博 士 学 位 論 文 11 C-Methionine および 18 F-FDG を 用 いた 同 日 PET イメージングに 関 する 研 究 Validation for performing 11 C-methionine and 18 F-FDG-PET studies on the sam

Transcription

1 Title ^<11>C-Methionineおよび^<18>F-FDGを 用 い PETイメージングに 関 する 研 究 Author(s) 三 本, 拓 也 Citation Issue Date URL DOI Rights Type Thesis or Dissertation Textversion ETD 首 都 大 学 東 京 機 関 リポジトリ

2 博 士 学 位 論 文 11 C-Methionine および 18 F-FDG を 用 いた 同 日 PET イメージングに 関 する 研 究 Validation for performing 11 C-methionine and 18 F-FDG-PET studies on the same day 平 成 26 年 1 月 7 日 提 出 首 都 大 学 東 京 大 学 院 人 間 健 康 科 学 研 究 科 博 士 後 期 課 程 人 間 健 康 科 学 専 攻 放 射 線 科 学 域 学 修 番 号 : 氏 名 : 三 本 拓 也 ( 指 導 教 員 名 : 福 士 政 広 教 授 )

3 要 旨 PET イメージングにおける 腫 瘍 分 野 では FDG がゴールドスタンダードとして 用 いられるが 脳 腫 瘍 等 では 生 理 的 集 積 が 高 い 課 題 を 生 じるため 脳 腫 瘍 では アミ ノ 酸 をモニタリングする MET が 研 究 利 用 される 異 なる 特 性 を 診 断 する 同 日 PET イメージングに 関 しては 同 じコンディションで 検 査 が 可 能 であるが FDG に 干 渉 する MET が 定 量 性 および 描 出 能 へ 影 響 を 与 える 可 能 性 がある 本 研 究 において FDG に 干 渉 する MET を Positoron cross-talk (PCT)と 定 義 した 今 まで 同 日 PET イ メージングが 行 われた 報 告 は 幾 つか 存 在 するが PCT の 影 響 については 明 らかにさ れていない 従 って 本 研 究 の 目 的 は PCT の 影 響 を 明 らかにし MET および FDG を 用 いた 同 日 PET イメージングのための 基 盤 を 構 築 する 事 とした 本 研 究 における PCT の 検 証 は 腫 瘍 より 集 積 の 高 い 肝 臓 に 着 目 する 事 で 肝 臓 で 診 断 に 支 障 がない 場 合 同 日 PET イメージングは 可 能 であるという 仮 説 を 立 てた また PET 診 断 は 定 量 評 価 法 と 視 覚 評 価 法 に 大 別 されるため 2 つの 診 断 法 に 基 づき PCT の 影 響 を 検 証 した PET 診 断 で 使 用 される 定 量 指 標 は 一 般 的 に 体 重 で 標 準 化 された SUVbw である が 体 格 に 依 存 し 誤 差 を 生 じる 問 題 があるため 初 めに PET 診 断 で 使 用 される 定 量 指 標 である SUVbw と 除 脂 肪 体 重 によって 標 準 化 を 行 う SUVlbm における 定 量 精 度 を 健 常 者 の 各 臓 器 および 腫 瘍 において 検 証 した その 後 ファントム 評 価 および 臨 床 評 価 において 定 量 評 価 法 および 視 覚 評 価 法 に 基 づき PCT の 影 響 を 検 証 した 臨 床 評 価 は 頭 頸 部 がん 患 者 を 対 象 とし 20 分 の 注 射 間 隔 によって G1 (n= 分 ) G2 (n= 分 ) G3 (n= 分 ) G4 (n=14 90 分 以 上 )の 4 つの 群 (G)

