警告 テガフール ギメラシル オテラシルカリウム配合剤との併用により 重篤な血液障害等 の副作用が発現するおそれがあるので 併用を行わないこと ( 相互作用 ) の項参照 ) 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者 2. テガフール ギメラシル

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1 警告 テガフール ギメラシル オテラシルカリウム配合剤との併用により 重篤な血液障害等 の副作用が発現するおそれがあるので 併用を行わないこと ( 相互作用 ) の項参照 ) 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者 2. テガフール ギメラシル オテラシルカリウム配合剤投与中の患者及び投与中止後 7 日以内の患者 ( 相互作用 ) の項参照 )

2 目次 1. 開発の経緯 製品の特徴及び有用性 製品情報 ( ドラッグインフォメーション ) ❶ 警告 禁忌 ❷ 組成 性状 ❸ 有効成分に関する理化学的知見 ❹ 効能 効果 ❺ 用法 用量 ❻ 使用上の注意 臨床成績 副作用 薬物動態 薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 製剤学的事項 取扱い上の注意 包装 関連情報 主要文献 製造販売業者等の名称及び住所

3 1. 開発の経緯 フルツロン ( ドキシフルリジン : 略名 5'-DFUR) は フルオロウラシル (5-FU) のパイオニアである米国ロシュ社によって合成され 世界に先がけて日本で商品化された フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤である 従来のフッ化ピリミジン系薬剤が服薬後 主に肝臓の薬物代謝酵素等により5-FU に変換されるのに対し フルツロンは 腫瘍組織で高い活性を示すと考えられるピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ (PyNPase) によって5-FUに変換される 従って フルツロンは選択的に抗腫瘍効果を発揮しうる5-FUプロドラッグとして評価されている 1987 年 6 月に胃癌 結腸 直腸癌 乳癌の適応にて承認され 1994 年 6 月に子宮頸癌 膀胱癌の適応が追加された 1995 年 3 月に薬事法第 14 条第 2 項各号 ( 承認拒否事由 ) のいずれにも該当しないとの再審査結果を得て 2014 年 4 月に薬事法第 14 条第 2 項のいずれにも該当しないとされた 2. 製品の特徴及び有用性 1 腫瘍組織で活性が高いと考えられる酵素 ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ (PyNPase) により 5-FU に変換されます (P.21 26) 2 腫瘍組織において より高い 5-FU 濃度が得られました (P.27 28) 3 承認時迄の調査及び承認時以降の調査 6,232 例において 副作用は 1,180 例 (18.9%) に認められました 主な副作用は下痢 502 件 (8.1%) 白血球減少 256 件 (4.1%) 食欲不振 216 件 (3.5%) 等でした ( 再評価時 ) 本剤の重大な副作用として 脱水症状 急性腎不全 骨髄機能抑制 溶血性貧血 重篤な腸炎 ( 出血性腸炎 虚血性腸炎 壊死性腸炎等 ) 重篤な精神神経障害 ( 白質脳症等 ) 間質性肺炎 心不全 肝障害 黄疸 急性膵炎 嗅覚脱失が (P.4 7) また 類薬の重大な副作用として中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ) 肝硬変 ( 長期投与時 ) 安静狭心症 心筋梗塞 不整脈 ( 心室性頻拍等を含む ) ネフローゼ症候群 ショック アナフィラキシー ( フルオロウラシルの静脈内投与時 ) が報告されています (P.18 19) 2

4 禁忌を含む使用上の注意 等の改訂には十分ご留意ください 3. 製品情報 ( ドラッグインフォメーション ) *2015 年 8 月改訂 ( 第 17 版 ) ❶ 警告 禁忌 警告 テガフール ギメラシル オテラシルカリウム配合剤との併用により 重篤な血液障害等の副作用が発現するおそれがあるので 併用を行わないこと ( 相互作用 の項参照 ) 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者 2. テガフール ギメラシル オテラシルカリウム配合剤投与中の患者及び投与中止後 7 日以内の患者 ( 相互作用 の項参照 ) * ❷ 組成 性状 販売名フルツロンカプセル 100 フルツロンカプセル 200 有効成分成分 含有量 (1カプセル中) 添加物 色 キャップ ボディー 日局ドキシフルリジン 100mg 日局ドキシフルリジン 200mg 内容物 : 乳糖水和物 トウモロコシデンプン タルク ステアリン酸マグネシウムカプセル : 酸化チタン 三二酸化鉄 ラウリル硫酸ナトリウム ゼラチン 淡赤白色 白色 剤形硬カプセル (4 号 ) 硬カプセル (2 号 ) 外 形 識別コードフルツロン /100 フルツロン /200 平均重量約 147mg 約 278mg ❸ 有効成分に関する理化学的知見 一般名 : ドキシフルリジン (Doxifluridine)(JAN) 略名 :5'-DFUR 化学名 :5'-Deoxy-5-fluorouridine 構造式 : 3 分子式 :C9H11FN2O5 分子量 : 性状 : 白色の結晶性の粉末である N,N- ジメチルホルムアミドに溶けやすく 水又はメタノールにやや溶けやすく エタノール (99.5) に溶けにくい 0.1mol/L 塩酸試液又は 0.01mol/L 水酸化ナトリウム試液に溶ける 融点 : 約 191 ( 分解 )

5 ❹ 効能 効果 胃癌 結腸 直腸癌 乳癌 子宮頸癌 膀胱癌 ❺ 用法 用量 通常 1 日量としてドキシフルリジン mgを3 4 回に分けて経口投与する なお 年齢 症状により適宜増減する ❻ 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 骨髄機能抑制のある患者 [ 骨髄機能抑制が増強するおそれがある ] (2) 肝障害又は腎障害のある患者 [ 副作用が強くあらわれるおそれがある ] (3) 感染症を合併している患者 [ 骨髄機能抑制により 感染症が悪化するおそれがある ] (4) 心疾患又はその既往歴のある患者 [ 症状が悪化するおそれがある ] (5) 消化管潰瘍又は出血のある患者 [ 症状が悪化するおそれがある ] (6) 水痘患者 [ 致命的な全身障害があらわれるおそれがある ] 2. 重要な基本的注意 (1) 骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので 定期的 ( 特に投与初期は頻回 ) に臨床検査 ( 血液検査 肝機能 腎機能検査等 ) を行うなど 患者の状態を十分に観察すること 異常が認められた場合には減量 休薬等の適切な処置を行うこと (2) 重篤な腸炎等により脱水症状があらわれた場合には 補液等の適切な処置を行うこと (3) 感染症 出血傾向の発現又は悪化に十分注意すること (4) テガフール ギメラシル オテラシルカリウム配合剤投与中止後 本剤の投与を行う場合は 少なくとも7 日以上の間隔をあけること ( 相互作用 の項参照) (5) 小児に投与する場合には副作用の発現に特に注意し 慎重に投与すること (6) 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には 性腺に対する影響を考慮すること 3. 相互作用 (1) 併用禁忌 ( 併用しないこと ) 薬剤名等 臨床症状 措置方法 機序 危険因子 テガフール ギメラシル 早期に重篤な血液障害や下痢 ギメラシルがフルオロウラ オテラシルカリウム配合剤 ( ティーエスワン ) 口内炎等の消化管障害等が発現するおそれがあるので テガフール ギメラシル オテラシルカリウム配合剤投与中及び投与中止後少なくとも7 日以内は本剤を投与しないこと シルの異化代謝を阻害し 血中フルオロウラシル濃度が著しく上昇する 4

