第6号-2/8)最前線(大矢)

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1 最前線 免疫疾患における創薬標的としてのカリウムチャネル 大矢 進 Susumu OHYA 京都薬科大学薬理学分野教授 異なる経路を辿る 1つは マイトジェンシグナル 1 はじめに を活性化し 細胞増殖が促進されるシグナル伝達経 路 図1A 右 であり もう1つはカスパーゼやエ 神 経 筋 の よ う な 興 奮 性 細 胞 で は カ リ ウ ム ンドヌクレアーゼ活性を上昇させ アポトーシスが K チャネルは静止膜電位の維持や活動電位の再 誘発される経路 図1B 右 である また Kチャ 分極相形成に寄与している 一方 本稿で扱うリン ネル活性化による細胞膜の過分極は CRAC チャネ パ球のような非興奮性細胞では K チャネルは細 ルを介した Ca2流入を促進し 細胞内 Ca2濃度を 胞増殖 分化 死 遊走の制御に重要な役割を果た 1 免疫 上昇させ 細胞増殖を促進する 図1A 左 している リンパ球活性化のトリガーとして カル 細胞では CRAC チャネルの分子実体として Orai 2 2 2 遊離活性化 Ca Ca シウム Ca release acti- 2 Ca CRAC チャネルを介した細胞内への vated 2 STIM 複合体が同定されている 免疫細胞における CRAC チャネルの分子基盤や Ca 流入が必須である K チャネル活性化は 細 それを介した Ca2シグナルの詳細に関しては 総 胞膜を過分極させ 間接的に CRAC チャネルを介 2 3 CRAC チャネル 説を参考にしていただきたい した細胞内への Ca2流入を増大させる リンパ球 は免疫疾患における創薬標的分子として注目されて いるが 多様な細胞種に共通した細胞増殖促進分子 に機能発現する主要な K チャネルとして 電位依 2 3と中コンダクタンス Ca 存性 K チャネル KV1 活性化 K チャネル KCa3 1が知られており それ らの阻害剤は 多発性硬化症 Ⅰ型糖尿病 乾癬 であるため CRAC チャネル作用薬は 広範な臓 器において副作用を引き起こす可能性がある 一方 Kチャネルは 多様なサブファミリーを 関節リウマチ アレルギー性接触皮膚炎 潰瘍性大 3 KCa3 1は リンパ球や肥満 形成し 図2 KV1 腸炎などの自己免疫疾患 炎症性疾患の創薬標的と 細胞などの免疫細胞に特異的に機能発現している して期待されている 3 KCa3 1は 安全性の高い創 したがって KV1 本稿では 免疫疾患の創薬標的分子と し て K チャネルに焦点を当て Kチャネルの機能修飾 発現制御機構に関する最近の知見を紹介するととも に 免疫疾患治療薬としての Kチャネル阻害剤の 創薬研究に関する情報を提供する 2 細胞増殖 アポトー シ ス に お け る K チャネルの役割 Kチャネル活性化は ①細胞増殖促進と②アポ トーシス誘導という 相反する生理機能に関与して いる 図1 Kチャネル活性化による Kの細胞外 への流出は細胞容積を減少させるが 細胞種により 図1 細胞増殖 細胞死 アポトーシス における Kチャネルの役割 Vol.48 No ファルマシア 509

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