4 に 分 類 し MET 投 与 から FDG 投 与 までの 注 射 間 隔 と PCT の 関 連 性 を 検 証 した SUV の 精 度 において 各 臓 器 における SUVlbm は SUVbw と 比 較 して 体 格 によ る 誤 差 を 軽 減 した また 臨 床 例 における 検 証 においても SUVlbm の 決 定 係 数 は 0.93 となり SUVbw の 決 定 係 数 0.89 と 比 較 して 相 関 が 優 れて 事 が 示 され 定 量 性 の 向 上 に 貢 献 する 指 標 である 事 が 示 された PCT の 影 響 に 関 しては 肝 臓 の PCT は G1 G2 G3 と G4 で ± ± ± と ± であった (ANOVA P < 0.001) その 後 の 多 重 比 較 によって G3 と G4 の 間 に 有 意 差 は 検 出 されなかった (Tukey P = 0.99) 従 って 注 射 間 隔 を 90 分 以 上 とした 場 合 定 量 評 価 法 および 視 覚 評 価 法 ともに PCT の 影 響 なく 同 日 PET イメージングが 可 能 である 事 が 示 された 視 覚 評 価 法 では さらに 検 査 スループットの 向 上 が 見 込 める 事 も 示 唆 された 本 研 究 の 結 果 から 定 量 性 および 描 出 能 を 担 保 しつつ FDG と MET を 用 いた 同 日 PET イメージングは 可 能 である 事 が 示 された また 患 者 の 負 担 軽 減 に 貢 献 し 且 つ 複 数 の 薬 剤 を 用 いた PET イメージングの 可 能 性 を 本 研 究 は 示 した

5 目 次 序....1 第 1 章 序 論 1.1 研 究 背 景 研 究 目 的 PET とは はじめに PET の 原 理 同 時 計 測 法 の 利 点 同 時 計 数 の 種 類 PET/CT とは PET/CT イメージング PET のデータ 収 集 CT 減 弱 補 正 μmap 算 出 法 画 像 再 構 成 画 質 評 価...19 第 2 章 PET/CT 臨 床 2.1 PET 製 剤 FDG-PET [ 18 F] fluoro-2-deoxy-d-glucose (FDG)...22

6 2.2.2 臨 床 的 意 義 MET-PET L-[methyl- 11 C] methionine (MET) 臨 床 的 意 義 定 量 評 価 SUV とは PET イメージングにおける 定 量 性 に 関 して Uptake Time 体 格 差 生 理 的 要 因 PET/CT 撮 像 プロトコル 前 処 置 ポジショニング 撮 像 の 流 れ...35 第 3 章 PET/CT イメージングにおける SUV に 関 する 研 究 3.1 研 究 目 的 方 法 装 置 の 性 能 対 象 FDG-PET プロトコル SUV の 算 出 SUVlbmの 体 格 補 正 に 関 する 検 証 SUVlbmの 臨 床 的 有 用 性 に 関 する 検 証...40

7 3.2.7 画 像 解 析 統 計 解 析 結 果 考 察 結 論...51 第 4 章 11 C-Methionine および 18 F-FDG を 用 いた 同 日 PET イメージン グに 関 する 研 究 4.1 研 究 目 的 方 法 本 研 究 の 仮 説 装 置 の 性 能 ファントム 評 価 対 象 臨 床 評 価 統 計 解 析 結 果 ボランティアによる 動 態 解 析 ファントム 評 価 臨 床 評 価 考 察 結 論...78

