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1 欧州胸部腫瘍プラットフォームと共同で作成 ESMO 2017 年会議 2017 年 9 月 8 日 ~12 日スペイン マドリード Eli Lilly and Company が支援を提供 Eli Lilly and Company は この公表物の内容に影響を及ぼしていない

2 Rolf Stahel 教授からの書簡 会員各位 今回 この ETOP スライドセットをご紹介できることを大変光栄に思います このスライドセットは 2017 年に開催された主要な学会で発表された 胸部癌に関する重要な所見に焦点を合わせて概要を示すことを目的としています このスライドセットは 特に ESMO 2017 年会議に焦点を合わせたものとなっており 英語 フランス語 中国語 および日本語の 4 ヵ国語でご利用いただけます 腫瘍学における臨床研究の分野は 絶えず変化し続ける 厳しい環境下にあります そうした環境下において 我々は皆 科学者 臨床医および教育者としての役割において 知識の深化を促進し さらなる進歩の契機をもたらしてくれる 科学的なデータや研究所見の入手の機会を貴重なものであると考えています 胸部癌の領域における最新情報に関する今回のレビューが 皆さまの臨床診療にとって有益なものとなることを期待しています 本件につきましてご意見 ご感想などございましたら 是非お聞かせ下さい ご意見ご質問は etop@etop.eu-org にお送りください ETOP 会員の Solange Peters および Martin Reck 両博士には編集者として 抄録の優先順位決定 スライド内容のレビューに大変ご尽力いただいたことにお礼を申し上げます このスライドセットは彼等の取り組みと努力なしには実現不可能でした 最後に このような複雑であるがやりがいのある活動の実現に際し 資金 運営管理および物流管理の面においてご支援いただいた Lilly Oncology 社様に心より御礼申し上げます 敬具 ETOP 基金評議会会長 Rolf Stahel

3 ETOP 腫瘍内科研究スライドデッキ編集者 (2017 年 ) 重点分野 : 進行 NSCLC( 根治治療不能のステージ III & ステージ IV) Solange Peters 博士スイス ローザンヌ ローザンヌがんセンター 集学的腫瘍学センター 重点分野 : 他の悪性腫瘍 SCLC 中皮腫 まれな腫瘍 Martin Reck 博士ドイツ グロスハンスドルフ グロスハンスドルフ病院 胸部腫瘍学部

4 目次 バイオマーカーとスクリーニング 早期および局所進行 NSCLC - 病期 I II III 進行 NSCLC - 根治治療不能の病期 III & 病期 IV 第一選択 第二選択以降 他の悪性腫瘍 SCLC および中皮腫

5 バイオマーカー

6 1295O: がん免疫療法のための血液ベースのバイオマーカー : 血中 tumor mutational burden (btmb) は 2L+ NSCLC におけるアテゾリズマブ (atezo) の有効性改善と関連 (POPLAR 試験 OAK 試験 ) Gandara DR ら 研究の目的 血中 tumour mutational burden(btmb) を測定するための新しい解析法を検証し btmb とアテゾリズマブの有効性との関連性について評価すること 方法 394 の遺伝子ベースの次世代シーケンシング (NGS) アッセイを用い btmb について 第 II 相 POPLAR 試験および第 III 相 OAK 試験から得られた血漿標本を後ろ向きに評価した POPLAR 試験から得られた標本 273 個中 211 個および OAK 試験から得られた標本 797 個中 583 個で バイオマーカーの評価が可能であった btmb とアテゾリズマブの有効性との関連性について解析し カットオフポイントには POPLAR 試験に基づいて btmb 16 を選択し OAK 試験で検証した Gandara DR et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1295O

7 PFS % PFS % 1295O: がん免疫療法のための血液ベースのバイオマーカー : 血中 tumor mutational burden (btmb) は 2L+ NSCLC におけるアテゾリズマブ (atezo) の有効性改善と関連 (POPLAR 試験 OAK 試験 ) Gandara DR ら 主な結果 btmb 別サブグループにおけるアテゾリズマブの PFS 上の恩恵 :OAK 試験 btmb 16 btmb < アテゾリズマブ (n=77) ドセタキセル (n=81) アテゾリズマブ (n=216) ドセタキセル (n=209) 対象集団 btmb 16 PFS HR (95%CI) 0.65 (0.47, 0.92) n (%) 158 (27) btmb < (0.80, 1.20) 425 (73) BEP 0.87 (0.73, 1.04) 583 (100) ITT 0.95 (0.82, 1.10) 経過期間 カ月 経過期間 カ月 HR 相互作用検定 p=0.036 アテゾリズマブにおけるリスクが小ドセタキセルにおけるリスクが小 BEP: バイオマーカー評価可能集団 Gandara DR et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1295O

8 1295O: がん免疫療法のための血液ベースのバイオマーカー : 血中 tumor mutational burden (btmb) は 2L+ NSCLC におけるアテゾリズマブ (atezo) の有効性改善と関連 (POPLAR 試験 OAK 試験 ) Gandara DR ら 主要な結果 ( 続き ) 結論 btmb 16 と PD-L1 発現には限定的な重複あり OAK 試験 btmb 16 TC3 または IC3 n=126 n=30 n=73 n=156 n=103 バイオマーカー評価可能集団 (n=229) PFS HR (95%CI) btmb (0.46, 0.91) TC3 または IC (0.41, 0.93) btmb 16 および TC3 または IC (0.17, 0.85) 本探索的解析により TMB は血液中で測定可能であることが示された OS HR (95%CI) 0.64 (0.44, 0.93) 0.44 (0.27, 0.71) 0.23 (0.09, 0.58) カットオフポイントについては POPLAR 試験で btmb 16 と特定され PFS 上の恩恵の予測能について OAK 試験における独立的な検証が実施された btmb による患者集団の特定は一意的であり PD-L1 の発現状況との有意な関連性は示されなかった Gandara DR et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1295O

9 1296O: 2L+ NSCLC において SP142 および 22C3 IHC アッセイにより定義された PD-L1 発現状況別サブグループにおけるアテゾリズマブの臨床的有効性 :OAK 無作為化試験の結果 Gadgeel S ら 研究の目的 PD-L1 発現および OS 間の相関性が PD-L1 IHC アッセイ (SP142[Ventana] 22C3 [Agilent/Dako]) において一貫して認められるか否かを明らかにすること 方法 OAK 試験 (n=400) から得られた標本では PD-L1 発現について 全患者から得た保存腫瘍標本または新鮮腫瘍標本を用いて SP142 IHC アッセイで前向きに また 22C3 IHC アッセイで後ろ向きに評価した 22C3 アッセイについては 切除部分の安定性が限られていたため 組織ブロックが提出された患者のみを対象とした ( バイオマーカー評価可能集団 [BEP]) PD-L1 発現率測定に関する染色およびスコアリングについては 各アッセイのプロトコールに従い 中央検査室で独立的に評価が実施された Gadgeel S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1296O

10 OS, % OS, % 1296O: 2L+ NSCLC において SP142 および 22C3 IHC アッセイにより定義された PD-L1 発現状況別サブグループにおけるアテゾリズマブの臨床的有効性 :OAK 無作為化試験の結果 Gadgeel S ら 主な結果 アテゾリズマブ群およびドセタキセル群における mos は ITT 集団ではそれぞれ 13.6 カ月および 9.6 カ月 (HR 0.73; 95%CI 0.62, 0.87) であり BEP 集団ではそれぞれ 14.1 カ月および 7.7 カ月 (HR 0.56; 95%CI 0.44, 0.71) であった いずれかのアッセイにより PD-L1 陰性と定義された集団において OS 上の恩恵が認められた SP142 TC0 および IC0 アテゾリズマブドセタキセル C3 TPS <1% アテゾリズマブドセタキセル アテゾリズマブ mos カ月 (95%CI) ドセタキセル mos カ月 (95%CI) SP142 TC0 および IC0 7.3 (5.2, 8.8) 11.2 (7.1, 16.3) 22C3 TPS <1% 7.3 (5.8, 8.8) 12.1 (8.3, 16.0) SP142 Dx (n=150) 22C3 Dx (n=218) 0 0 OS HR (95%CI) 0.55 (0.37, 0.80) 0.61 (0.45, 0.84) 経過期間 カ月 経過期間 カ月 SP142 アッセイ :TC0 および IC0 TC および IC での PD-L1 発現が 1% 未満 22C3 アッセイ :TPS が 1% 未満 TC での PD-L1 発現が 1% 未満 Dx PD-L1 低発現または発現なし Gadgeel S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1296O