6 (2) 併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 他の抗悪性腫瘍剤 フェニトイン ワルファリンカリウム トリフルリジン チピラシル塩酸塩配合剤 血液障害 消化管障害等の副作用が増強することがあるので 患者の状態を十分に観察すること 異常が認められた場合には 減量 休薬等の適切な処置を行うこと めまい 眼振 運動失調等のフェニトイン中毒があらわれることがある ワルファリンカリウムの作用を増強し機序不明出血傾向があらわれることがあるので 凝固能の変動に注意すること 副作用が増強するおそれがある 副作用が相互に増強される 機序は不明であるが フェニトインの血中濃度が上昇する フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤の代謝に影響を及ぼす可能性がある 4. 副作用承認時迄の調査及び承認時以降の調査 6,232 例において 副作用は 1,180 例 (18.9%) に認められた 主な副作用は下痢 502 件 (8.1%) 白血球減少 256 件 (4.1%) 食欲不振 216 件 (3.5%) 等であった ( 再評価時 ) (1) 重大な副作用 1) 脱水症状 ( 頻度不明 ): 激しい下痢 ( 初期症状 : 腹痛 頻回の軟便等 ) があらわれ 脱水症状まで至ることがあるので観察を十分に行い このような症状があらわれた場合には投与を中止し 補液等の適切な処置を行うこと 2) 急性腎不全 ( 頻度不明 ): 激しい下痢 脱水等が原因の循環不全により 虚血性急性腎不全を起こすことがあるので 激しい下痢 脱水等があらわれた時は投与を中止し 輸液投与等の適切な処置をすること 3) 骨髄機能抑制 溶血性貧血 ( 頻度不明 ): 汎血球減少 白血球減少 血小板減少 貧血等の骨髄機能抑制 溶血性貧血があらわれることがあるので 定期的に検査を行うなど観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 4) 重篤な腸炎 ( 頻度不明 ): 出血性腸炎 虚血性腸炎 壊死性腸炎等 ( 初期症状 : 腹痛 頻回の軟便 下痢等 ) があらわれることがあるので観察を十分に行い 激しい腹痛 下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 5) 重篤な精神神経障害 ( 白質脳症等 ): 健忘 歩行障害 知覚障害 錐体外路症状 口のもつれ 舌のもつれ 意識障害 麻痺 尿失禁 ( 以上頻度不明 ) が 指南力低下 構音障害 ( 以上 0.1% 未満 ) 等があらわれることがある また 上記の症状が白質脳症の初期症状としてあらわれることがあるので観察を十分に行い このような症状があらわれた場合には投与を中止すること 6) 間質性肺炎 ( 頻度不明 ): 間質性肺炎 ( 初期症状 : 咳嗽 息切れ 呼吸困難 発熱等 ) があらわれることがあるので このような症状が発現した場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと 7) 心不全 ( 頻度不明 ): 心不全があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 8) 肝障害 黄疸 ( 頻度不明 ): 劇症肝炎等の重篤な肝障害 黄疸があらわれることがあるので 定期的に検査を行うなど観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 9) 急性膵炎 ( 頻度不明 ): 急性膵炎があらわれることがあるので観察を十分に行い 血清アミラーゼ上昇 腹痛等の異常が認められた場合には 投与を中止するなど適切な処置を行うこと 10) 嗅覚脱失 ( 頻度不明 ): 嗅覚障害があらわれ 嗅覚脱失まで至ることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 5

7 (2) 重大な副作用 ( 類薬 )( 頻度不明 ) 類似化合物 ( テガフール テガフール ウラシル等 ) で次のような副作用が報告されているので 異常が認められた場合には 投与中止等の適切な処置を行うこと 1) 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens- Johnson 症候群 ) 肝硬変 ( 長期投与時 ) 安静狭心症 心筋梗塞 不整脈 ( 心室性頻拍等を含む ) ネフローゼ症候群 2) ショック アナフィラキシー ( フルオロウラシルの静脈内投与時 ) (3) その他の副作用次のような副作用があらわれた場合には減量 休薬等の適切な処置を行うこと ( 頻度不明は ) 5% 以上又は頻度不明 0.1 5% 未満 0.1% 未満 肝臓 A S T( G O T ) A L T( G P T ) A I - P ビリルビン上昇 腎臓 BUN 上昇血尿 蛋白尿 頻尿 消化器 下痢 消化管出血 麻痺性イレウス 食欲不振 口渇 口唇炎 便秘 舌炎 口角炎 悪心 嘔吐 腹痛 口内炎 腹部膨満感 心窩部痛 胃潰瘍 胸やけ 精神神経系眠気 頭痛 味覚異常 皮膚皮膚炎 光線過敏症 紅斑 倦怠感 ふらつき 色素沈着 瘙痒感 脱毛 舌しびれ 耳鳴 爪異常 過敏症注 ) 発疹湿疹 蕁麻疹 循環器心悸亢進 不整脈 心電図異常 (ST 上昇 QT 延長 T 波逆転 ) 胸部圧迫感 その他 女性化乳房 発熱 咽頭異和感 眼精疲労 浮腫 注 ) 投与を中止し 適切な処置を行うこと 5. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので 慎重に投与すること 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 動物実験で催奇形作用が報告されているので 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい [ ラットで 胎児に骨格変異 化骨遅延等 (50mg/kg/ 日以上 ) が報告されている ] (2) 授乳婦に投与する場合には授乳を避けさせること [ 動物実験 ( ラット ) で乳汁中への移行が報告されている ] 7. 小児等への投与低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児に対する安全性は確立していない ( 重要な基本的注意 の項参照 ) 6

8 8. 適用上の注意薬剤交付時 : PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること [PTP シートの誤飲に より 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し 更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発 することが報告されている ] 9. その他の注意 (1) ドキシフルリジンをイヌに経口投与 (10mg/kg 以上 ) した場合 脳実質内に多孔性変化 脳 脊髄に小出血巣が認められたとの報告がある (2) フルオロウラシル系薬剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に 急性白血病 ( 前白血病相を伴う場合もある ) 骨髄異形成症候群 (MDS) が発生したとの報告がある (3) フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ (DPD) 欠損等の患者がごくまれに存在し このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合 投与初期に重篤な副作用 ( 口内炎 下痢 血液障害 神経障害等 ) が発現するとの報告がある 7

9 警告 禁忌を含む使用上の注意 等については P.3 7 をご参照下さい 4. 臨床成績 一部承認外の成績が含まれていますが 承認時 適応癌腫別効果 ( 腫瘍縮小効果 ) の成績で評価されましたので 1)~11) の文献を紹介するにあたり記載に忠実に掲載しています (1)5 -DFUR の膀胱癌 前立腺癌に対する臨床第 Ⅱ 相試験 1) 1) 承認時評価資料 : 大森弘之ほか :5'-DFUR の膀胱癌 前立腺癌に対する臨床第 Ⅱ 相試験. 癌と化学療法 18:2307,1991. 目的 : 経口抗癌剤 5 -DFUR( 一般名 :doxifluridine) を膀胱癌 前立腺癌を対象に臨床効果の判定と安全性を検討 対象 : 対象症例の選択基準は原則として日本癌治療学会 固形がん化学療法直接効果判定基準 に準拠し 先行する他治療が施行された症例では 前治療による効果および副作用の影響がもち越されていない患者で膀胱癌 45 例 前立腺癌 13 例症例数 : 膀胱癌は前治療薬の休薬期間不足 1 例を除く44 例が適格例 前立腺癌では13 例が適格例 副作用での中止例が膀胱癌に2 例 病変の測定が投与開始時のみの観測不備例が膀胱癌 前立腺癌でそれぞれ1 例あり不完全例となり完全例は膀胱癌 41 例 前立腺癌 12 例投与方法 : 5 -DFURカプセル (1カプセル中にdoxifluridineとして100mgまたは200mgを含有する ) を800~1,200mg/ 日を分 3~4/ にて連日経口投与あるいは2 週投与 2 週休薬の間歇投与を採用 投与期間は4 週間以上可能な限り継続評価項目 : 総合臨床効果と副作用評価方法 : 膀胱癌では 固形がん化学療法直接効果判定基準 前立腺癌では 前立腺癌臨床効果判定基準 にしたがった 安全性 : 本試験により発現した副作用は57 例中 23 例 (40.4%) に見られた 内訳は膀胱癌では44 例中 17 例 (38.6%) 前立腺癌で 13 例中 6 例 (46.2%) 膀胱癌では赤血球減少 6 例 (13.6%) 総ビリルビンの上昇 5 例 (11.4%) 下痢 5 例 (11.4%) が主で 前立腺癌では下痢 3 例 (23.1%) 食欲不振 2 例 (15.4%) 悪心 2 例 (15.4%) 白血球減少 2 例 (15.4%) 等であった 総合臨床効果 総合臨床効果 奏効率,% CR PR NC(MR) PD 計 (CR+PR/ 症例数 ) 膀 胱 癌 (2) (13/41) 前 立 腺 癌 ( 0/12) 承認された効能 効果は胃癌 結腸 直腸癌 乳癌 子宮頸癌 膀胱癌である 承認された用法 用量は通常 1 日量としてドキシフルリジン mg を 3 4 回に分けて経口投与する なお 年齢 症状により適宜増減する 8