8 第 5 章 まとめ...79 引 用 文 献...81 謝 辞...88

9 序 本 研 究 は 18 F-FDG (FDG)と 11 C-methionine (MET)を 用 いた 同 日 PET イメージング の 基 盤 を 構 築 する 事 を 目 的 とした 本 論 文 の 構 成 は 5 章 から 成 り 立 つ 第 1 章 は 序 論 で FDG と MET を 用 いた 研 究 背 景 と 研 究 目 的 について 述 べた 本 研 究 の 遂 行 にあたり PET/CT の 原 理 および 特 性 を 理 解 することは 重 要 であるため 本 章 では PET の 概 要 に 関 して 述 べた 第 2 章 では PET/CT 臨 床 を 述 べた 本 研 究 の 遂 行 にあたり PET 薬 剤 の 特 徴 や PET 診 断 法 に 関 する 理 解 は 重 要 である PET 製 剤 全 般 に 関 する 特 徴 を 述 べるととも に 特 に FDG および MET に 着 目 し その 臨 床 的 有 用 性 を 述 べた また PET イメ ージングの 画 質 に 与 える 因 子 と 定 量 評 価 法 に 関 して 述 べた 第 3 章 では PET イメージングにおける SUV の 精 度 について 述 べた PET 診 断 では 一 般 的 に 体 重 で 標 準 化 した SUV が 定 量 指 標 として 用 いられるが 体 格 の 影 響 により 数 値 は 変 動 し 定 量 性 に 誤 差 を 生 じ 診 断 上 問 題 となる 欧 米 では 近 年 除 脂 肪 体 重 を 用 いた 補 正 法 が 治 療 効 果 判 定 に 利 用 され 報 告 はされているが 本 邦 で の 臨 床 的 有 用 性 に 関 しては 少 数 であり 体 格 補 正 の 効 果 に 関 する 報 告 も 不 十 分 であ る 従 って 体 重 で 標 準 化 した SUVbw と 除 脂 肪 体 重 で 標 準 化 を 行 った SUVlbm を 健 常 者 の 臓 器 および 臨 床 例 で 比 較 し 定 量 精 度 を 検 証 した 第 4 章 では ファントム 評 価 および 臨 床 評 価 によって 定 量 評 価 法 および 視 覚 評 価 法 の 2 つの 診 断 法 に 基 づき MET が FDG に 干 渉 する Positoron cross-talk (PCT)の 影 響 を 検 証 し FDG と MET を 用 いた 同 日 PET イメージングを 確 立 した 第 5 章 は 第 2 章 から 第 4 章 までの 結 果 を 総 括 し 同 日 PET イメージングの 可 能 性 について 述 べた 1

10 第 1 章 序 論 1.1 研 究 背 景 病 変 の 悪 性 度 評 価 は 従 来 より computed tomography (CT)や magnetic resonance imaging (MRI)などの 形 態 画 像 によって 行 われてきたが 形 態 による 評 価 のみでは 限 界 がある 現 在 は 分 子 イメージング による 腫 瘍 個 々の 分 子 生 物 学 的 な 情 報 を 得 ることが 可 能 となり 米 国 では 国 家 プロジェクトとして 分 子 イメージング の 研 究 を 推 進 している 分 子 イメージング の 中 核 である positron emission tomography (PET)は 個 々の 症 例 病 変 に 対 して 非 侵 襲 的 に 治 療 方 針 に 還 元 しうる 分 子 生 物 学 的 情 報 を 提 供 可 能 なことから PET の 応 用 は がんの 個 別 化 医 療 を 具 現 化 する 現 在 PET 検 査 には ブドウ 糖 代 謝 を 反 映 する 2-[ 18 F] fluoro-2-deoxy-d-glucose (FDG) が 主 に 用 いられている FDG の 集 積 度 は 腫 瘍 の 悪 性 度 を 比 較 的 良 く 反 映 し 治 療 前 診 断 治 療 後 評 価 などに 関 して 臨 床 的 に 有 用 性 が 認 められたことから 本 邦 では 2002 年 に 保 険 承 認 され グルコース 代 謝 を 指 標 とする 機 能 画 像 診 断 が 実 用 化 した FDG は 様 々な 腫 瘍 に 用 いられ 腫 瘍 診 断 に 必 須 の 薬 剤 であるが FDG-PET 検 査 の 普 及 成 熟 とともに FDG 集 積 のみでは 炎 症 と 腫 瘍 の 区 別 が 困 難 であることや 腫 瘍 増 殖 と 関 係 のない 糖 代 謝 の 亢 進 があるなど 大 きな 難 題 と 限 界 を 併 せ 持 つことも あり FDG 診 断 のみでは 限 界 があることが 明 らかになった その 経 緯 から アミノ 酸 代 謝 を 指 標 とする L-[methyl- 11 C] methionine (MET)が 研 究 等 で 使 用 されている アミノ 酸 代 謝 は 細 胞 の 増 殖 や 機 能 発 現 などの 分 子 機 構 と 密 接 にかかわっており MET によりタンパク 合 成 やメチル 基 転 移 反 応 を 反 映 した 画 像 が 得 られる MET は FDG で 生 理 的 集 積 の 高 い 脳 組 織 と 炎 症 への 取 り 込 みが 低 い 事 から 特 に 脳 腫 瘍 において 臨 床 的 有 用 性 が 報 告 されている 2