11 1296O: 2L+ NSCLC において SP142 および 22C3 IHC アッセイにより定義された PD-L1 発現状況別サブグループにおけるアテゾリズマブの臨床的有効性 :OAK 無作為化試験の結果 Gadgeel S ら 主要な結果 ( 続き ) 両 IHC アッセイにより PD-L1 発現なしとされた患者 (n = 115) では アテゾリズマブの投与により ドセタキセルと比較して生存率が改善した (OS 中央値 9.9 カ月 vs 7.7 カ月 HR 0.63 [95%CI 0.41, 0.97]; p=0.0347) 結論 SP142 アッセイにより PD-L1 陰性であった患者の大部分 (77%) が 22C3 アッセイでも陰性であった いずれかのアッセイまたは両アッセイにより PD-L1 陰性と判定された患者では アテゾリズマブの投与により ドセタキセルと比較して OS の持続的な改善を示す 使用するアッセイ法に関わらず PD-L1 陰性腫瘍を有する患者では アテゾリズマブの投与により生存率が改善する また これらの結果は アテゾリズマブの投与によって PD-L1 の発現状況を問わず 全 NSCLC 患者において生存上の恩恵が得られることが示された OAK 試験の結果を裏付けるものである Gadgeel S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1296O

12 1306PD: 抗 PD1/PD-L1 モノクローナル抗体 (IO) を投与した非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者では急速な腫瘍増大 (HPD) が高率に発生する Ferrara R ら 研究の目的 抗 PD-1/PD-L1 療法を実施した進行 NSCLC 患者において 急速な腫瘍増大 (HPD) の予後予測能 ならびに 臨床特性との相関性を評価すること 方法 フランスの 5 施設で抗 PD-1/PD-L1 療法を実施した NSCLC 患者 242 例を対象とする後ろ向き評価 HPD は 腫瘍増殖速度の変化率が 50% を超える状態 ( ベースラインから治療後にかけての CT スキャンでの腫瘍体積の増加率が 50% を超える状態 ) と定義した 主な結果 患者 242 例中 40 例 (16%) に HPD が認められた 全集団での OS は 13.4 カ月であった (95%CI 9.6, 42) HPD を認めた患者の OS は 3.3 カ月 (95%CI 1.8, 5.8) であったのに比し PD となったが HPD を認めなかった患者では 5.7 カ月 (95%CI 4, 8.6) であった 結論 抗 PD-1/PD-L1 療法を実施した患者の 16% に HPD が認められた HPD には IO 投与前の転移部位数との正の相関がみられた HPD の場合には OS が低下した Ferrara R et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1306PD

13 1307PD: NSCLC 患者での軟膜髄膜転移における 髄液循環腫瘍細胞の次世代シーケンシングを用いたドライバー変異および耐性変異の検出 Li Y ら 研究の目的 NSCLC 患者での軟膜髄膜転移 (LM) において 変異の診断および検出方法を評価すること 方法 CellSearch Assay Thinprep 細胞学的検査 (TCT) 脳 MRI による LM の診断について 患者 21 例において比較した 患者 19 例の髄液循環腫瘍細胞 (CSFCTC) を用いて 癌関連遺伝子 416 個の次世代シーケンシングを実施した 主な結果 CSFCTC を用いた LM 診断の感度は CellSearch で最も高く (95.2%) これに比し TCT MRI MRI + TCT ではそれぞれ 57.1% 47.6% 90.5% であった CSFCTC の遺伝子プロファイルは 原発巣で確認された分子変異と高い一致率を示した (17/ %) 結論 LM を認める NSCLC 患者における LM の診断には CSFCTC がより有効であり 遺伝子プロファイルのためのリキッドバイオプシーに用いることができると考えられる Li J et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1307PD

14 1148PD: 固形臓器移植 HIV B 型 C 型肝炎患者における免疫療法 Tio M ら 研究の目的 固形臓器移植歴 HIV もしくは B/C 型肝炎を有する患者において PD-1/PD-L1 免疫療法の安全性と有効性を評価すること 方法 16 施設において 固形臓器移植歴 HIV もしくは B/C 型肝炎歴を有し PD-1/PD-L1 免疫療法が実施された患者を対象とした 患者および腫瘍の特性 毒性 奏効 生存に関するデータを収集した 主な結果 患者 41 例を対象とした 固形臓器移植 :n=5( 肝臓 n=1 腎臓 n=4) HIV:n=10 B 型肝炎 :n=12 C 型肝炎 :n=14 Tio M et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1148PD

15 1148PD: 固形臓器移植 HIV B 型 C 型肝炎患者における免疫療法 Tio M ら 主要な結果 ( 続き ) 群 固形臓器移植 (n=5) HIV (n=10) B 型肝炎 (n=12) C 型肝炎 (n=14) 転帰 肝臓 (n=1): ペムブロリズマブを 1 サイクル実施後にグレード 5 の急性拒絶反応 肝臓 (n=4):pr 1 例 PD 3 例 グレード 2 の肺炎 (n=1) CR 1 例 PR 1 例 SD 4 例 PD 4 例 ウイルス学的奏効 2 例 ウイルス学的無効 0 例 免疫関連 AE: グレード 2 の右顔面まひ グレード 2 の甲状腺機能低下症 グレード 2 の腎炎 グレード 1 の下痢 ( それぞれ n=1) CR 1 例 PR 1 例 SD 8 例 PD 2 例 ウイルス学的奏効 2 例 ウイルス学的無効 1 例 ( 抗ウイルス療法非実施例 ) 免疫関連 AE: グレード 2 の肺臓炎 グレード 2 の発疹 グレード 1 の発疹 グレード 1 の白斑 ( それぞれ n=1) CR 2 例 PR 1 例 SD 8 例 PD 3 例 ウイルス学的奏効 0 例 ウイルス学的無効 0 例 免疫関連 AE: グレード 4 の大腸炎 / 十二指腸炎 グレード 3 の自己免疫性肝炎 グレード 3 の副腎不全 グレード 1 の発疹 グレード 1 の関節痛 ( それぞれ n=1) Tio M et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1148PD

16 1148PD: 固形臓器移植 HIV B 型 C 型肝炎患者における免疫療法 Tio M ら 結論 データから 腎移植を受ける患者 ならびに HIV または B/C 型肝炎を有する患者には PD- 1/PD-L1 免疫療法が有益であり 忍容可能であることが示唆されている 肝移植患者での急性拒絶反応および死亡は他の症例報告と一致するものであり 肝移植が PD-1/PD-L1 免疫療法の禁忌である可能性が示唆される 腎移植では拒絶反応に関する症例報告が示されているものの 本評価では 4 例において PD-1/PD-L1 免疫療法による拒絶反応を認めなかった PD-1/PD-L1 免疫療法は HIV または B/C 型肝炎患者のウイルス制御を悪化させるとは考えられなかった ただし この治療法は選択肢としてなおリスクが高く 実施には適切かつ徹底的な患者情報 ならびに潜在的 AE の慎重なモニタリングを要する 本患者集団における免疫療法については 潜在的 AE の発生時に迅速な対応できる経験豊富な集学的チームのみが検討すべきものである Tio M et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1148PD

17 早期 局所進行 NSCLC 病期 I II III

18 1273O: 完全切除された非小細胞肺癌 (NSCLC) に対する最小限の経過観察と CT スキャンを利用した経過観察とを比較評価する第 III 相 IFCT-0302 試験の結果 Westeel V ら 研究の目的 NSCLC 患者を対象に 外科的完全切除後の追跡調査プログラム2 種について検討すること最小限の経過観察 : 病歴 + 理学的検査 胸部 X 線 *( 対照 ) (n=888) 主要な患者選択基準 完全に切除された病期 I II IIIA および T4 N0~N2 の NSCLC 解剖学的完全切除後 (8 週以内 ) 周術期治療はいずれも容認された (n=1775) R 層別化 治験実施施設 病期 ( ステージ ) 組織像 周術期治療 最大限の経過観察 : 病歴 + 理学的検査 胸部 X 線 CT スキャン + 造影剤 気管支鏡検査 (n=887) 主要エンドポイント OS * CT スキャンの実施は 症状がある場合または X 線で異常があった場合にのみ容認された 副次的エンドポイント DFS 再発または二次性原発腫瘍からの生存 HRQoL 費用対効果 Westeel V et al. Ann Oncol 2017; 28(suppl 5):Abstr 1273O