10 (2) 消化器癌および乳癌に対する 5 -DFUR の phase Ⅱ study 2) 2) 承認時評価資料 : 冨永健ほか : 消化器癌および乳癌に対する 5'-DFUR の phaseⅡstndy. 癌と化学療法 12:2172,1985. 目的 : 5 -DFUR を進 再発癌患者を対象に連日経口投与し抗腫瘍効果および副作用を検討した 対象 : 胃癌患者 5 例の年齢は平均 56.6 歳 前治療として化学療法を受け無効であった症例 結 直腸患者 18 例の年齢平均は61.7 歳で18 例中 14 例は化学療法または免疫療法の単独あるいは併用による前治療が無効であった症例 乳癌患者 27 例は平均年齢 49.5 歳で閉経前 10 例 閉経後 17 例で前治療は全例に化学療法 内分泌療法あるいは放射線療法が単独または併用で行われ再燃している症例と悪性黒色種 1 例を加えた51 例症例数 : 51 例中不適格例は9 例で組織型不明 3 例 前治療からの休薬不足 5 例 重複癌 1 例 不完全例は4 例で投薬が4 週未満の中止例が1 例 脱落例が3 例を除いた胃癌 3 例 結 直腸患者 11 例 乳癌 23 例 悪性黒色腫 1 例の38 例が完全例投与方法 : 5 -DFUR 1,200mg/body/ 日分 3 食後経口投与を原則として4 週間以上連日投与 症例によっては副作用の状態を考慮し800mg/body/ 日に減量 または休薬評価項目 : 総合臨床効果と副作用評価方法 : 固形がん化学療法直接効果判定基準に準じ判定委員会にて作成した取り扱い基準に従った安全性 : 発現した副作用は41 例中 18 例 (43.9%) に見られ 主な症状は下痢 7 例 (17.1%) 悪心 7 例 (17.1%) などの消化器症状の頻度が最も高く 白血球減少は5 例 (12.2%) に認めた また 副作用による中止例が6 例 ( 下痢 2 例 悪心 2 例 白血球減少 1 例 色素沈着 1 例 ) 報告されている 5 -DFURの治療成績 疾 患 症例数 CR PR NC(MR) PD 奏効率 (%) (CR+PR/ 症例数 ) 胃 癌 3 3 結 直 腸 癌 (1) 乳 癌 悪 性 黒 色 腫 1 1 合 計 (1)

11 (3)5 -deoxy-5- doxifluridine (5 -DFUR) の各種悪性腫瘍に対する第 2 相多施設共同研究 3) 目対 3) 承認時評価資料 : 仁井谷久暢ほか :5'-deoxy-5-fluorouridine(5'-DFUR) の各種悪性腫瘍に対する第 2 相多施設共同研究. 癌と化学療法 12:2044,1985. 的 : 5 -DFURを各種悪性腫瘍患者を対象に連日経口投与し有効性 安全性を評価した 象 : 組織診で悪性腫瘍であることが確定 測定可能または評価可能病変のある症例 活動性の重複癌がない Performance Status(P.S.) が0~3 腎機能 肝機能 骨髄機能に高度の障害がない 重篤な合併症がない 原則として75 才以下 前治療のある場合は有効性 安全性の評価に前治療の影響がないと判断された症例を対象とした各種悪性腫瘍患者 692 例 症例数 : がん性体腔液のみを対象とした 15 例を除く 677 例が固形がん登録例で組織診のないもの 46 例 測定可能あるいは評価可能な対象病変のないもの 8 例 重複癌 3 例 P.S.4 が 6 例および前治療からの休薬期間不足 111 例で 9 例は重複の 165 例が不適格例で 副作用発現により 4 週間未満で投与打ち切りの中止例が 22 例 投与法違反による脱落例 36 例 観測不備 17 例は不完全例となり 437 例を完全例とした 投与方法 : 5 -DFUR100mg または 200mg を含有するカプセル剤を使用し 800~1,200mg/ を 3~4 分割 4 週間以上連日投与評価項目 : 総合臨床効果と副作用評価方法 : 施設外判定委員会を設け 症例の適格性を検討 日本癌治療学会判定基準 ( 固形がん化学療法直接効果判定基準 ) にしたがった 安全性 : 安全性検討の対象 513 例のうち 228 例 (44.4%) に副作用が発現した その症状は消化器症状が主であるが 下痢の発現が 135 例 (26.3%) とやや高い他は悪心 嘔吐 68 例 (13.2%) 食欲不振 61 例 (11.9%) の順で 血液系では白血球減少が 30 例 (5.8%) であった 中枢神経系の副作用と考えられるものは 1 例でふらつき 指南力低下 構音障害が発現した 下痢の発現した症例のうち約 45 例 (33.3%) は投与中止された 総合効果の判定結果 ( 完全例 ) 原発巣 CR PR NC(MR) PD 計 奏効率 (%) (CR+PR/ 症例数 ) 頭 頸 部 癌 /6 食 道 癌 /5 胃 癌 (5) /140 (14.3) 結 腸 癌 (3) /40 ( 7.5) 直 腸 癌 /36 (11.1) 肝 癌 6(1) 胆のう 胆管癌 1 4(1) 3 8 1/8 膵 癌 肺 癌 23(2) 乳 癌 (6) /103 (35.9) 甲 状 腺 癌 /7 腎 癌 2 2 卵 巣 癌 子 宮 癌 4 4 原因不明癌 2 2 その他の癌 6(1) 2 8 計 (19) /437 (16.0) 適格例の奏効率 70/512(13.7%) 承認された効能 効果は胃癌 結腸 直腸癌 乳癌 子宮頸癌 膀胱癌である 承認された用法 用量は通常 1 日量としてドキシフルリジン mg を 3 4 回に分けて経口投与する なお 年齢 症状により適宜増減する 10

12 (4) 共同研究による 5 -DFUR の消化器癌に対する Phase Ⅱ Study 4) 4) 承認時評価資料 : 漆崎一郎ほか : 共同研究による 5'-DFUR の消化器癌に対する Phase Ⅱ Study. 癌と化学療法 12:2358,1985. 目的 : 5 -DFUR の単独経口投与を消化器癌を中心とした進行癌患者を対象に実施し 抗腫瘍効果と副作用を検討した 対象 : 対象症例は7 項目の条件を満たした患者で 組織診のあるもの 測定または評価可能病変を有するもの 活動性の重複癌のないもの Performance Status (P.S.) が0~3のもの 腎 肝および骨髄機能に高度の障害を認めないもの 重篤な合併症のないもの 前治療のある場合は有効性 安全性の評価に前治療の影響がないと判断されるもの ( 休薬期間は原則として4 週間以上 ) の消化器癌 肺癌および乳癌患者で 胃癌 22 例 大腸癌 10 例 肝癌 5 例 膵癌 肺癌各 4 例 乳癌 3 例 胆道癌 1 例の49 例症例数 : 49 例中組織診無し2 例 休薬不足 2 例 対象病変無しの不適格例 5 例と中止 2 例脱落 2 例 観測不備 1 例の不完全例 5 例を除いた39 例を完全例とした 投与方法 : 5 -DFUR100mg 含有カプセルを用い 原則として 1 日量 600から1,200mgを連日 3 分割もしくは4 分割で経口投与 なお5 -DFURによる単独治療とし 他の抗癌剤 免疫療法剤および放射線の併用は禁止 評価項目 : 総合臨床効果と副作用評価方法 : 5 -DFUR を4 週間以上投与しえた症例について 固形がん化学療法直接効果判定基準 にしたがって判定安全性 : 副作用の発現は45 例中 15 例 (33.3%) であり うち下痢が 12 例 (26.7%) と最も多く 悪心 嘔吐 食欲不振 腹痛がそれぞれ3 例 (6.7%) に認められた その他では口内炎 口唇炎 血小板減少 GPT 上昇がそれぞれ1 例 (2.2%) 白血球減少が 2 例 (4.4%) に認められた 副作用での中止例は胃癌で2 例 ( 下痢 GPT 上昇 腹痛 ) 乳癌で1 例 ( 悪心 嘔吐 下痢 腹痛 ) 報告されている 癌種別効果判定 (39 例 ) 原発巣 PR NC(MR) PD 計 奏効率 (%) (PR/ 症例数 ) 胃 癌 /19 (15.8) 結 腸 癌 5 (1) 3 8 肝 臓 癌 2 2 胆 道 癌 1 1 膵 臓 癌 肺 癌 乳 癌 /3 計 5 25 (1) /39 (12.8) 11