11 また 近 年 日 本 核 医 学 会 では PET 検 査 の 質 の 向 上 を 図 るために PET 撮 像 施 設 認 証 が 実 施 されており 臨 床 的 エビデンスの 豊 富 な 11 C-メチオニンを 用 いた 脳 腫 瘍 PET 撮 像 が 設 定 されているのが 現 状 である 1.2 本 研 究 の 目 的 現 在 FDG と MET を 使 用 する 事 で 2 つの 異 なる 特 性 を 評 価 する 臨 床 的 有 用 性 は 受 け 入 れられ 様 々な 報 告 がされている また 同 日 に 2 核 種 を 用 いた 場 合 は 同 じ コンディションで 臨 床 評 価 を 得 られる 利 点 を 有 する PET で 使 用 されるポジトロン 核 種 の 消 滅 γ 線 が 511 kev であるため Single photon Emission Computed Tomography (SPECT)の 様 に Energy Window (EW)を 設 定 しての 判 別 は 不 可 能 である しかし ポジトロン 核 種 の 利 点 は 短 半 減 期 核 種 であるため 投 与 時 間 を 考 慮 することで 複 数 のトレーサーを 使 用 する 可 能 性 が 考 えられる また 今 までの 臨 床 報 告 において FDG に 干 渉 する MET が 定 量 性 および 描 出 能 へ 与 える 影 響 については 明 らかにされていない 本 研 究 において FDG に 干 渉 する MET を Positoron cross-talk (PCT)と 定 義 した 本 研 究 の 目 的 は PCT の 影 響 を 明 らかにし MET および FDG を 用 いた 同 日 PET イメージングのための 基 盤 を 構 築 する 事 である 3

12 1.3 PET とは はじめに PET (Positron Emission Tomography: 陽 電 子 放 出 断 層 撮 影 装 置 )とは 核 医 学 診 断 法 のひとつで ポジトロン 放 出 核 種 で 標 識 した 放 射 性 薬 剤 を 被 検 者 に 投 与 し 体 内 か ら 放 出 される 消 滅 放 射 線 を 体 外 計 測 して 薬 剤 の 濃 度 分 布 を 断 層 像 として 得 るもの である 生 体 内 における 放 射 性 薬 剤 の 分 布 およびその 時 間 的 変 化 から 臓 器 組 織 の 局 所 的 な 機 能 情 報 が 定 量 的 に 得 られる PET の 原 理 ポジトロン 核 種 は 陽 電 子 を 放 出 し 体 内 の 陰 電 子 と 結 合 し 2 本 の 消 滅 放 射 線 を 180 度 方 向 に 放 出 する PET では 消 滅 放 射 線 を 同 時 計 数 回 路 で 計 測 し 対 向 する 2 つ の γ 線 検 出 器 によりこの 一 対 の 消 滅 放 射 線 を 同 時 に 計 数 する(Fig 1.1) 同 時 とは 同 時 計 数 回 路 のタイムウインドウ 幅 (Coincidence Time Window) 以 内 の 事 であり 通 常 は 4.5~20 ns 程 度 である 投 影 データから 断 層 面 内 の 陽 電 子 放 出 核 種 の 分 布 像 を 構 築 し 画 像 化 する しかし 実 際 には 同 時 計 数 線 すなわち 同 時 計 数 した 検 出 器 を 結 ぶ 線 上 (line of response:lor)に 陽 電 子 放 射 性 同 位 元 素 があるわけではない 陽 電 子 飛 程 (ポジトロンレンジ)および 角 度 揺 動 が 原 因 である 1) ポジトロンレンジとは 陽 電 子 が 放 射 性 同 位 元 素 から 放 出 して 止 まるまでの 距 離 をいう また 陽 電 子 が 静 止 した 場 所 で 原 子 の 軌 道 電 子 と 結 合 し 生 み 出 される 一 対 の 消 滅 放 射 線 は 軌 道 電 子 が 持 っていた 運 動 エネルギーのために 完 全 な 対 向 方 向 とはならず 180 度 よりずれを 生 じる これを 対 消 滅 放 射 線 の 角 度 揺 動 という PET 画 像 の 解 像 度 はこの 陽 電 子 の 飛 程 と 対 消 滅 放 射 線 の 角 度 揺 動 のために 1 mm より 小 さくすることが 難 しく 特 に 検 出 器 間 距 離 が 大 きいと 角 度 揺 動 の 影 響 はその 距 離 に 比 例 して 大 きくなる 4