19 OS の確率 1273O: 完全切除された非小細胞肺癌 (NSCLC) に対する最小限の経過観察と CT スキャンを利用した経過観察とを比較評価する第 III 相 IFCT-0302 試験の結果 Westeel V ら 主な結果 生存率 % (95%CI) 3 年 5 年 8 年 最小限 最大限 77.3 (74.5, 80) 76.1 (73.3, 78.9) 66.7 (63.6, 69.9) 65.8 (62.6, 68.9) 51.7 (47.8, 55.5) 54.6 (50.9, 58.3) 生存期間の中央値 (95%CI) カ月 (100.9, NR) 99.7 カ月 (89.1, 115.5) p=0.37 HR Max 0.94 (95%CI 0.81, 1.08) HR Max 調整後 0.95 (95%CI 0.82, 1.09) 0 0 リスクにさらされていた患者数 最大限の経過観察最小限の経過観察 経過期間 カ月 Westeel V et al. Ann Oncol 2017; 28(suppl 5):Abstr 1273O

20 1273O: 完全切除された非小細胞肺癌 (NSCLC) に対する最小限の経過観察と CT スキャンを利用した経過観察とを比較評価する第 III 相 IFCT-0302 試験の結果 Westeel V ら 主要な結果 ( 続き ) 5 年時点での DFS には 最小限と最大限の経過観察群間での有意差を認めなかった (54.1% vs 49.7%) HR Max 調整後 1.14(95%CI 0.99, 1.31) 結論 本試験は NSCLC を対象として術後の経過観察を評価した初の大規模無作為化試験である 本結果からは最大限の経過観察による生存への恩恵は示されず 6 カ月ごとの CT スキャンについては 最初の 2 年間は有用でない可能性が高いことが示唆される Westeel V et al. Ann Oncol 2017; 28(suppl 5):Abstr 1273O

21 1287PD: 病期 IIIB の NSCLC におけるセツキシマブ併用下での術前化学療法 放射線療法 : 第 II 相多施設共同 SAKK 試験 Curioni-Fontecedro A ら 研究の目的 セツキシマブをネオアジュバント化学放射線療法 (CRT) に追加投与後 ネオアジュバント加速放射線療法を施行したときの有効性と安全性を評価すること 主要な患者選択基準 病理学的に証明された切除可能な IIIB NSCLC PS 0~1 十分な臓器機能の保持 (n=69) シスプラチン 50 mg/m 2 D1, 2 + ドセタキセル 85 mg/m 2 D1 q3w を 3 サイクル施行後 加速放射線療法 (44 Gy を 22 分割で 3 週間 ) を実施 セツキシマブ併用投与 400 mg/m 2 x 1 投与後 250 mg/m 2 を週 1 回投与 手術 主要エンドポイント 1 年時点での PFS Curioni-Fontecedro A et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1287PD

22 無増悪生存率 1287PD: 病期 IIIB の NSCLC におけるセツキシマブ併用下での術前化学療法 放射線療法 : 第 II 相多施設共同 SAKK 試験 Curioni-Fontecedro A ら 主な結果 年 PFS 50% (95%CI 37, 62) PFS 中央値 :12.0 カ月 (95%CI 9.0, 15.6) リスクに晒されていた患者数 経過期間 カ月 Curioni-Fontecedro A et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1287PD

23 1287PD: 病期 IIIB の NSCLC におけるセツキシマブ併用下での術前化学療法 放射線療法 : 第 II 相多施設共同 SAKK 試験 Curioni-Fontecedro A ら 主要な結果 ( 続き ) 化学 免疫療法後の奏効率は 57%(95%CI 44, 68) であり CRT 免疫療法後の奏効率は 64%(95%CI 51, 75) であった OS 中央値は 21 カ月であった (95%CI 14, 25) 結論 2 年および 3 年生存率はそれぞれ 41% と 30% であった 治験実施計画書へのアドヒアランスのほか 有望な奏効率 OS PFS が得られたことから明らかなように 本結果からは本治療レジメンが実施可能であることが示唆されている 本結果は 厳密に選択された病期 IIIB の NSCLC 患者における手術を含んだ積極的なアプローチを支持するものである Curioni-Fontecedro A et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1287PD

24 LBA1: PACIFIC: 病期 III の切除不能局所進行 NSCLC 患者を対象に化学放射線療法 (CRT) 後のデュルバルマブ投与を評価する第 III 相二重盲検プラセボ対照試験 Paz-Ares L ら 研究の目的 病期 III の切除不能局所進行 NSCLC 患者におけるデュルバルマブ ( 抗 PD-L1 抗体 ) の投与を評価すること 主要な患者選択基準 病期 III の切除不能局所進行 NSCLC プラチナ製剤ベースの併用化学放射線療法 (2 サイクル以上 ) 後の進行がないこと WHO PS スコア 0~1 推定平均余命が 12 週以上 (n=713) R 2:1 デュルバルマブ 10 mg/kg q2w を最長 12 カ月間 (n=476) 層別化 年齢 性別 喫煙歴 プラセボを最長 12 カ月間 (n=237) 複数主要エンドポイント PFS(BICR RECIST v1.1) OS 副次的エンドポイント ORR(BICR) DoR(BICR) 安全性 PRO Paz-Ares L et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA1

25 PFS 率 LBA1: PACIFIC: 病期 III の切除不能局所進行 NSCLC 患者を対象に化学放射線療法 (CRT) 後のデュルバルマブ投与を評価する第 III 相二重盲検プラセボ対照試験 Paz-Ares L ら 主な結果 PFS(BICR) PFS( 中央値 )(95%CI) カ月 12 カ月 PFS 率 % (95%CI) 18 カ月 PFS 率 % (95%CI) デュルバルマブ (n=476) 16.8 (13.0, 18.1) 55.9 (51.0, 60.4) 44.2 (37.7, 50.5) プラセボ (n=237) 5.6 (4.6, 7.8) 35.3 (29.0, 41.7) 27.0 (19.9, 34.5) 層別化 HR 0.52 (95%CI 0.42, 0.65) 両側 p< プラセボ デュルバルマブ リスクに晒されていた患者数デュルバルマブプラセボ 無作為化からの経過期間 カ月 Paz-Ares L et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA1

26 LBA1: PACIFIC: 病期 III の切除不能局所進行 NSCLC 患者を対象に化学放射線療法 (CRT) 後のデュルバルマブ投与を評価する第 III 相二重盲検プラセボ対照試験 Paz-Ares L ら 主要な結果 ( 続き ) 最良総合効果 n(%) CR PR SD PD 評価不能 デュルバルマブ (n=443) 6 (1.4) 120 (27.1) 233 (52.6) 73 (16.5) 10 (2.3) プラセボ (n=213) 1 (0.5) 33 (15.5) 119 (55.9) 59 (27.7) 1 (0.5) 治療効果 HR (95%CI) DoR の中央値 カ月 (95%CI) NR 13.8 (6.0, NR) 0.43 (0.22, 0.84) データカットオフ時に奏効持続 % 12 カ月時 18 カ月時 Paz-Ares L et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA1

27 LBA1: PACIFIC: 病期 III の切除不能局所進行 NSCLC 患者を対象に化学放射線療法 (CRT) 後のデュルバルマブ投与を評価する第 III 相二重盲検プラセボ対照試験 Paz-Ares L ら 主要な結果 ( 続き ) AE n (%) 治療との因果関係を問わない全てのグレードの AE グレード 3/4 グレード 5 投与中止につながった AE 肺臓炎 ( グループ語 ) または放射線肺臓炎 n (%) デュルバルマブ (n=475) 460 (96.8) 142 (29.9) 21 (4.4) 73 (15.4) デュルバルマブ (n=475) プラセボ (n=234) 222 (94.9) 61 (26.1) 13 (5.6) 23 (9.8) 全てのグレードの TRAE 322 (67.8) 125 (53.4) SAE 136 (28.6) 53 (22.6) 全てのグレードの免疫媒介 AE グレード 3/4 115 (24.2) 16 (3.4) 19 (8.1) 6 (2.6) プラセボ (n=234) 全てのグレード 161 (33.9) 58 (24.8) グレード 3/4 16 (3.4) 6 (2.6) グレード 5 5 (1.1) 4 (1.7) 投与中止につながった AE 30 (6.3) 10 (4.3) Paz-Ares L et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA1