13 (5) 共同研究による悪性腫瘍に対する 5 -DFUR の臨床的検討 (Phase Ⅱ Study) 5) 目対 5) 承認時評価資料 : 村上稔ほか : 共同研究による悪性腫瘍に対する 5'-DFUR の臨床的検討 (Phase Ⅱ Study). 日本癌治療学会誌 21:1026,1986. 的 : 各種悪性腫瘍患者を対象に5 -DFURを経口投与し有効性と安全性を検討した 象 : 組織診で悪性腫瘍が確定 測定可能または評価可能病変がある症例 活動性の重複癌がない Performance Status (P.S.) が0~3 腎機能 肝機能 骨髄機能に高度の障害がない 重篤な合併症がない 原則として75 才以下 前治療のある場合は有効性 安全性の評価に前治療の影響がないと判断される症例を対象とした各種悪性腫瘍患者 74 例 症例数 : 74 例中休薬不足 15 例 組織型不明 3 例 対象病変なし 1 例の不適格例 19 例と中止 1 例 脱落 4 例 観測不備 2 例の不完全例 7 例を除いた胃癌 20 例 結腸 直腸癌 14 例 乳癌 7 例 他 7 例の 48 例を完全例とした 投与方法 : 1 カプセル中に 5 -DFUR200mg を含有するカプセルにて 800mg/m2/ 日 ( 通常 1 日量 1,200mg) を 3 分割経口投与により 4 週間以上投与 5 -DFUR による単独治療とし 他の抗癌剤 免疫療法剤および放射線の併用は行わないこととした 評価項目 : 総合臨床効果と副作用評価方法 : 固形がん化学療法直接効果判定基準 によって判定 判定にあたっては施設外検閲の方法にて施行 安全性 : 副作用は適格例 55 例中脱落例 1 例を除く 54 例を対象とし 24 例 (44.4%) にみられた 主な副作用は消化器系症状で 下痢が 15 例 (27.8%) と最も多く 次いで悪心 嘔吐 5 例 (9.3%) 腹痛 3 例 (5.6%) 食欲不振 2 例 (3.7%) であった 血液系では白血球減少 4 例 (7.4%) 血小板減少 2 例 (3.7%) であった 副作用による中止例として下痢で 5 例 白血球減少で 2 例等報告されている 腫瘍別臨床効果 癌 種 完全例適格例奏効率 (%) PR NC(MR) PD 計奏効率 (%) 計 (PR/ 症例数 ) 胃 癌 /20 (10.0%) 23 2/23 ( 8.7%) 結腸 直腸癌 /14 (28.6%) 16 4/16 (25.0%) 肝 臓 癌 胆のう 胆管癌 膵 臓 癌 十 二 指 腸 癌 乳 癌 1 6(2) 7 1/7 (14.3%) 7 1/7 眼 窩 腫 瘍 甲 状 腺 癌 1 1 1/1 (100.0%) 1 1/1 肺 癌 1 合 計 22(2) /48 (16.7%) 55 8/55 (14.5%) 承認された効能 効果は胃癌 結腸 直腸癌 乳癌 子宮頸癌 膀胱癌である 承認された用法 用量は通常 1 日量としてドキシフルリジン mg を 3 4 回に分けて経口投与する なお 年齢 症状により適宜増減する 12

14 (6) 共同研究による 5 -DFUR(5 -deoxy-5- fluorouridine) の各種悪性腫瘍に対する臨床第 2 相試験 6) 目対 6) 承認時評価資料 : 田口鐵男ほか : 共同研究による 5'-DFUR(5'-deoxy-5-fluorouridine) の各種悪性腫瘍に対する臨床第 2 相試験. 癌と化学療法 12:2179,1985. 的 : 悪性腫瘍患者を対象に5 -DFURを経口投与し 抗腫瘍効果と安全性を検討した 象 : 組織学的に悪性腫瘍であることが確定されている 測定可能または評価可能病変がある 活動性の重複癌がない Performance Status(P.S.) が0~3 腎機能 肝機能 骨髄機能に高度の障害がない 重篤な合併症がない 前治療のある場合はその治療による影響がまったくないと判断される 原則として4 週間以上の休薬期間をおくこととしたが 前治療薬として 5-FU 系薬剤等の代謝拮抗剤 あるいは免疫賦活剤を投与されていた症例については 2 週間以上の休薬期間のあるものを対象とした各種悪性腫瘍患者 195 例 症例数 : 195 例中 組織診断のないもの 評価病変のないもの 前治療との休薬期間不足のもの 治療効果の評価に不適格とされた不適格例 44 例と脱落例 中止例 観測不備例の 18 例の不完全例を除いた乳癌 42 例 胃癌 38 例 大腸癌 25 例等 133 例 ( 完全例 ) 投与方法 : 5 -DFUR を 800 1,200mg/ 日分 3 4 とし 4 週間以上の連日経口投与 評価項目 : 総合臨床効果と副作用評価方法 : 固形がん化学療法直接効果判定基準に従った 安全性 : 副作用集計の対象とした適格例 151 例中 61 例 (40.4%) に副作用が認められた 主な症状は下痢が 34 例 (22.5%) 悪心 嘔吐が 18 例 (11.9%) 食欲不振が 16 例 (10.6%) 等消化器症状であった 投与中止に至った症例は 17 例で症例の多くは下痢等であった 効果判定結果 ( 固形がん化学療法直接効果判定基準による ) 癌 種 適格例 完全例 CR PR NC (MR) PD 計 奏効率 (%) (CR+PR/ 完全例 ) 頭 頸 部 癌 /4 食 道 癌 /2 胃 癌 (1) /38 (15.8) 結 腸 癌 (1) 5 15 直 腸 癌 肝 癌 膵 癌 肺 癌 乳 癌 (4) /42 (38.1) 甲 状 腺 癌 腎 癌 卵 巣 癌 そ の 他 原発不明癌 計 (6) /133 (18.8) 適格例奏効率 25/151(16.6) 13

15 (7) フッ化ピリミジン系新抗癌剤 5 -deoxy-5-fluorouridine (5 -DFUR) の使用経験 7) 7) 承認時評価資料 : 星野章ほか : フッ化ピリミジン系新抗癌剤 5'-deoxy-5-fluorouridine(5'-DFUR) の使用経験. 癌と化学療法 13:1079,1986. 目的 : 再発乳癌患者を対象に5 -DFUR を経口投与し 骨転移での有効性と長期投与可能を検討した 対象 : 再発乳癌患者を対象とした7 例症例数 : 骨転移 5 例 肺転移 1 例 対側乳房 + 脳転移 1 例の7 例投与方法 : 5 -DFURを800 1,200mg/body/ 日で 毎食後連日経口投与評価項目 : 総合臨床効果と副作用評価方法 : 4 週間以上投与し得た症例を効果判定可能例とし 固形がん化学療法直接効果判定基準 に準拠安全性 : 副作用は4 例にみられた 下痢 2 例 色素沈着 爪の変形 指間の皮膚糜爛に加え食欲不振を訴えたもの1 例 白血球および赤血球減少を認めたもの1 例であった 成績 : 再発乳癌で骨転移 5 例 肺転移 1 例 体側乳房 + 脳転移 1 例の7 例で 抗腫瘍効果はPR 4 例 NC3 例で 奏効した4 例の骨転移例ではいずれも 300 日以上の長期投与が可能であった (8) 各種悪性腫瘍に対する 5 -DFUR の臨床経験 8) 8) 承認時評価資料 : 奥村堯 : 各種悪性腫瘍に対する 5'-DFUR の臨床経験. 癌と化学療法 12:2365,1985. 目的 : 各種悪性腫瘍患者に対し5 -DFUR を経口投与し 臨床効果と副作用について検討した 対象 : 組織学的または細胞学的に悪性腫瘍と確診されているもの 測定可能または評価可能病変を有するもの 重篤な骨髄 肝 腎障害のないもの Performance Status(P.S.) が0 ~3のもの 活動性の重複癌のないもの 再治療例の場合は原則として前治療終了後少なくとも4 週間経過し かつ前治療の影響がまったくないと判断されるもの 重篤な合併症を有しない乳癌 胃癌各 4 例 肝癌 3 例等の患者 18 例症例数 : 18 例中組織診の無い1 例を対象外とした17 例投与方法 : 5 -DFUR400mgを毎食後 3 回 (1200mg/ 日 ) 連日経口投与 原則として 4 週間以上とし 効果が認められた症例では明らかな病勢増悪が認められるまで継続投与した 評価項目 : 総合臨床効果と副作用評価方法 : 固形がん化学療法直接効果判定基準に従った 安全性 : 評価対象 17 例中 1 例 (0.59%) に悪心 嘔吐 食欲不振を認めた 評価可能例の効果判定 (17 例 ) PR NC PD 計 奏効率 (%) (PR/ 症例数 ) 喉 頭 癌 1 1 1/1 胃 癌 結 腸 癌 直 腸 癌 1 1 肝 臓 癌 3 3 肺 癌 1 1 乳 癌 /4 計 /17 (23.5%) 承認された効能 効果は胃癌 結腸 直腸癌 乳癌 子宮頸癌 膀胱癌である 承認された用法 用量は通常 1 日量としてドキシフルリジン mg を 3 4 回に分けて経口投与する なお 年齢 症状により適宜増減する 14