13 ポジトロンレンジ 陽 電 子 の 最 大 エネルギーE max は β + 壊 変 前 後 における 中 性 原 子 のエネルギ ーの 差 から MeV だけ 差 し 引 いた 分 となる 陽 電 子 の 放 出 エネルギー 分 布 は 0 より E max まで 連 続 に 分 布 するが 約 E max /3 で 最 大 頻 度 をもつ 物 質 中 で 陽 電 子 は 電 離 励 起 によりエネルギーを 失 うとともに 散 乱 され ついには 静 止 する その 飛 程 の 分 布 は 放 出 点 を 中 心 に 鋭 いピークを 形 成 する 水 中 における 飛 程 分 布 の 半 値 幅 は 18 F: E max=0.634 MeV で 0.1 mm 15 O: E max = 1.73 Mev で 0.5 mm 角 度 揺 動 エネルギー 保 存 則 と 運 動 量 保 存 則 により 1 対 の 消 滅 放 射 線 はともに MeV の 光 子 であり 互 いに 反 対 方 向 へ 飛 び 去 る ただし 実 際 には 陽 電 子 と 衝 突 する 電 子 が 運 動 量 をもっているため 2 光 子 の 放 出 角 度 相 関 は 180 度 よりわずかにずれる この 現 象 を 角 度 揺 動 という 外 殻 電 子 と 消 滅 した 場 合 は 数 ミリラジアン (mrad) 内 殻 電 子 と 消 滅 した 場 合 は 15 mrad 程 度 までずれる この 角 度 相 関 を 測 定 すれば 物 性 情 報 が 得 られるという 意 味 で 利 用 価 値 は 高 いが PET においては 画 像 の 解 像 度 を 劣 化 原 因 となる 対 消 滅 放 射 線 の 同 時 計 数 を 行 う 検 出 器 間 隔 に 比 例 して 解 像 度 が 劣 化 する 水 中 では ほぼ 5 mrad (0.3 度 )の 角 度 揺 動 があり 検 出 器 間 隔 が 50 cm の 場 合 で 1.5 mm 100 cm で 3 mm という 解 像 度 限 界 がある 5

14 Fig 1.1 Detection of the annihilation radiation: (*) Positron range and (**) annihilation photon non-collinearity. 6

15 1.3.3 同 時 計 測 法 の 利 点 被 検 体 の 深 さ d にある 線 源 から 放 出 された γ 線 は その 一 部 が 生 体 内 で ( 光 電 効 果 あるいはコンプトン 散 乱 )され 残 りが 検 出 器 に 到 達 する SPECT 装 置 で 検 出 される γ 線 の 計 数 は γ 線 が 放 出 された 生 体 内 の 深 さ d に 依 存 して 吸 収 の 影 響 を 受 け るため 正 確 な 補 正 は 困 難 となる 一 方 で PET では 消 滅 放 射 線 が 同 時 計 測 される 確 率 は 各 々の γ 線 が 被 検 体 を 通 過 する 確 率 の 積 となる この 確 率 は 二 つの 消 滅 γ 線 が 被 写 体 を 横 切 る 全 距 離 L と 線 減 弱 係 数 μ のみで 決 定 され γ 線 の 位 置 に 依 存 しない 同 様 の 関 係 式 は 線 減 弱 係 数 が 一 様 でない 場 合 や 線 源 が 被 検 体 の 外 部 に 有 る 場 合 にも 適 応 される (Fig. 1.2) したがって PET で 得 られるデータは SPECT に 比 較 して 高 い 定 量 性 を 得 られる Fig 1.2 Attenuation of the gamma rays: comparison between SPECT and PET. 7