28 LBA1: PACIFIC: 病期 III の切除不能局所進行 NSCLC 患者を対象に化学放射線療法 (CRT) 後のデュルバルマブ投与を評価する第 III 相二重盲検プラセボ対照試験 Paz-Ares L ら 結論 デュルバルマブを投与したときには 予め計画された中間解析において 統計的に有意かつ安定した PFS の改善がみられた 事前に設定された全サブグループで PFS の改善が認められた デュルバルマブはプラセボと比較して ORR に対する臨床的に有意な有益性を示し 持続的奏効をもたらした 新たな安全性シグナルは確認されなかった デュルバルマブの安全性プロファイルは より進行した疾患を有する患者における単剤療法で示された既知の安全性プロファイルと一致していた 本結果から 併用化学放射線療法を施行済みの病期 III の切除不能局所進行 NSCLC 患者においては デュルバルマブが新しい治療選択肢として期待できるものであることが示唆される Paz-Ares L et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA1

29 進行 NSCLC 根治治療不能の病期 III および IV 第一選択治療

30 LBA49: KEYNOTE-021 試験コホート G での最新結果 : 進行非扁平上皮 NSCLC に対する第一選択治療として ペムブロリズマブの併用 / 非併用下でのペメトレキセドとカルボプラチン (PC) の投与を検討する第 II 相無作為化試験 Borghaei H ら 研究の目的 KEYNOTE-021 試験コホート G において 5 カ月間の追加追跡調査後に カルボプラチン + ペメトレキセドの第一選択治療にペムブロリズマブを併用投与したときの有効性と安全性を評価すること 方法 未治療の病期 IIIB/IV NSCLC 患者 123 例を ペムブロリズマブ + ペメトレキセド + カルボプラチンを投与する群またはペメトレキセド + カルボプラチンを投与する群に無作為化した また 維持療法としてペメトレキセド投与も選択可とされた 追跡調査期間の中央値は 18.7 カ月間であった 主な結果 ORR はペムブロリズマブ群で対照群よりも有意に高かった (56.7% vs 31.7% p=0.0029) PFS 中央値はペムブロリズマブ群で対照群よりも有意に高かった (19.0 カ月 [95%CI 8.5, NR]vs 8.9 カ月 [95%CI 6.2, 11.8] p=0.0067) OS 中央値はペムブロリズマブ群では到達せず 対照群では 20.9 カ月であった (HR 0.59 [95%CI 0.34, 1.05] p=0.03) 結論 以前に示された OS PFS ORR の改善は維持され 継続的な改善がみられた Borghaei H et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA49

31 LBA2_PR: EGFR 変異型進行 NSCLC 患者における第一選択治療としてのオシメルチニブ vs SoC の EGFR-TKI(FLAURA) Ramalingam S ら 研究の目的 EGFR 変異型進行 NSCLC 患者における第一選択治療として オシメルチニブと標準治療 (SoC) である EGFR-TKI の有効性と安全性を比較評価すること 主要な患者選択基準 局所進行または転移 NSCLC Ex19del/L858R EGFR-TKI/ 全身抗がん療法歴なし 安定した CNS 転移は容認された WHO PS スコア 0~1 (n=556) 主要エンドポイント * 進行および T790M 陽性が中央で確認された場合 オシメルチニブへのクロスオーバーが容認された R 1:1 PFS(RECIST v1.1に基づく 治験責任医師による評価 ) 層別化 オシメルチニブ 80 mg/ 日 (n=279) 変異のステータス (Ex19del/L858R) 人種 ( アジア系 / 非アジア系 ) SoC EGFR-TKI* ゲフィチニブ 250 mg またはエルロチニブ 150 mg (n=277) 副次的エンドポイント PD PD ORR DoR DCR 効果の深さ OS PRO 安全性 Ramalingam S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA2_PR

32 無増悪生存率 (%) LBA2_PR: EGFR 変異型進行 NSCLC 患者における第一選択治療としてのオシメルチニブ vs SoC の EGFR-TKI(FLAURA) Ramalingam S ら 主な結果 治験医師の評価による PFS PFS 中央値 カ月 (95%CI) オシメルチニブ 18.9 (15.2, 21.4) SoC 10.2 (9.6, 11.1) HR 0.46 (95%CI 0.37, 0.57) p< リスクに晒されていた患者数オシメルチニブ SoC 無作為化からの経過期間 カ月 Ramalingam S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA2_PR

33 全生存率 LBA2_PR: EGFR 変異型進行 NSCLC 患者における第一選択治療としてのオシメルチニブ vs SoC の EGFR-TKI(FLAURA) Ramalingam S ら 主要な結果 ( 続き ) OS( 中間解析 ) 全生存 ( 中央値 ) オシメルチニブ未到達 SoC 未到達 HR 0.63 (95%CI 0.45, 0.88) p= 現在の最終時点で有意差ありとするには p 値 < であることが求められた 無作為化からの経過期間 カ月 30 リスクに晒されていた患者数オシメルチニブ SoC Ramalingam S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA2_PR

34 LBA2_PR: EGFR 変異型進行 NSCLC 患者における第一選択治療としてのオシメルチニブ vs SoC の EGFR-TKI(FLAURA) Ramalingam S ら 主要な結果 ( 続き ) 患者の 15% 以上に発生した 治療との因果関係を問わない AE % オシメルチニブ (n=279) SoC (n=277) 全てのグレードグレード 3 グレード 4 全てのグレードグレード 3 グレード 4 下痢 161 (58) 6 (2) (57) 6 (2) 0 皮膚乾燥 88 (32) 1 (<1) 0 90 (32) 3 (1) 0 爪囲炎 81 (29) 1 (<1) 0 80 (29) 2 (1) 0 口内炎 80 (29) 1 (<1) 1 (<1) 56 (20) 1 (<1) 0 ざ瘡様皮膚炎 71 (25) (48) 13 (5) 0 食欲低下 56 (20) 7 (3) 0 51 (18) 5 (2) 0 掻痒 48 (17) 1 (<1) 0 43 (16) 0 0 咳 46 (16) (15) 1 (<1) 0 便秘 42 (15) (13) 0 0 AST 増加 26 (9) 2 (1) 0 68 (25) 12 (4) 0 ALT 増加 18 (6) 1 (<1) 0 75 (27) 21 (8) 4 (1) Ramalingam S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA2_PR

35 LBA2_PR: EGFR 変異型進行 NSCLC 患者における第一選択治療としてのオシメルチニブ vs SoC の EGFR-TKI(FLAURA) Ramalingam S ら 結論 オシメルチニブは SoC よりも有意な改善を示した PFS のカプランマイヤー曲線は早期段階で分離し 進行または死亡のリスクが 54% 減少した 試験登録時の CNS 転移の有無を問わず 一貫した恩恵がみられた オシメルチニブの投与下では SoC と比較して DoR が倍増した OS の中間解析では SoC との比較において オシメルチニブ投与下での生命予後の改善が認められた (p=0.0068) この場合の群間差は p< という有意水準の下では 統計学的な有意差ではなかった グレード 3 以上の AE および投与中止の発生率は低かったものの オシメルチニブの安全性プロファイルは SoC と同等であった Ramalingam S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA2_PR

36 1298O_PR: 治療歴のない ALK 陽性 NSCLC でのアレクチニブとクリゾチニブの比較評価 :ALEX 試験の CNS に対する有効性の結果 Gadgeel S ら 研究の目的 進行 / 転移性 ALK 陽性 NSCLC 患者を対象に 第一選択治療としてアレクチニブとクリゾチニブを投与したときの全身および CNS に対する有効性を比較評価すること 主要な患者選択基準 病期 IIIB/IV の ALK 陽性 NSCLC アレクチニブ 600mg bid (n=152) PD/ 毒性 / 中止 治療歴なし ECOG の PS スコアが 0~2 脳転移は許容とした ( 無症候性の場合 ) (n=303) R 1:1 層別化 ECOG PS スコア 民族性 ベースライン時の CNS 転移 クリゾチニブ 250mg bid (n=151) PD/ 毒性 / 中止 主要エンドポイント PFS( 治験責任医師による評価 ) 副次的エンドポイント CNS 進行までの期間 CNS ORR CNS DoR Gadgeel S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1298O_PR