16 (9) 進行癌患者に対する 5 -deoxy-5-fluorouridine (5 -DFUR) の治療経験について 9) 9) 承認時評価資料 : 入江一彦ほか : 進行癌患者に対する 5'-deoxy-5-fluorouridine(5'-DFUR) の治療経験について. 癌と化学療法 12:2371,1985. 目的 : 進行 再発癌患者を対象として 5 -DFUR を単独療法で経口投与し臨床効果を検討し副作用を観察した 対象 : 各種進行ないし再発臓器癌患者 19 例症例数 : 除外例 脱落例を除く乳癌 4 例 胃癌 肝癌各 2 例等の13 例 ( 完全例 ) 投与方法 : 5 -DFURの経口による単独療法 1 日 mgを分 3~4にて連日投与評価項目 : 総合臨床効果と副作用評価方法 : 固形がん化学療法直接効果判定基準にしたがった 安全性 : 19 例中除外例を除く14 例について副作用発現状況を観察した 症状の見られたものは 6 例で発現率は42.9% であった 主なものは消化器症状と骨髄抑制症状であり もっとも多いものは悪心 嘔吐で4 例 (28.6%) に認められ 次いで下痢 食欲不振 白血球減少の各 2 例 (14.3%) であり 他に腹痛 赤血球減少を各 1 例 (0.71%) 認めた 治療成績 (13 例 ) 原発巣 症例数 効果奏効率 (%) PR NC(MR) PD (PR/ 症例数 ) 胃 癌 /2 直 腸 癌 1 1 (1) 肝 臓 癌 2 2 膵 臓 癌 1 1 乳 癌 (1) 1 1/4 腎 癌 1 1 卵 巣 癌 1 1 頭 頸 部 癌 1 1 計 (2) 5 2/13 (15.4%) 15

17 (10) 子宮頸癌 卵巣癌に対する 5 -DFUR の Phase Ⅱ Study 10) 10) 承認時評価資料 : 野田起一郎ほか : 子宮頸癌, 卵巣癌に対する 5'-DFUR の Phase Ⅱ Study. 癌と化学療法 18:2557,1991. 目的 : 子宮頸癌患者および卵巣癌患者を対象に5 -DFUR を経口投与し抗腫瘍効果と安全性を検討した 対象 : 婦人科がん化学療法の直接効果判定基準 を満たし 再治療の場合は先行治療終了後 4 週間以上の期間があり かつ前治療の影響がまったく認められない子宮頸癌 44 例 卵巣癌患者 40 例の84 例症例数 : 子宮頸癌患者は対象病変を有しない1 例を除く43 例が適格例で副作用による投薬中止例 2 例 用量違反 他薬剤服用 患者の希望による中止などの脱落例 4 例 観測不備の3 例を除く34 例が完全例とされた 卵巣癌患者は40 例で前治療薬からの休薬不足 3 例 年齢が81 歳であった1 例を除く36 例が適格例で 副作用による投薬中止 1 例 用量違反 2 例 治療開始後の早期死亡 2 例の脱落例 4 例を除く31 例を完全例とした 投与方法 : 5 -DFUR100mgカプセル (1カプセル中ドキシフルリジンとして100mg 含有 ) と同 200mgカプセル (1カプセル中ドキシフルリジンとして 200mg 含有 ) を使用し 1 日 800 1,200mgを分 3 4にて連日経口投与 投与期間は 8 週間以上可能な限り継続評価項目 : 総合臨床効果と副作用評価方法 : 婦人科がん化学療法の直接効果判定基準 副作用の程度については 固形がん化学療法効果増強の判定基準 中の 副作用の記載様式 に基づいて判定安全性 : 副作用評価可能な74 例中 32 例 (43.2%) に何らかの副作用が発現した 最も頻度の高かったのは下痢 22 例 (29.7%) で 次いで食欲不振 10 例 (13.5%) 悪心 嘔吐 10 例 (13.5%) 胃痛 2 例 (2.7%) であった 消化器系症状のうち 7 例は休薬 1 例は減量により改善したが 8 例は投薬を中止した 子宮頸癌 卵巣癌における効果 癌腫症例数 CR PR MR NC PD 奏効率 (CR+PR/ 症例数 ) (%) 奏効例の 50% 以上腫瘍縮小までの日数 : median(range) 子宮頸癌 (15 204) 卵巣癌 (15 72) 承認された効能 効果は胃癌 結腸 直腸癌 乳癌 子宮頸癌 膀胱癌である 承認された用法 用量は通常 1 日量としてドキシフルリジン mg を 3 4 回に分けて経口投与する なお 年齢 症状により適宜増減する 16

18 (11) 膀胱癌に対する 5 -DFUR( フルツロン ) カプセルの Phase Ⅱ Study 11) 目対 11) 承認時評価資料 : 窪田吉信ほか : 膀胱癌に対する 5'-DFUR( フルツロン ) カプセルの Phase Ⅱ Study. 癌と化学療法 18:2301,1991. 的 : 膀胱癌患者を対象に5 -DFURを投与し抗腫瘍効果と副作用を検討した 象 : 組織学的に膀胱癌であることが確認 測定可能または評価可能病変がある 活動性の重複癌がない Performance Status (P.S.) が0~3 腎機能 肝機能 骨髄機能に高度の障害がない 原則として年齢 75 歳以下 重篤な合併症がない 先行治療 ( 薬物療法および放射線治療 ) 終了後 4 週間以上の期間があり 前治療の影響がまったく認められない患者 18 例 症例数 : 18 症例のうち先行治療の wash out 期間が不足の不適格例と判断された 3 例を除く 15 例を適格例とし 副作用による早期に投与中止された 2 例を除く 13 例を完全例とした 投与方法 : 1 カプセル中に 5 -DFUR200mg を含有するものを使用 投与は原則として 1,200mg/day を 3 分割経口投与により 8 週間以上投与し 可能な限り継続とした なお この間 他の抗癌剤 免疫療法剤および放射線療法の併用は行わないこととした 評価項目 : 総合臨床効果と副作用評価方法 : 固形がん化学療法直接効果判定基準 にて判定副作用については 固形がん化学療法効果増強の判定基準 中の 副作用の記載様式 によって判定し Grade1 以上を発現例とした安全性 : 副作用については評価可能例 15 例中 3 例 (20%) に認められた 食欲不振 悪心 嘔吐 下痢が主な副作用で 3 例中 2 例はこのため投与を中止した 臨床効果 登録症例 不適格例 不完全例 完全例 臨床効果 * 奏効率 CR PR MR NC PD (%) (3/13) *CR+PR/ 完全例 承認された効能 効果は胃癌 結腸 直腸癌 乳癌 子宮頸癌 膀胱癌である 承認された用法 用量は通常 1 日量としてドキシフルリジン mg を 3 4 回に分けて経口投与する なお 年齢 症状により適宜増減する 17

19 副作用 承認時迄の調査及び承認時以降の調査 6,232 例において 副作用は 1,180 例 (18.9%) に認められた 主な副作用は下痢 502 件 (8.1%) 白血球減少 256 件 (4.1%) 食欲不振 216 件 (3.5%) 等であった ( 再評価時 ) なお 本剤の重大な副作用として脱水症状 急性腎不全 骨髄機能抑制 溶血性貧血 重篤な腸炎 ( 出血性腸炎 虚血性腸炎 壊死性腸炎等 ) 重篤な精神神経障害 ( 白質脳症等 ) 間質性肺炎 心不全 肝障害 黄疸 急性膵炎 嗅覚脱失が また類薬の重大な副作用として中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ) 肝硬変 ( 長期投与時 ) 安静狭心症 心筋梗塞 不整脈 ( 心室性頻拍等を含む ) ネフローゼ症候群 ショック アナフィラキシー ( フルオロウラシル静脈内投与時 ) が報告されている 承認時迄の調査従来効能追加効能 ( 胃癌 結腸 ( 子宮頸癌 膀胱癌 ) 直腸癌 乳癌 ) 使用成績調査の累計 ( ~ ) 安全性評価対象例数 副作用発現例数 (%) 249(43.61) 52(39.10) 879(15.90) 1180(18.93) 副作用の種類 副作用発現件数 (%) 皮膚 皮膚付属器障害色素沈着 7(1.23) 1(0.75) 24(0.43) 32(0.51) 発疹 2(0.35) 23(0.42) 25(0.40) 脱毛 ( 症 ) 2(0.35) 13(0.24) 15(0.24) 瘙痒感 2(0.35) 7(0.13) 9(0.14) 湿疹 3(0.05) 3(0.05) 蕁麻疹 2(0.04) 2(0.03) 爪変色 1(0.02) 1(0.02) 皮膚亀裂 1(0.02) 1(0.02) 皮膚剥離 1(0.02) 1(0.02) 手掌角化性紅斑 1(0.02) 1(0.02) 中枢 末梢神経系障害ふらつき ( 感 ) 2(0.35) 1(0.75) 12(0.22) 15(0.24) 舌しびれ 2(0.04) 2(0.03) 構音障害 1(0.18) 1(0.02) 指南力低下 1(0.18) 1(0.02) 末梢神経炎 1(0.02) 1(0.02) 下肢しびれ ( 感 ) 1(0.02) 1(0.02) 自律神経系障害多汗 1(0.02) 1(0.02) 聴覚 前庭障害耳鳴 2(0.04) 2(0.03) その他の特殊感覚障害味覚低下 1(0.18) 8(0.14) 9(0.14) 嗅覚変化 1(0.02) 1(0.02) 精神障害不眠 ( 症 ) 1(0.02) 1(0.02) 頭がボーっとする 1(0.02) 1(0.02) 消化管障害下痢 149(26.09) 29(21.80) 324(5.86) 502(8.06) 食欲不振 65(11.38) 15(11.28) 136(2.46) 216(3.47) 悪心 嘔吐 76(13.31) 13(9.77) 59(1.07) 148(2.37) 腹痛 21(3.68) 36(0.65) 57(0.91) 嘔気 38(0.69) 38(0.61) 腹部不快感 4(0.70) 20(0.36) 24(0.39) 口内炎 5(0.88) 18(0.33) 23(0.37) 胃痛 3(0.53) 2(1.50) 15(0.27) 20(0.32) 心窩部痛 1(0.18) 3(2.26) 15(0.27) 19(0.30) 腹部膨満感 2(0.35) 9(0.16) 11(0.18) 合 計 18

