毒性が指摘されている タウ蛋白オリゴマーが神経細胞死と直接関連すると b 神 経 原 線 維 変 化 neurofibrillary tangle ; 考えられている ① NFT アルツハイマー病 Alzheimer disease : AD AD は 認知症の中で最も多く 全体の 5 割以上 を占める 海馬を中心とした大脳皮質の神経細胞が NFT は 神経細胞に paired helical filament PHF という線維成分が凝集した構造物である 異常リン 酸化タウ蛋白 3R+4R が主成分である 障害される 古典的な病理的特徴は老人斑と神経原 c 蛋白と NFT 線維変化 neurofibrillary tangle ; NFT であった 1996 年に Layfied ら11 により 免疫組織化学的に a アミロイド β 蛋白 NFT での 蛋白の局在が報告された 2000 年 老人斑は主に大脳皮質の神経細胞周囲の基質にア に Hashiguchi ら12 により タウ蛋白と 蛋白 ミロイド線維が集積したものである 異常に折りた zeta isoform との結合性が確認された 我々は13 ヒ たまれたアミロイド β と呼ばれるタンパク質が蓄積 ト脳において線維化されたリン酸化タウ蛋白 NFT する 短いペプチドであり 膜貫通タンパク質であ と 蛋白の共局在を報告した さらに線維化 る アミロイド前駆体蛋白質 の異常分解産物であ していないリン酸化タウ蛋白 プレタングル とは る 共局在していないことを報告し その線維化への関 アミロイド β 蛋白の単量体は可溶性であり 短い 与を示唆した ② β シート領域と α ヘリックス領域の二次構造だが 前頭側頭葉変性症-ピック型 いわゆるピッ ク小体病 アミロイド β 蛋白が高濃度に存在すると コンフォ メーション異常を起こし β シートに富んだ三次構造 最近の分類では前頭側頭型認知症 FTD で剖検 となり アミロイド線維を形成する 形成されたア でピック小体を認めた例となる タウオパチーの中 ミロイド線維は神経細胞の外部に蓄積する AD の では神経細胞内円形封入体 ピック小体 を有する 病因として最も支持されているアミロイドカスケー 例である 主に 3R タウが蓄積する ピック小体は ド仮説とは このコンフォメーション変化を起こし 海馬歯状回顆粒細胞に多く出現する 我々は 14 こ 2

3 422 東京医科大学雑誌第 75 巻第 4 号 sigma isoform sigma isoform isoform 1 Sigma isoform G2 p53 13,14 sigma isoform sigma isoform 4R 学 tufted astrocytes 大 : 4R 大 3 学 astrocytic plaque 4R - 15 AD 16 α 3 α 大 α - synuclein 18 α θtheta tau epsilongamma isoform α

4 高齢総合医学ハイライト 423 3α イ 4 ト Sigma isoform α - synuclein : : イ : Consensus criteria Gilman MSA - C: MSA - P: α イ CAG 3 トト CAG トトトCAG ト spinocerebellar ataxia : SCA ハトイ SCA SCA1 ataxin - 1 SCA1 CAG ト ラ ataxin ataxin - 1 合 ataxin - 1 ataxin ataxin isoform 21,22 ト ataxin - 1 ト TDP - 43 TDP - 43 amyotrophic lateral sclerosis : ALS TDP - 43 HIV TAR 合 4