37 無増悪生存率 % 無増悪生存率 % 1298O_PR: 治療歴のない ALK 陽性 NSCLC でのアレクチニブとクリゾチニブの比較評価 :ALEX 試験の CNS に対する有効性の結果 Gadgeel S ら 主な結果 ベースライン時にCNS 転移を認めた患者 * クリゾチニブ (n=58) アレクチニブ (n=64) HR 0.40 (95%CI 0.25, 0.64) p< ベースライン時に CNS 転移を認めなかった患者 クリゾチニブ (n=93) アレクチニブ (n=88) HR 0.40 (95%CI 0.33, 0.80) p< NR リスクに晒されていた患者数クリゾチニブアレクチニブ カ月 (6.6, 9.6) PFSの期間 カ月 NR (9.2, NR) リスクに晒され 1 ていた患者数クリゾチニブ 93 アレクチニブ カ月 (6.6, 9.6) PFSの期間 カ月 * 放射線療法歴を問わず CNS 転移を有する全患者 Gadgeel S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1298O_PR

38 1298O_PR: 治療歴のない ALK 陽性 NSCLC でのアレクチニブとクリゾチニブの比較評価 :ALEX 試験の CNS に対する有効性の結果 Gadgeel S ら 主要な結果 ( 続き ) アレクチニブの投与ではクリゾチニブと比較して優れた有効性が得られた : 結論 頭蓋内 ORR はクリゾチニブと比較して RT 歴のある患者 (85.7% vs 71.4%) RT 歴のない患者 (78.6% vs 40.0%) ともに改善 アレクチニブ投与時には 全サブグループで CNS における奏効期間がより長かった 初回進行時の CNS 転移の発生率がより低かった (4.6% vs 31.5% HR 0.14[95%CI 0.06, 0.33] p<0.0001) 治療歴のない進行 ALK 陽性 NSCLC 患者においては CNS に疾患を認める場合 CNS での放射線療法歴の有無を問わず アレクチニブでは CNS での活性がクリゾチニブと比較して有意に優れていた アレクチニブを投与した患者では初回進行時の CNS 転移が有意により少なく アレクチニブが CNS での進行を予防することが示唆される 全体として これら結果は 治療歴のない進行 ALK 陽性 NSCLC 患者に対するアレクチニブの投与を支持するものである Gadgeel S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1298O_PR

39 LBA51: 治療歴のない BRAF V600E 変異型転移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者におけるダブラフェニブ + トラメチニブの投与を評価する第 II 相試験 (BRF 11328) Planchard D ら 研究の目的 BRAF V600E 変異型転移性 NSCLC 患者 (BRF 試験コホート C) を対象に 第一選択治療としてダブラフェニブ + トラメチニブを投与したときの有効性と安全性を評価すること 主要な患者選択基準 病期 IV NSCLC BRAF V600E ECOGのPSスコアが0~2 治療歴なし (n=36) ダブラフェニブ 150 mg bid + トラメチニブ 2mg qd 主要エンドポイント ORR( 治験責任医師による評価 ) 副次的エンドポイント DoR PFS OS 安全性 PK Planchard D et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA51

40 LBA51: 治療歴のない BRAF V600E 変異型転移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者におけるダブラフェニブ + トラメチニブの投与を評価する第 II 相試験 (BRF 11328) Planchard D ら 主な結果 治験責任医師による評価 IRC による評価 CR n (%) 2 (6) 2 (6) PR n (%) 21 (58) 21 (58) SD n (%) 4 (11) 3 (8) PD n (%) 5 (14) 7 (19) NE n (%) 4 (11) 3 (8) ORR n (%) [95%CI] 23 (64) [46, 79] 23 (64) [46, 79] DCR n (%) [95%CI] 27 (75) [55, 88] 26 (72) [55, 86] DoR の中央値 カ月 (95%CI) 10.4 (8.3, 17.9) 15.2 (7.8, 23.5) mpfs カ月 (95%CI) 10.9 (7.0, 16.6) 14.6 (7.0, 22.1) mos カ月 (95%CI) 24.6 (12.3, NE) Planchard D et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA51

41 LBA51: 治療歴のない BRAF V600E 変異型転移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者におけるダブラフェニブ + トラメチニブの投与を評価する第 II 相試験 (BRF 11328) Planchard D ら 主要な結果 ( 続き ) 結論 全てのグレード n(%) グレード 3/4 n(%) 投薬関連の AE 32 (89) 13 (36) 投薬関連の重篤な AE 16 (44) 10 (28) 投与中止につながった AE 7 (19) 3 (8) 投与中断 / 延期を要した AE 25 (69) 15 (42) BRAF V600E 変異型転移性 NSCLC 患者を対象に第一選択治療としての BRAF 阻害剤と MEK 阻害剤の併用投与を評価した初の試験において ダブラフェニブとトラメチニブの併用投与は高い抗腫瘍活性および持続的奏効を示した 新たな安全性シグナルは検出されなかった 併用投与の安全性プロファイルは管理可能で 先行試験で示されたものと一致していた 有効性は治療歴のある患者において報告されたものと同様であった これらの結果に基づき 治療歴の有無を問わず 本変異を認める転移性 NSCLC 患者に対する本併用療法が 欧州委員会および米国 FDA によって承認された Planchard D et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA51

42 進行 NSCLC 根治治療不能の病期 III および IV 第二選択以降

43 1297O: 進行非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者におけるニボルマブの固定期間 (1 年 ) 投与と継続投与を比較評価する無作為化試験の結果 Spigel DR ら 研究の目的 治療歴のある進行 NSCLC 患者におけるニボルマブの固定期間 (1 年間 ) 投与と継続投与について 選択された高グレードの TRAE の発生率および臨床的有用性を比較評価すること 有効性解析 主要な患者選択基準 進行 / 転移性 NSCLC 1 種類の全身療法の施行歴 ECOG の PS スコアが 0 ~2 (n=1245) ニボルマブ 3 mg/kg q2w x 1 年間投与 (n=220) R 1:1 ニボルマブ 3 mg/kg 継続投与 投与中止 無作為化時に奏効または SD (n=76) 無作為化時に奏効または SD (n=87) 主要エンドポイント 選択された高グレードの TRAE 探索的エンドポイント 継続投与と 1 年間の投与による安全性 / 有効性の比較 バイオマーカー PK Spigel DR et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1297O

44 PFS % 1297O: 進行非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者におけるニボルマブの固定期間 (1 年 ) 投与と継続投与を比較評価する無作為化試験の結果 Spigel DR ら 主な結果 無作為化からの PFS( 治験責任医師の評価による奏効 ) 中央値 カ月 PFS 率 % (95%CI) 6カ月 1 年 継続投与 NR (NR) 年間の投与 10.3 (6.4, 15.2) HR 0.42 (95%CI 0.25, 0.71) リスクに晒され無作為化後の経過期間 カ月ていた患者数 継続 1 年 Spigel DR et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1297O

45 1297O: 進行非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者におけるニボルマブの固定期間 (1 年 ) 投与と継続投与を比較評価する無作為化試験の結果 Spigel DR ら 主要な結果 ( 続き ) 無作為化後の AE % 結論 継続投与 (n=107) 1 年間投与 (n=113) 全てのグレードグレード 3/4 全てのグレードグレード 3/4 治療関連 AE 治療関連 SAE 選択された治療関連 AE 投与中止につながった治療関連 AE 治療関連 AE の発生頻度は継続投与の方が固定期間 (1 年間 ) 投与よりも高かったが 最初の一年経過後は新規発生事象はほとんど認められなかった 1 年時点でニボルマブが投与されていた患者のうち奏効例においては 継続投与した場合 投与を中止した場合と比較して PFS が有意に高かった CheckMate 153 試験の結果は PD を認めるまで投与を継続することが有用であることを示唆するものである Spigel DR et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1297O