16 1.3.4 同 時 計 数 の 種 類 同 時 計 測 によって 得 られた PET の 投 影 データには 実 際 の 画 像 に 寄 与 する 真 の 同 時 計 数 に 加 えて 散 乱 同 時 計 数 偶 発 同 時 計 数 が 含 まれる また 同 時 計 測 として 取 り 扱 われないがシングルスも 含 まれる シングルスはデッドタイム 補 正 に 使 用 さ れる 散 乱 同 時 計 数 とは 被 検 体 内 で 散 乱 し 実 際 は 違 ったライン 上 で 同 時 計 測 される 計 数 であり 偶 発 同 時 計 数 とは 被 検 体 の 別 の 部 位 から 放 射 された 二 つの 消 滅 γ 線 の 片 方 が 偶 発 的 同 時 に 一 つの 検 出 器 で 検 出 される 計 数 である (Fig 1.3) 散 乱 同 時 計 数 偶 発 同 時 計 数 は 実 測 された 全 同 時 計 数 (プロンプト)に 含 まれ 定 量 性 を 悪 化 させる 原 因 となるため 定 量 評 価 の 際 には 補 正 が 必 須 となる 補 正 に 関 して 散 乱 同 時 計 数 補 正 はモンテカルロシュミレーション 法 一 回 散 乱 を 推 定 する Single Scatter Simulation (SSS) 法 2) が 用 いられる 偶 発 同 時 計 数 補 正 は 遅 延 同 時 計 数 法 (delayed coincidence)と 即 発 同 時 計 数 (prompt coincidence) 法 が 用 いられる 本 研 究 で 用 いられた 手 法 は SSS 法 および 遅 延 同 時 計 数 法 である Fig 1.3 Coincidence types. a: True, b: scatter and c: random. 8

17 1.4 PET/CT とは PET/CT とは PET 画 像 に 加 え 解 剖 学 的 位 置 情 報 に 優 れる CT (Computed Tomography) 画 像 を 同 一 寝 台 上 で 同 時 に 得 る 事 が 可 能 な 装 置 3) である 同 一 ベッド 上 で 両 方 の 検 査 が 1 回 で 行 われる(Fig 1.4) PET/CT による 腫 瘍 診 断 の 主 な 利 点 は 異 常 集 積 と 正 常 集 積 が 区 別 しやすい 正 確 な 部 位 診 断 によって 臨 床 病 期 診 断 がより 正 確 になる X 線 CT を 利 用 した 高 い S/N の 減 弱 補 正 画 像 によって PET 画 像 の 高 画 質 化 や 検 査 時 間 の 短 縮 が 可 能 である PET 画 像 に CT 画 像 を 融 合 (Fusion)することで 薬 剤 の 集 積 や 場 所 がより 分 かり 易 くなり 診 断 精 度 が 向 上 する PET 画 像 の 弱 点 であ る 低 分 解 能 を 補 える 利 点 等 があり 現 在 では PET 装 置 から PET/CT 装 置 へシフトさ れ 全 国 的 に 普 及 している PET の 検 出 器 では 消 滅 放 射 線 である MeV の γ 線 を 検 出 するために 高 い 検 出 効 率 と 同 時 計 数 に 必 要 な 高 い 時 間 分 解 能 が 要 求 される PET で 用 いられている 主 要 なシンチレータを Table 1.1 に 示 す MeV の γ 線 とシンチレータの 相 互 作 用 は 光 電 効 果 もしくはコンプトン 散 乱 である エネルギー 弁 別 や 分 解 能 の 点 では γ 線 が 全 エネルギーを 失 って 吸 収 される 光 電 効 果 が 望 ましいためできる 限 り 実 効 原 子 番 号 が 大 きいシンチレータが 求 められる また 発 光 量 が 多 いほどエネルギー 分 解 能 が 高 くなり 発 光 減 衰 時 間 が 短 いほど 時 間 分 解 能 が 良 くなるため これらの 要 素 も 重 要 になる 9