20 承認時迄の調査使用成績調査の従来効能追加効能累計 ( 胃癌 結腸 ( 子宮頸癌 膀胱癌 )( ~ 直腸癌 乳癌 ) ) 副作用の種類 副作用発現件数 (%) 嘔吐 8(0.14) 8(0.13) 麻痺性イレウス 2(0.35) 4(0.07) 6(0.10) 口唇炎 1(0.18) 3(0.05) 4(0.06) 口渇 2(0.35) 2(0.04) 4(0.06) 便秘 1(0.18) 3(0.05) 4(0.06) 胃炎 3(0.05) 3(0.05) 舌炎 3(0.05) 3(0.05) 胃潰瘍 2(0.04) 2(0.03) 胸やけ 2(0.04) 2(0.03) 鼓腸 1(0.18) 1(0.02) 2(0.03) 大腸炎 1(0.02) 1(0.02) 肝臓 胆管系障害 AST(GOT) 上昇 2(0.35) 4(3.01) 35(0.63) 41(0.66) ALT(GPT) 上昇 4(0.70) 2(1.50) 28(0.51) 34(0.55) 血清ビリルビン上昇 1(0.18) 8(6.02) 9(0.16) 18(0.29) 肝機能障害 7(0.13) 7(0.11) 肝障害 2(0.04) 2(0.03) 黄疸 1(0.02) 1(0.02) 代謝 栄養障害血清アルカリフォスファターゼ上昇 1(0.18) 13(0.24) 14(0.22) 内分泌障害女性型乳房 1(0.02) 1(0.02) 心 血管障害 ( 一般 ) 低血圧 2(0.04) 2(0.03) 心電図異常 1(0.02) 1(0.02) 胸部圧迫感 1(0.18) 1(0.02) 赤血球障害貧血 3(0.53) 48(0.87) 51(0.82) 赤血球減少 3(0.53) 7(5.26) 34(0.62) 44(0.71) ヘモグロビン減少 3(2.26) 3(0.05) 6(0.10) ヘマトクリット値減少 2(1.50) 2(0.03) 汎血球減少 ( 症 ) 1(0.02) 1(0.02) 白血球 網内系障害白血球減少 ( 症 ) 30(5.25) 3(2.26) 223(4.03) 256(4.11) 血小板 出血凝血障害血小板減少 ( 症 ) 12(2.10) 2(1.50) 74(1.34) 88(1.41) 泌尿器系障害 BUN 上昇 1(0.18) 8(0.14) 9(0.14) 血尿 2(0.35) 2(0.03) 蛋白尿 1(0.18) 1(0.02) 2(0.03) 腎不全 1(0.02) 1(0.02) 頻尿 1(0.02) 1(0.02) 排尿障害 1(0.02) 1(0.02) 一般的全身障害倦怠 ( 感 ) 4(0.70) 13(0.24) 17(0.27) 発熱 1(0.18) 6(0.11) 7(0.11) 体重減少 2(0.04) 2(0.03) 浮腫 2(0.04) 2(0.03) 疼痛 1(0.02) 1(0.02) 脱力 ( 感 ) 1(0.02) 1(0.02) 眼精疲労 1(0.18) 1(0.02) 抵抗機構障害帯状疱疹 2(0.04) 2(0.03) 咽頭違和感 1(0.18) 1(0.02) 使用成績調査 (1987 年 6 月 30 日 1993 年 6 月 29 日 ) より 合 計 19

21 5. 薬物動態 12) ❶ 吸収 悪性腫瘍患者 4 例にドキシフルリジンとして 800mg を単回経口投与したとき 速やかに吸収され 未変化体の血清中濃度は 1 2 時間後に最高値約 1μg/mL に達し 以後速やかに低下した また 5-FU 濃度も 1 2 時間後に最高値に達したが その濃度は未変化体の約 1/10 と低値であった 単回投与後の血清中濃度 13) ❷ 組織内濃度 悪性腫瘍患者 16 例にドキシフルリジンとして 300mg 又は 600mg を単回経口投与し 摘出した腫瘍組織内 5-FU 濃度を測定した その結果 腫瘍組織内 5-FU 濃度は投与後 2 3 時間に高値を示し 4 6 時間後に低下したが 投与後 12 時間でも 0.05μg/g の濃度が維持された 腫瘍組織内 5-FU 濃度 ( 胃癌 ) ❸ 排泄 尿中排泄 14 15) 悪性腫瘍患者 6 例にドキシフルリジンとして 800mg を単回経口投与したとき 投与後 12 時間までの主な尿中排泄物は 未変化体 5-FU 及びその代謝物 5- デオキシ -D- リビトールであった 承認された用法 用量は通常 1 日量としてドキシフルリジン mg を 3 4 回に分けて経口投与する なお 年齢 症状により適宜増減する 20

22 6. 薬効薬理 16 19) ❶ 作用機序 ドキシフルリジン (5'-DFUR) は腫瘍組織で高い活性を有すると考えられる酵素 ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ (PyNPase) により 5-FU に変換され 抗腫瘍効果を発揮する 5-FU は FdUMP に代謝され ウラシル由来の dump と拮抗し チミジル酸合成酵素による DNA 合成経路を阻害する また 5-FU は FUTP に変換され ウラシルと同じく RNA にも取り込まれて F-RNA を生成し RNA の機能を障害すると考えられている ( 概念図 ) 参考 ) ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ (PyNPase) とはピリミジン系ヌクレオシドを加リン酸分解する酵素の総称で 核酸合成系に関与している 癌細胞では増殖が盛んなため 核酸の合成能が高まっており PyNPaseの活性が高くなっていると考えられている ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼにはチミジンホスホリラーゼとウリジンホスホリラーゼがあり マウスでは主としてウリジンホスホリラーゼが ヒトでは主としてチミジンホスホリラーゼが体内組織に多く分布している ドキシフルリジンは構造式がウリジン チミジンに類似しているため 両方の酵素によって5-FUに変換される 21

23 ( 概念図 ) 22

24 5-FUの同化系代謝 (Anabolic pathway of 5-FU) 5-FUの作用にはDNA 合成阻害とRNA 機能障害の2つの機序が考えられている 5-FUから代謝されたFdUMPはチミジル酸合成酵素 (Thymidylate synthetase) および活性型葉酸 (CH2THF) との間で三者結合 (Ternary complex) を形成し チミジル酸合成酵素を失活させる その結果 チミジル酸 (TMP) の産生が低下し DNA 合成が阻害される また 5-FUはFUTPに変換され ウラシルと同じくRNAにも取り込まれてF-RNAを生成し RNAの機能を障害すると考えられている 22 23) 5-FUの異化系代謝とDPD(dihydropyrimidine dehydrogenase) 5-FUの大部分は肝を主に肺 腎 腸 粘膜などの組織でDPDの異化系代謝を受け5-FUH2 (5-fluorodihydrouracil) に変換されて不活性化する 5-FUH2はさらにFUPAに代謝され さらに FBAL(α-フルオロー β-アラニン ) 尿素 CO2 N H 3 等に代謝される 3 4) 23