46 CheckMate 057 試験 CheckMate 017 試験 1301PD: CheckMate 017/057 試験での 3 年間の追跡調査の結果 : 治療歴のある進行非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者におけるニボルマブとドセタキセルの比較評価 Felip E ら 研究の目的 NSCLC 患者を対象に ニボルマブの有効性と安全性を3 年経過後に評価すること 主要な患者選択基準 病期 IIIB/IV 扁平上皮 NSCLC ECOG の PS スコアが 0~1 1 種以上のプラチナ製剤ベースの化学療法 (n=272) R 1:1 ニボルマブ 3 mg/kg* q2w (n=135) ドセタキセル 75 mg/m 2 q3w (n=137) PD/ 毒性 PD/ 毒性 主要な患者選択基準 病期 IIIB/IB 非扁平上皮 NSCLC ECOG の PS スコアが 0~1 1 種以上のプラチナ製剤ベースの化学療法 維持療法の施行歴は容認された TKI 療法の施行歴は容認された (n=582) 主要エンドポイント OS * ニボルマブ 480 mg q4w( 一律用量 ) への切り替えが選択可 R 1:1 副次的エンドポイント ニボルマブ 3 mg/kg* q2w (n=292) ドセタキセル 75 mg/m 2 q3w (n=290) PFS ORR PD-L1 の発現状況別有効性 安全性 QoL PD/ 毒性 PD/ 毒性 Felip E et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1301PD

47 1301PD: CheckMate 017/057 試験での 3 年間の追跡調査の結果 : 治療歴のある進行非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者におけるニボルマブとドセタキセルの比較評価 Felip E ら 主な結果 CheckMate 017 試験 ( 扁平上皮 ) CheckMate 057 試験 ( 非扁平上皮 ) ニボルマブ (n=135) ドセタキセル (n=137) ニボルマブ (n=292) ドセタキセル (n=290) 3 年 OS 率 % HR (95%CI) 0.62 (0.48, 0.80) 0.73 (0.62, 0.88) 3 年 PFS 率 % 12 NC 10 <1 HR (95%CI) 0.63 (0.48, 0.82) 0.89 (0.74, 1.06) ORR % (95%CI) 20 (14, 28) 9 (5, 15) 19 (15, 24) 12 (9, 17) DoR の中央値 カ月 (95%CI) 25.2 (9.8, NE) 8.4 (3.6, 14.0) 18.3 (8.4, NE) 5.6 (4.4, 6.9) 持続的な奏効 n/n (%) 7/27 (26) 0/12 (0) 13/56 (23) 0/36 (0) 結論 3 年間の追跡調査後 ニボルマブは扁平上皮および非扁平上皮ともに進行 NSCLC 患者において OS および PFS 上の恩恵を継続して示した Felip E et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1301PD

48 1303PD: 治療歴のある転移性扁平上皮 NSCLC 患者におけるニボルマブ投与 :70 歳の患者および全身状態不良な患者を対象とした欧州第 II 相単群試験 (CheckMate 171) の結果 Popat S ら 研究の目的 プラチナ製剤ベースの化学療法での進行後にニボルマブ単剤療法を実施したときの有効性と安全性を評価すること 主要な患者選択基準 進行 / 転移性扁平上皮 NSCLC 1 種類のプラチナ製剤ベースの全身療法の施行歴 未治療の CNS 転移がないこと (n=809) ニボルマブ 3mg/kg IV q2w PD または毒性 主要エンドポイント 選択されたグレード 3~4 の TRAE の発生率 安全性エンドポイント 安全性 OS ORR( 治験責任医師による評価 ) Popat S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1303PD

49 1303PD: 治療歴のある転移性扁平上皮 NSCLC 患者におけるニボルマブ投与 :70 歳の患者および全身状態不良な患者を対象とした欧州第 II 相単群試験 (CheckMate 171) の結果 Popat S ら 主な結果 1% 以上に発生した 選択された TRAE n (%) 全ての AE 全患者 (n=809) グレード 3~ 4 全ての AE 70 歳 (n=279) グレード 3~ 4 ECOG の PS スコアが 2 (n=98) 全ての AE グレード 3~ 4 皮膚 98 (12) 5 (1) 40 (14) 1 (<1) 13 (13) 0 内分泌腺 70 (9) 6 (1) 23 (8) 2 (1) 4 (4) 0 胃腸 63 (8) 7 (1) 28 (10) 3 (1) 9 (9) 0 肝臓 33 (4) 8 (1) 11 (4) 1 (<1) 7 (7) 1 (1) 肺 30 (4) 5 (1) 10 (4) 2 (1) 2 (2) 0 過敏症 / 注射関連 13 (2) 0 4 (1) 0 3 (3) 0 腎臓 12 (1) 3 (<1) 10 (4) 2 (1) 1 (1) 1 (1) Popat S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1303PD

50 1303PD: 治療歴のある転移性扁平上皮 NSCLC 患者におけるニボルマブ投与 :70 歳の患者および全身状態不良な患者を対象とした欧州第 II 相単群試験 (CheckMate 171) の結果 Popat S ら 主要な結果 ( 続き ) 結論 全患者 (n=809) 70 歳 (n=279) ECOG の PS スコアが 2 (n=98) OS 中央値 カ月 (95%CI) 9.9 (8.7, 13.1) 11.2 (7.6, NA) 5.4 (3.9, 8.3) 3 カ月 OS 率 % (95%CI) 81 (78, 83) 78 (73, 83) 65 (54, 74) 6 カ月 OS 率 % (95%CI) 67 (63, 70) 66 (59, 71) 46 (34, 57) 治療歴のある扁平上皮 NSCLC 患者においてニボルマブを投与したときには 良好な忍容性と有効性を示す 70 歳の患者 または ECOG の PS スコアが 2 であった患者においてニボルマブを投与したときには 全集団と比較して同様の忍容性を示した 本結果は 70 歳以上の患者および ECOG の PS スコアが 2 である患者を含め 進行扁平上皮 NSCLC 患者におけるニボルマブの投与を支持するものである Popat S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1303PD

51 1308PD: ROS1 陽性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者におけるロルラチニブ投与を評価する予備試験からの有効性と安全性の結果 Besse B ら 研究の目的 ROS1 陽性の NSCLC 患者を対象に ロルラチ二ブを投与したときの有効性と安全性を評価すること 主要な患者選択基準 ROS1 変異を認める局所進行 / 転移性 NSCLC CNS 転移 ( 症状の有無 治療歴の有無を問わない ) 治療歴に対する制約なし (n=47) ロルラチニブ 100 mg/ 日 (21 日サイクル ) PD* 主要エンドポイント ORR(RECIST v1.1) 頭蓋内 ORR 副次的エンドポイント DoR PFS 安全性 *PD 後もなお臨床的恩恵が示された場合には治療の継続が許可された Besse B et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1308PD

52 ベースラインからの最良変化率 % 1308PD: ROS1 陽性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者におけるロルラチニブ投与を評価する予備試験からの有効性と安全性の結果 Besse B ら 主な結果 ベースラインからの腫瘍サイズの最良変化 : 全体 クリゾチニブの投与歴なしクリゾチニブ ± 化学療法歴クリゾチニブ + セリチニブの投与歴 休薬または PD の発生 Besse B et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1308PD

53 1308PD: ROS1 陽性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者におけるロルラチニブ投与を評価する予備試験からの有効性と安全性の結果 Besse B ら 主要な結果 ( 続き ) 評価対象となった患者の 53% に CNS 転移を認め 66% にクリゾチニブの投与歴があった 奏効率 ROS1 陽性患者の ORR は 36.2%(95%CI 22.7, 51.5) であり 47 例中 22 例 (46.8%) で最良効果として SD を得た 頭蓋内 ORR は 56.0%(95%CI 30.2, 59.9) であった 9 例が CR を得た DoR 中央値は 9.9 カ月 (95%CI 6.9, 12.5) であった 安全性 TRAE はほとんどがグレード 1 または 2 であった グレード 4~5 の事象は認められなかった 最もよくみられた TRAE は高コレステロール血症 (83%) および高トリグリセリド血症 (55%) であった 結論 CNS 転移を有する患者およびクリゾチニブの投与歴を有する患者を含め ROS1 陽性 NSCLC 患者においてロルラチニブを投与したときには臨床的活性が示された 投与の忍容性は概して良好であり TRAE として最もよくみられた脂質の上昇は脂質低下薬を用いて管理可能であった Besse B et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1308PD