5 424 東京医科大学雑誌第 75 巻第 4 号 TAR DNA - binding protein of 43 kda mrna ALS ALS TDP - 43C ALS eta isoform TDP TDP TDP NFT 1982 Prusiner proteinaceous infectious particle 24 prion β Creutzfeldt - Jakob disease : CJD CJDGerstman - Sträussler - Scheinker 医 CJD 3 CJD 大 Aitken A : proteins : a historic overview. Seminars in cancer biology 163: , Sluchanko NN, Gusev NB : Moonlighting chaperone - like activity of the universal regulatory proteins. The FEBS journal 2849: , Umahara T, Uchihara T, Iwamoto T : Structure - oriented review of protein isoforms in geriatric neuroscience. Geriatrics & gerontology international 124: , Yacoubian TA, Slone SR, Harrington AJ, Hamamichi S, Schieltz JM, Caldwell KA : Differential neuroprotective effects of proteins in models of Parkinson s disease. Cell death & disease.1 : e2, Umahara T, Uchihara T, Koyama S, Hashimoto T, Akimoto J, Haraoka J : Isoform - specific immunolocalization of proteins in atherosclerotic lesions of human carotid and main cerebral arteries. Journal of the neurological sciences : , Umahara T, Uchihara T, Nakamura A, Iwamoto T : Isoform - dependent immunolocalization of proteins in developing rat cerebellum. Brain research 1253 : 15-26, Umahara T, Uchihara T, Tsuchiya K, Nakamura A, Iwamoto T : Intranuclear localization and isoform - dependent translocation of proteins in human brain with infarction. Journal of the neurological sciences : , Umahara T, Uchihara T, Nakamura A, Iwamoto T : Differential expression of protein isoforms in developing rat hippocampus, cortex, rostral migratory stream, olfactory bulb, and white matter. Brain research 1410 :1-11, Yang H, Wen YY, Zhao R, Lin YL, Fournier K, Yang HY : DNA damage - induced protein sigma inhibits protein kinase B/Akt activation and suppresses Akt - activated cancer. Cancer research 66 6: , Toyo - oka K, Shionoya A, Gambello MJ, Cardoso C, Leventer R, Ward HL : epsilon is important for neuronal migration by binding to NUDEL : a

6 高齢総合医学ハイライト 425 molecular explanation for Miller - Dieker syndrome. Nature genetics 343: , Layfield R, Fergusson J, Aitken A, Lowe J, Landon M, Mayer RJ : Neurofibrillary tangles of Alzheimer s disease brains contain proteins.neuroscience letters 2091: 57-60, Hashiguchi M, Sobue K, Paudel HK : zeta is an effector of tau protein phosphorylation.the Journal of biological chemistry 27533: , Umahara T, Uchihara T, Tsuchiya K, Nakamura A, Iwamoto T, Ikeda K : proteins and zeta isoform containing neurofibrillary tangles in patients with Alzheimer s disease.acta neuropathologica 1084: , Umahara T, Uchihara T, Tsuchiya K, Nakamura A, Ikeda K, Iwamoto T : Immunolocalization of isoforms in brains with Pick body disease.neuroscience letters : , Tolnay M, Clavaguera F : Argyrophilic grain disease : a late - onset dementia with distinctive features among tauopathies.neuropathology : official journal of the Japanese Society of Neuropathology 24 4: , Saito Y, Ruberu NN, Sawabe M, Arai T, Tanaka N, Kakuta Y : Staging of argyrophilic grains : an age - associated tauopathy.journal of neuropathology and experimental neurology 639: , McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW, Halliday G, Taylor JP, Weintraub D : Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies : Fourth consensus report of the DLB Consortium.Neurology 89 1: , Kawamoto Y, Akiguchi I, Nakamura S, Honjyo Y, Shibasaki H, Budka H : proteins in Lewy bodies in Parkinson disease and diffuse Lewy body disease brains.journal of neuropathology and experimental neurology 613: , Kawamoto Y, Akiguchi I, Nakamura S, Budka H : Accumulation of proteins in glial cytoplasmic inclusions in multiple system atrophy.annals of neurology 526: , Chen HK, Fernandez - Funez P, Acevedo SF, Lam YC, Kaytor MD, Fernandez MH : Interaction of Akt - phosphorylated ataxin - 1 with mediates neurodegeneration in spinocerebellar ataxia type 1. Cell 1134: , Umahara T, Uchihara T : proteins and spinocerebellar ataxia type 1 : from molecular interaction to human neuropathology.cerebellum 92: 183-9, Umahara T, Uchihara T, Yagishita S, Nakamura A, Tsuchiya K, Iwamoto T : Intranuclear immunolocalization of protein isoforms in brains with spinocerebellar ataxia type 1.Neuroscience letters 414 2: , Umahara T, Uchihara T, Shibata N, Nakamura A, Hanyu H : eta isoform colocalizes TDP - 43 on the coarse granules in the anterior horn cells of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Brain research 1646 : , Prusiner SB : Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie.science : , Hsich G, Kenney K, Gibbs CJ, Lee KH, Harrington MG : The brain protein in cerebrospinal fluid as a marker for transmissible spongiform encephalopathies. The New England journal of medicine 33513: ,

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