25 24

26 ❷ 薬効 薬理 (1) ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼの組織分布 1) 動物 24 25) ( ラット マウス ハムスター ) 各種担癌動物における主要臓器内のピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ (PyNPase) 活性をドキシフルリジン (5'-DFUR) を基質として測定した その結果 サルコーマ 180 肉腫担癌マウス Walker256 癌担癌ラット 結腸癌 26 担癌マウス DMBA 誘発舌癌ハムスターにおいて 正常組織 ( 消化管を除く ) よりも腫瘍組織で高い酵素活性が認められた 25

27 2) 癌患者 手術時に摘出した 腫瘍組織ならびに隣接正常組織のピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ (PyNPase) 活性を ドキシフルリジン (5'-DFUR) を基質として測定した いずれの癌腫においても 隣接正常組織に比べ 腫瘍組織で高い酵素活性が認められた 胃癌 大腸癌 乳癌 26) 子宮頸癌 27) 26

28 (2) 腫瘍組織における 5-FU への効率的変換 1) 動物 : 組織内 5-FU 濃度 25) ( マウス ) ルイス肺癌担癌マウスにドキシフルリジン (5'-DFUR)100mg/kg を経口投与し 1 時間及び 6 時間後の腫瘍組織及び主要臓器内の 5-FU 濃度を測定した その結果 ドキシフルリジンから変換された 5-FU の濃度は正常組織より腫瘍組織で高い値を示した 27

29 2) 癌患者 : 組織内 5-FU 濃度 胃癌 大腸癌 乳癌 26) 癌患者にフルツロン ( ドキシフルリジンとして )1200mg/ 日 ( 分 3) を 3 7 日間 連日経口投与し 手術 3 時間前に 400mg の最終投与を行い 腫瘍組織 隣接正常組織および血中の 5-FU 濃度を測定した 腫瘍組織内 5-FU 濃度は 隣接正常組織および血中に比べ 高い値を示した 27) 子宮頸癌子宮頸癌患者にフルツロン ( ドキシフルリジンとして )1200mg/ 日 ( 分 3) を7 日間 連続経口投与し 手術 2 時間前に400mgの最終投与を行い 腫瘍組織 正常組織および血中の5-FU 濃度を測定した 腫瘍組織内 5-FU 濃度は 正常組織および血中に比べ 高い値を示した 承認された用法 用量は通常 1 日量としてドキシフルリジン mg を 3 4 回に分けて経口投与する なお 年齢 症状により適宜増減する 28

30 (3) 動物腫瘍に対する作用 1) 抗腫瘍効果 16) ( マウス ) 5~6 週齢のマウスを 1 群 10 匹に分け各々 (mg/kg) のドキシフルリジン (5'-DFUR) を経口投与 サルコーマ 180 肉腫に効果を示した サルコーマ 180 肉腫に対する効果 マウスにサルコーマ 180 肉腫細胞を 個皮下移植し 移植後 1 日 5 日 9 日目にドキシフルリジンを経口投与した 移植後 14 日目に腫瘍重量を測定し 対照群と比較検定した 腫瘍増殖抑制率 (%)= ( 1 ドキシフルリジン投与群の平均腫瘍重量 ) 100 対照群の平均腫瘍重量 対照群との差 :#P<0.05 ###P<

31 2) ヒト悪性腫瘍移植動物に対する作用 各種ヒト悪性腫瘍移植動物に対する抗腫瘍効果 : 胃癌 結腸 直腸癌 乳癌 28) ( マウス ) 5~8 週齢の雌雄のヌードマウスを 1 群 7 匹に分け 皮下にヒト悪性腫瘍 8 株 ( 胃癌 4 株 結腸 直腸癌 1 株 乳癌 3 株 ) を移植し 腫瘍の直径が 5 8mm に達した時点からドキシフルリジン (5'-DFUR) テガフール テガフール ウラシル配合剤を連日経口投与し 腫瘍増殖抑制作用を検討した その結果 ドキシフルリジンは 以下のような腫瘍増殖抑制作用を示した 投与量(1 日量 ) は各薬剤の最大耐容量を用いた ドキシフルリジン :123mg/kg テガフール :100mg/kg テガフール ウラシル配合剤 : テガフール量として17.5mg/kg 投与期間 日 増殖抑制率 (%)= ( 1 薬剤投与群の平均腫瘍重量対照群の平均腫瘍重量 ) 100 最大の効果を示す薬剤との有意差検定 #P<0.05 ##P<0.01 ###P<0.001 t 検定 30

32 3) 各種ヒト悪性腫瘍移植動物に対する抗腫瘍作用 : 膀胱癌 子宮頸癌 29) ( マウス ) 1 群 5~7 匹のヌードマウスの皮下にヒト悪性腫瘍 8 株 ( 膀胱癌 4 株 子宮頸癌 4 株 ) を皮下または筋肉内に移植し 腫瘍体積が mm 3 に達した時点からドキシフルリジン (5'-DFUR) テガフール ウラシル配合剤 5-FU を連日経口投与し 腫瘍増殖抑制作用を検討した その結果 ドキシフルリジンは 以下のような腫瘍増殖抑制作用を示した 投与量(1 日量 ) は最大耐容量を用いた テガフール ウラシル配合剤はテガフール量として表記した 投与期間 日 増殖抑制率 (%)= ( 1 薬剤投与群の平均腫瘍体積対照群の平均腫瘍体積 ) 100 薬剤との有意差検定 #P<0.05 Wilcoxon 検定 31

33 7. 安全性薬理試験及び毒性試験 30) ❶ 安全性薬理試験 ( マウス ラット モルモット ネコ イヌ ) マウス ラット モルモット ネコ及びイヌを用いて中枢及び末梢神経系 呼吸循環器系 平滑筋及び骨格筋系 腎機能などに及ぼす影響を検討した その結果 イヌ (30mg/kg 経口投与 ) で他のフッ化ピリミジン系薬剤と同様の中枢作用 ( 一般行動の異常等 ) が認められたが その他 特記すべき影響は認められなかった ❷ 毒性試験 31) (1) 急性毒性 ( マウス ラット )(LD50 mg/ kg ) 動物 性 経 口 静脈内 皮 下 マウス (ICR 系 ) >5000 >5000 >1000 >1000 >2000 >2000 ラット 3471 >1000 >2000 (SD 系 ) 3390 >1000 > ) (2) 亜急性毒性 ( ラット ) ラット (SD 系 ) に mg / kg / 日を13 週間連続経口投与したとき 死亡例はなく 85mg / kg以上で胸腺重量減少が 200mg / kgで体重増加抑制 赤芽球の出現 Al-P グルコースの低下 尿蛋白強陽性 胸腺 精巣の縮小が認められた 33) (3) 慢性毒性 ( ラット ) ラット (SD 系 ) に mg / kg / 日を26 週間連続経口投与したとき 死亡例はなく 35mg / kg以上に赤血球数の減少 Al-Pの低下が 85mg / kg以上に被毛の薄化と脱毛 尿蛋白強陽性が 200 mg / kgでは体重増加抑制 足裏の角質化 出血 腫脹 ヘモグロビン量 PCV 値 骨髄有核細胞数の低下 胸腺の縮小 肝臓の辺縁部腫脹が認められた (4) 生殖試験 ( ラット ウサギ ) 34) 1) 妊娠前 妊娠初期投与試験ラット (SD 系 ) に mg / kg / 日を連続経口投与したとき 50mg / kg以上で胎児に吸収胚数の増加 骨格変異 化骨遅延等が認められた 35, 36) 2) 器官形成期投与試験ラット (SD 系 ) に mg / kg / 日を連続経口投与したとき 母体に重篤な異常所見は認められなかったが 胎児に50mg / kg以上で外形異常 化骨遅延 骨格変異 骨格異常等が 100mg / kg以上で生存率の低下が認められた ウサギ ( 日本白色在来種 ) に mg / kg / 日を連続経口投与したとき 母体に5mg / kg以上で体重増加抑制 10mg / kgで死亡例がみられたが 胎児には本薬によると考えられる異常所見は認められなかった 37) 3) 周産期 授乳期投与試験ラット (SD 系 ) に mg / kg / 日を連続経口投与したとき 母体 新生児ともに本薬によると考えられる異常所見は認められなかった 32