54 1299O_PR: 治療歴のある ALK 陽性非小細胞肺癌 (NSCLC) においてアレクチニブと化学療法を比較評価する第 III 相 ALUR 試験の主な結果 Novello S ら 研究の目的 クリゾチニブ無効後の進行 / 転移性 ALK 陽性 NSCLC 患者を対象に アレクチニブの投与と標準化学療法の施行とを比較評価すること 主要な患者選択基準 進行 / 転移性 ALK 陽性 NSCLC 1 種類のプラチナ製剤ベースの CT 歴 クリゾチニブが無効 ECOG の PS スコアが 0~2 (n=107) R 2:1 層別化 アレクチニブ 600mg bid (n=72) ECOG PS スコア CNS 転移 脳 RT 施行歴 (CNS 転移を有する患者の場合 ) ペメトレキセド 500 mg/m2 q3w またはドセタキセル 75 mg/m2 q3w (n=35) PD a PD b 主要エンドポイント PFS( 治験責任医師による評価 ) a 臨床的恩恵を認める場合にはアレクチニブの継続投与が選択可 b アレクチニブへのクロスオーバーが容認された 副次的エンドポイント CNS ORR PFS(IRC による評価 ) ORR DCR DoR OS 安全性 Novello S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1299O_PR

55 PFS 率 1299O_PR: 治療歴のある ALK 陽性非小細胞肺癌 (NSCLC) においてアレクチニブと化学療法を比較評価する第 III 相 ALUR 試験の主な結果 Novello S ら 主な結果 1.00 アレクチニブ 中央値 9.6カ月 (95%CI 6.9, 12.2) 化学療法 中央値 1.4カ月 (95%CI 1.3, 1.6) 0.75 HR 0.15 (95%CI 0.08, 0.29); p< リスクに晒されていた患者数アレクチニブ化学療法 PFSの期間 カ月 データカットオフ時点 (2017 年 1 月 26 日 ) での追跡調査期間の中央値は アレクチニブ群で 6.5 カ月 化学療法群で 5.8 カ月であった 治療期間の中央値は アレクチニブ群で 20 週間 (0.4~62.1 週間 ) 化学療法群で 6 週間 (1.9~47.1 週間 ) であった Novello S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1299O_PR

56 1299O_PR: 治療歴のある ALK 陽性非小細胞肺癌 (NSCLC) においてアレクチニブと化学療法を比較評価する第 III 相 ALUR 試験の主な結果 Novello S ら 主要な結果 ( 続き ) 全サブグループ ( 年齢 性別 人種 ECOG PS スコア ベースライン時の CNS 転移 放射線療法歴 ) で PFS が改善 ベースライン時に測定可能なCNS 病変を有していた患者におけるCNSでの奏効 アレクチニブ (n=24) 化学療法 (n=16) IRCによるCNS ORR % (95%CI) 54.2 (33, 74)* 0 (0, 21) CNSでの最良総合効果 n(%) CR 1 (4.2) 0 PR 12 (50) 0 SD 6 (25) 5 (31.3) PD 3 (12.5) 8 (50.0) 評価不能 2 (8.3) 3 (18.8) * 化学療法との比較で p<0.001 Novello S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1299O_PR

57 1299O_PR: 治療歴のある ALK 陽性非小細胞肺癌 (NSCLC) においてアレクチニブと化学療法を比較評価する第 III 相 ALUR 試験の主な結果 Novello S ら 主要な結果 ( 続き ) 事象 n (%) アレクチニブ (n=70) 化学療法 (n=34) AE( 全グレード ) 54 (77.1) 29 (85.3) 重篤な AE 13 (18.6) 5 (14.7) グレード 3~5 の AE 19 (27.1) 14 (41.2) 投与中止につながった AE 4 (5.7) 3 (8.8) 用量減量につながった AE 3 (4.3) 4 (11.8) 投与中断につながった AE 13 (18.6) 3 (8.8) 最もよくみられた AE ( 10%) n (%) 全てのグレードグレード 3 全てのグレードグレード 3 疲労 4 (5.7) 0 9 (26.5) 3 (8.8) 便秘 13 (18.6) 0 4 (11.8) 1 (2.9) 悪心 1 (1.4) 0 6 (17.6) 1 (2.9) 好中球減少症 2 (2.9) 0 5 (14.7) 4 (11.8) 貧血 10 (14.3) 1 (1.4) 4 (11.8) 2 (5.9) Novello S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1299O_PR

58 1299O_PR: 治療歴のある ALK 陽性非小細胞肺癌 (NSCLC) においてアレクチニブと化学療法を比較評価する第 III 相 ALUR 試験の主な結果 Novello S ら 結論 クリゾチニブ投与歴のある ALK 陽性 NSCLC 患者においてアレクチニブを投与したときには 化学療法と比較して PFS が有意に改善された アレクチニブは CNS 転移に対して有望な有効性を示した (ORR は化学療法との比較で 54.2% vs 0%) アレクチニブによる治療期間は化学療法と比較して長期間にわたった (20 週間 vs 6 週間 ) ものの 安全性および忍容性のプロファイルは化学療法と比較して好ましいものであった 全体として これら結果は 本患者集団において以前に示されたアレクチニブの有益性を裏付けるものである Novello S et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1299O_PR

59 他の悪性腫瘍 SCLC および中皮腫

60 1531PD: 小細胞肺癌 (SCLC) に転換する EGFR 変異腺癌 (AC) の臨床転帰 Marcoux N ら 研究の目的 耐性獲得時点で EGFR 変異型肺腺癌が SCLC に転換する患者での臨床経過を特性化すること 方法 単一施設での EGFR 変異型 SCLC 患者 16 例に関する記録の後ろ向き評価 人口統計学的特性 疾患の特徴 臨床転帰を要約した 主な結果 遺伝子型解析の対象となった全患者に EFGF の創始者変異を認めた 全例が T790M 陰性であった 形質転換後の初期治療での mpfs は 3.3 カ月であった (95%CI 1.2, 5.6) mos は 初期診断後は 38 カ月 (95%CI 22.1,44.1) また SCLC 転換時からは 8.8 カ月 (95%CI 4.9, 14.7) であった SCLC への転換後の治療には プラチナ製剤とエトポシドの併用投与 (n=9) が最もよく実施されていた 結論 最適な治療レジメンを特定するには これらの患者を対象にして さらなる評価を実施することが必要である Marcoux N et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1531PD

61 1527O: 小細胞肺癌 (SCLC) における第 II 相無作為化 IMPULSE 試験の主要データ : Lefitolimod を用いた維持療法としての免疫療法 Thomas M ら 研究の目的 SCLC を対象に lefitolimod の有効性と安全性を評価すること 主要な患者選択基準 プラチナ製剤ベースの導入療法を第一選択治療として 4 サイクル実施後の PR または CR Leftolimod 60 mg biw + プラチナ製剤ベースの CT の 5/6 サイクル目を実施後 Leftolimod による維持療法 (n=61) PD ECOG の PS スコアが 0~1 SCLC 関連の腫瘍随伴性症候群に対し 治療歴がないこと / 治療中でないこと 全身ステロイド療法を受けていないこと R 3:2 層別化 免疫学的マーカー ( 活性化 B 細胞など ) 適応症固有のパラメータ (COPD など ) プラチナ製剤ベースの CT の 5/6 サイクル目を実施後 各施設での通常の診療 ( n=41) PD (n=102) 主要エンドポイント OS(ITT 解析対象集団 ) 副次的エンドポイント PFS ORR PD 安全性 OS( サブグループ ) Thomas M et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1527O

62 全生存 1527O: 小細胞肺癌 (SCLC) における第 II 相無作為化 IMPULSE 試験の主要データ : Lefitolimod を用いた維持療法としての免疫療法 Thomas M ら 主な結果 OS(ITT 解析対象集団 ) OS 中央値 日 (95%CI) HR (95%CI) Lefitolimod (n=61) (233.0, 320.0) 対照 (n=41) (231.0, 434.0) 1.27 (0.80, 2.01); p= Lefitolimod 対照 リスクに晒されていた患者数イベント未発生下生存期間 日 Lefitolimod 対照 Thomas M et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1527O

63 1527O: 小細胞肺癌 (SCLC) における第 II 相無作為化 IMPULSE 試験の主要データ : Lefitolimod を用いた維持療法としての免疫療法 Thomas M ら 主要な結果 ( 続き ) グレード 4 または 5 の AE は報告されなかった グレード 3 の頭痛が lefitolimod を投与した患者 2 例 (3.3%) で報告され グレード 3 の咳嗽 無力症 悪心 背部痛 呼吸困難が lefitolimod を投与した患者で 1 例 (1.7%) ずつ報告された ベースライン時に低活性化 B 細胞を認めた患者 (n=38) における OS シグナル 結論 OS 中央値は lefitolimod と対照とを比較して 284 日と 232 日であった (HR 0.59 [95%CI 0.29,1.21]) ITT 集団全体では OS に群間差を認めなかった 事前に定義された低活性化 B 細胞を有するサブグループにおいて OS の強力なシグナルがみられた PD マーカーの評価により lefitolimod の作用機序が確認された lefitolimod の安全性プロファイルは好ましいものであった Thomas M et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1527O

64 1530PD: 治療歴のない進展型小細胞肺癌 (ED-SCLC) 患者において エトポシドとプラチナ製剤 (EP) の併用下での tarextumab( 抗 Notch2/3) の投与を評価する第 II 相無作為化プラセボ対照試験の結果 Daniel DB ら 研究の目的 治療歴のない SCLC 患者を対象に tarextumab( 抗 Notch 2/3 抗体 ) とエトポシドを併用投与したときの有効性を検討すること Tarextumab 15 mg/kg D1 + シスプラチン 75 mg/m 2 またはカルボプラチン AUC 5 mg/ml 分 D1 + 主要な患者選択基準エトポシド 100 mg/m 2 D1~3 R 進展期のSCLC 1:1 (n=145) プラセボ + シスプラチン 75 mg/m 2 またはカルボプラチン AUC 5 mg/ml 分 D1 + エトポシド 100 mg/m 2 D1~3 Tarextumab 15 mg/kg プラセボ PD PD 主要エンドポイント PFS(ITT) 副次的エンドポイント バイオマーカー集団における PK 免疫原性 OS ORR 安全性 有効性 Daniel DB et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1530PD

65 生存分布関数 1530PD: 治療歴のない進展型小細胞肺癌 (ED-SCLC) 患者において エトポシドとプラチナ製剤 (EP) の併用下での tarextumab( 抗 Notch2/3) の投与を評価する第 II 相無作為化プラセボ対照試験の結果 Daniel DB ら 主な結果 PFS 総追跡調査期間 人 - 年 プラセボ (n=72) Tarextumab (n=73) 病勢進行または死亡 n (%) 49 (68.1) 48 (65.8) mpfs 日 (95%CI) (165.0, 175.0) (141.0, 176.0) HR (95%CI) 0.97 (0.64, 1.46) P 値 プラセボ Tarextumab 0 リスクに晒されていた患者数プラセボ Tarextumab 無増悪生存期間 日 Daniel DB et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1530PD

66 1530PD: 治療歴のない進展型小細胞肺癌 (ED-SCLC) 患者において エトポシドとプラチナ製剤 (EP) の併用下での tarextumab( 抗 Notch2/3) の投与を評価する第 II 相無作為化プラセボ対照試験の結果 Daniel DB ら 主要な結果 ( 続き ) Tarextumab を投与した患者とプラセボを投与した患者では 中央値での生存期間 (284.0 日 vs 日 HR 1.01[95%CI 0.68, 1.51] p=0.95) および ORR(50% vs 51% OR 0.924[95%CI 0.452, 1.887] p=0.8275) に有意差を認めなかった 有害事象は tarextumab を投与した患者でプラセボを投与した患者よりも多くみられ (91.3% vs 76.5%) これには下痢 (63.8% vs 20.6%) および血小板減少症 (42.0% vs 10.3%) を含んだ 結論 治療歴のない SCLC において tarextumab とプラチナ製剤による併用療法を実施したときには転帰 (PFS OS ORR) の改善に至らなかった バイオマーカー解析では 治療の有効性に対する予測マーカーは特定されなかった Tarextumab を投与したときにはプラセボと比較して毒性が増強された Daniel DB et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr 1530PD

67 LBA58_PR: 悪性胸膜中皮腫 (MPM) 患者における第二または第三選択治療としてのニボルマブとニボルマブ + イピリムマブとの比較評価 : 第 II 相無作為化 IFCT-1501 MAPS2 試験の最新結果 Zalcman G ら 研究の目的 悪性胸膜中皮腫患者を対象に 第二または第三選択治療としてのニボルマブの単剤療法とニボルバブとイピリムマブの併用療法の有効性と安全性を比較評価する 主要な患者選択基準 MPM の組織学的診断 ニボルマブ 3mg/kg IV q2w (n=63) PD/ 毒性 1 または 2 ラインの化学療法 ( ペメトレキセド / プラチナ製剤の 2 剤併用を含む ) 実施後に進行が記録された切除不能な癌 ECOG の PS スコアが 0~1 (n=125) R 1:1 ニボルマブ 3 mg/kg q2w + イピリムマブ 1 mg/kg IV q6w (n=62) PD/ 毒性 主要エンドポイント 各群に登録された最初から 54 例目までの患者における 12 週時点での DCR 副次的エンドポイント 毒性 PFS OS QoL Zalcman G et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA58_PR

68 LBA58_PR: 悪性胸膜中皮腫 (MPM) 患者における第二または第三選択治療としてのニボルマブとニボルマブ + イピリムマブとの比較評価 : 第 II 相無作為化 IFCT-1501 MAPS2 試験の最新結果 Zalcman G ら 主な結果 最初の適格患者 108 例 Nivo (n=54) Nivo + Ipi (n=54) Nivo (n=63) ITT 解析対象集団 Nivo + Ipi (n=61) OR % (95%CI) 18.5 (8.2, 28.9) 27.8 (15.8, 39.7) 17.5 (8.1, 26.8) 25.8 (14.9, 36.7) SD % (95%CI) 25.9 (14.2, 37.6) 22.2 (11.1, 33.3) 22.2 (12.0, 32.5) 25.8 (14.9, 36.7) DCR % (95%CI) 44.4 (31.2, 57.7) 50.0 (36.7, 63.3) 39.7 (27.6, 51.8) 51.6 (39.2, 64.1) グレード 3 の TRAE % グレード 4 の TRAE % グレード 5 の TRAE % a OR は PD-L1 発現が 1% の患者で PD-L1 陰性であった患者よりも高かった (39.0% vs 12.1% p=0.003[ 両群を合わせて ]) QoL データでは 全般 疼痛 食欲不振 支障の項目については単剤療法群が支持され 全般 症状苦痛尺度については併用投与群が支持されたが 有意差は認められなかった a 劇症肝炎 脳炎 急性腎不全 ( それぞれ n=1) Zalcman G et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA58_PR

69 LBA58_PR: 悪性胸膜中皮腫 (MPM) 患者における第二または第三選択治療としてのニボルマブとニボルマブ + イピリムマブとの比較評価 : 第 II 相無作為化 IFCT-1501 MAPS2 試験の最新結果 Zalcman G ら 主要な結果 ( 続き ) mpfs はニボルマブ群およびニボルマブ + イピリムマブ群でそれぞれ 4.0 カ月 (95%CI 2.8, 5.7) と 5.6 カ月 (95%CI 3.2, 8.4) であった mos はニボルマブ群およびニボルマブ + イピリムマブ群でそれぞれ 13.6 カ月 (95%CI 6.7, NR) と NR であった 結論 ニボルマブ単剤療法とニボルマブとイピリムマブの併用療法はともに 歴史的対照群または過去の非免疫療法臨床試験と比較して 12 週時点での DCR を有意に増加させた 併用療法群では毒性死亡と考えられた事象が 3 件認められたものの 毒性は管理可能であった QoL には一部の項目で有意ではない差を認めたが 長期結果および長期データが必要である Zalcman G et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5):Abstr LBA58_PR