34 8. 製剤学的事項 製剤の各種条件下における安定性 本剤は 最終製品 (PTP+ 紙箱 ) の状態で保管すれば 室温で 3 年間は規格の範囲内であった フルツロンカプセル100 及びフルツロンカプセル200の安定性保存条件保存形態保存期間成績長期室温最終製品 36ヵ月変化なし 加 温 40 最終製品 6ヵ月 変化なし 50 最終製品 3ヵ月 変化なし 褐色ガラス瓶 25 RH75 3ヵ月変化なし加湿開放 30 RH90 最終製品 3ヵ月変化なし室温 室内散乱光 PTP 3ヵ月変化なし曝光室温 太陽光線 PTP 3ヵ月変化なし試験項目 : 性状 崩壊試験 定量試験等社内資料 9. 取扱い上の注意 注 ) 規制区分 : 劇薬 処方箋医薬品注 ) 注意ー医師等の処方箋により使用すること貯法 : 気密容器 室温保存使用期限 : 包装に表示の使用期限内に使用すること誤飲を避けるため 子供の手の届かないところで保管するよう指導してください 10. 包装 フルツロンカプセル 100 :100 カプセル (PTP10 カプセル 10) フルツロンカプセル 200 :100 カプセル (PTP10 カプセル 10) 500 カプセル (PTP10 カプセル 50) 11. 関連情報 ❶ 承認番号 承認年月 薬価基準収載年月 販売開始年月 効能追加年月 承認番号 承認年月 薬価基準収載年月 販売開始年月 効能追加年月 フルツロンカプセル100 62AM 年 6 月 1987 年 8 月 1987 年 9 月 1994 年 6 月 フルツロンカプセル200 62AM 年 6 月 1987 年 8 月 1987 年 9 月 1994 年 6 月 ❷ 再審査 再審査期間 :1987 年 6 月 1993 年 6 月 ( 終了 ) 再審査公表年月 :1995 年 3 月再評価公表年月 :2014 年 4 月 本資材は 2017 年 10 月発行の 医療用医薬品製品情報概要等に関する作成要領 に則り作成しています 33

35 12. 主要文献 1) 承認時評価資料 : 大森弘之ほか :5'-DFUR の膀胱癌 前立腺癌に対する臨床第 Ⅱ 相試験. 癌と化学療法 18:2307, ) 承認時評価資料 : 冨永健ほか : 消化器癌および乳癌に対する 5'-DFUR の phase Ⅱ stndy. 癌と化学療法 12:2172, ) 承認時評価資料 : 仁井谷久暢ほか :5'-deoxy-5-fluorouridine(5'-DFUR) の各種悪性腫瘍に対する第 2 相多施設共同研究. 癌と化学療法 12:2044, ) 承認時評価資料 : 漆崎一郎ほか : 共同研究による 5'-DFUR の消化器癌に対する Phase Ⅱ Study. 癌と化学療法 12:2358, ) 承認時評価資料 : 村上稔ほか : 共同研究による悪性腫瘍に対する 5'-DFUR の臨床的検討 (Phase Ⅱ Study). 日本癌治療学会誌 21:1026, ) 承認時評価資料 : 田口鐵男ほか : 共同研究による 5'-DFUR(5'-deoxy-5-fluorouridine) の各種悪性腫瘍に対する臨床第 2 相試験. 癌と化学療法 12:2179, ) 承認時評価資料 : 星野章ほか : フッ化ピリミジン系新抗癌剤 5'-deoxy-5-fluorouridine(5'- DFUR) の使用経験. 癌と化学療法 13:1079, ) 承認時評価資料 : 奥村 堯 : 各種悪性腫瘍に対する5'-DFURの臨床経験. 癌と化学療法 12:2365, ) 承認時評価資料 : 入江一彦ほか : 進行癌患者に対する 5'-deoxy-5-fluorouridine(5'-DFUR) の治療経験について. 癌と化学療法 12:2371, ) 承認時評価資料 : 野田起一郎ほか : 子宮頸癌, 卵巣癌に対する 5'-DFUR の Phase Ⅱ Study. 癌と化学療法 18:2557, ) 承認時評価資料 : 窪田吉信ほか : 膀胱癌に対する 5'-DFUR( フルツロン ) カプセルの Phase Ⅱ Study. 癌と化学療法 18:2301, ) 原泰寛ほか : 高速液体クロマトグラフィーによる 5'-Deoxy-5-fluorouridine(5'-DFUR) の測定法とヒトにおける静注時ならびに経口投与時の 5'-DFUR, 5-fluorouracil の血中動態について. 癌と化学療法 11:2261, ) 須賀昭二ほか : 各種 5-FU 関連物質の臨床薬理動態と人胃癌に対する抗癌効果との相関. IRYO 39:505, ) 小田切脩ほか : 新規制癌剤 5'-Deoxy-5-fluorouridine 経口投薬後の尿中排泄. 薬理と治療 15:3257, ) 小田切脩ほか :5'-Deoxy-5-fluorouridine を経口投薬した癌患者における尿中フッ素含有代謝物の定性定量. 応用薬理 33:91, ) Ishitsuka, H.,et al. :Role of Uridine Phosphorylase for Antitumor Activity of 5'-Deoxy-5- fluorouridine. Gann 71:112, ) Kono, A.,et al. :Activation of 5'-Deoxy-5-fluorouridine by Thymidine Phosphorylase in Human Tumors. Chem. Pharm. Bull. 31:175, ) Bosch, L.,et al. :Studies on Fluorinated Pyrimidines V. Effects on Nucleic Acid Metabolism in Vitro. Cancer Res. 18:335, ) Spiegelman, S.,et al. :Potentiation of the Anti-Tumor Activity of 5-FU by Thymidine and its Correlation with the Formation of (5-FU)RNA. Cancer 45:1129, ) Krenitsky, T. A.,et al. :Specificity of Mouse Uridine Phosphorylase. J. Biol. Chem. 239:805, ) Reid, E. :Azo-dye Carcinogenesis:Enzymes Concerned In Uridine Nucleotide Metabolism. Brit. J. Cancer 18:179, ) 藤田浩 : フッ化ピリミジン化合物 ( その 1)5- フルオロウラシル : 抗癌剤の薬理動態. 藤田浩編 メディカルレビュー社 大阪 1986 pp

36 23) 車勇 他 : ドキシフルリジンの体内動態. 化学療法の領域 4(1):76-83, ) 三輪昌敬ほか : 担癌動物および癌患者における正常および腫瘍組織のピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ活性と 5'-DFUR の 5-FU への変換. 癌と化学療法 14:2924, ) 藤田浩ほか :5'-deoxy-5-fluorouridine(5'-DFUR) の生体内動態. 日本癌治療学会誌 18: 916, ) 前田治伸ほか :5'-DFUR 投与による胃癌, 大腸癌および乳癌患者の組織内 5-FU 濃度の検討. 癌と化学療法 18:965, ) 野田起一郎ほか : 子宮頸癌, 卵巣癌における 5'-DFUR 経口投与例の組織内 5-FU 濃度および組織内ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ活性の検討. 癌と化学療法 18:2551, ) 藤田史子ほか : ヌードマウス移植ヒト消化器癌および乳癌に対する 5'-deoxy-5-fluorouridine の効果. 癌と化学療法 11:1635, ) 三輪昌敬ほか : ヌードマウス可移植性ヒト膀胱癌, 子宮頸癌, 卵巣癌に対するフッ化ピリミジン誘導体の抗腫瘍効果の検討. 癌と化学療法 18:1579, ) 松浦昭宏ほか :Doxifluridine の一般薬理作用. 応用薬理 29:803, ) 清水万律子ほか :Doxifluridine の毒性に関する研究第 1 報マウスおよびラットにおける急性毒性試験. 薬理と治療 13( 臨 2):209, ) 堀井郁夫ほか :Doxifluridine の毒性に関する研究第 2 報ラットにおける 13 週間経口毒性試験. 薬理と治療 13( 臨 2):221, ) 堀井郁夫ほか :Doxifluridine の毒性に関する研究第 7 報ラットにおける 26 週間経口毒性試験. 薬理と治療 13( 臨 2):431, ) 清水万律子ほか :Doxifluridine の毒性に関する研究第 8 報ラットにおける妊娠前および妊娠初期投与試験. 薬理と治療 13( 臨 2):469, ) 塩崎裕通ほか :Doxifluridine の毒性に関する研究第 9 報ラットにおける器官形成期投与試験. 薬理と治療 13( 臨 2):481, ) 塩崎裕通ほか :Doxifluridine の毒性に関する研究第 10 報ウサギにおける器官形成期投与試験. 薬理と治療 13( 臨 2):507, ) 清水万律子ほか :Doxifluridine の毒性に関する研究第 11 報ラットにおける周産期および授乳期投与試験. 薬理と治療 13( 臨 2):515,

37 13. 製造販売業者等の名称及び住所 < 製造販売元 > 太陽ファルマ株式会社 東京都千代田区丸の内 < 資料請求先 > 太陽ファルマ株式会社お客様相談室 TEL

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40 2019 年 1 月作成 FUR