18 BGO 検 出 器 が 主 流 であったが BGO と 同 程 度 の 実 効 原 子 番 号 発 光 量 が 多 く 発 光 減 衰 時 間 も 短 い LSO, GSO シンチレータが 近 年 の 主 流 となりつつある LSO, GSO を 用 いた 装 置 では 発 光 量 の 増 加 によってエネルギー 分 解 能 が 改 善 され 散 乱 同 時 計 数 を 減 少 させる 事 が 可 能 である また 時 間 分 解 能 が 向 上 する 事 によって 同 時 計 数 のタイムウインドウ 幅 を 短 くする 事 が 可 能 となり 偶 発 同 時 計 数 が 抑 えられる シ ンチレータで 生 じた 発 光 は 受 光 素 子 で 電 気 信 号 に 変 換 される シンチレータの 発 光 量 は 微 弱 であるため 増 幅 作 用 の 大 きい 光 電 子 増 倍 管 (Photon Multiplier Tube: PMT)が 一 般 的 に 使 用 される Table 1.1 Characteristics of the scintillators シンチレータ NaI (Tl) BGO LSO GSO 密 度 (g/cm 3 ) 実 効 原 子 番 号 線 減 弱 係 数 μ (cm -1 ) 相 対 発 光 量 (%) 発 光 減 衰 時 間 (ns) エネルギー 分 解 能 (%) 屈 折 率 (at λem) 潮 解 性 あり なし なし なし 10

19 1.5 PET/CT イメージング PET のデータ 収 集 被 検 体 に 放 射 性 薬 剤 を 投 与 し 薬 剤 分 布 を 得 るために 行 うデータ 収 集 をエミ ッション 収 集 (Emission scan)といい 減 弱 補 正 データを 取 得 するために 行 うデータ 収 集 をトランスミッション 収 集 (Transmission scan)という トランスミッション 収 集 は 68 Ge / 68 Ga や 137 Cs を 外 部 線 源 に 用 いた 外 部 線 源 法 と CT を 用 いた 方 法 に 別 け られる PET のエミッション 収 集 では 2 次 元 (2D) 収 集 3 次 元 (3D) 収 集 4-5) が 可 能 である(Fig 1.4) 2D 収 集 は field of view (FOV) 内 にセプタム( 青 色 素 材 :タングス テン )が 設 置 されており 体 軸 方 向 の 限 定 された 検 出 器 間 で 同 時 計 測 を 行 う 体 軸 方 向 に 構 築 されるスライスは 同 一 リング 上 の LOR で 構 築 されるスライスと 隣 り 合 うリング 間 の 同 時 計 測 線 から 構 築 されるスライスとがあり 前 者 をダイレクトスラ イス ( 赤 線 ) 後 者 をクロススライス ( 緑 線 )と 言 う 3D 収 集 ではセプタムは 取 り 除 かれより 多 くの 検 出 器 間 で 同 時 計 測 を 行 う 3D 収 集 は 散 乱 同 時 計 数 が 増 加 する 一 方 感 度 が 2D 収 集 より 3~7 倍 と 高 く 装 置 の 性 能 向 上 に 伴 い 3D 専 用 装 置 が 増 加 した 現 在 では 3D 収 集 が 主 流 であり 2D 収 集 は 厳 密 な 定 量 評 価 を 必 要 とする 脳 血 流 PET 検 査 に 利 用 される 11

20 Fig 1.4 The comparison between a: 2D mode and b: 3D mode. 12

21 1.5.2 CT 減 弱 補 正 PET/CT での 減 弱 補 正 には CT 画 像 を 利 用 して 線 減 弱 係 数 マップ (μ マップ)を 導 出 するアルゴリズムが 用 いられる 外 部 線 源 法 と 比 較 して 短 時 間 で 統 計 ノイズの 影 響 が 少 ないトランスミッションデータが 得 られる 事 から 検 査 時 間 の 短 縮 を 可 能 と する 反 面 CT による 被 ばく CT で 用 いる X 線 (40-70 kev)と PET の 消 滅 放 射 線 のエネルギー (511 kev)は 異 なる 課 題 が 生 じる つまりエネルギーが 異 なる 事 に 関 して X 線 エネルギーは 高 エネルギー 消 滅 γ 線 に 比 べ 低 く カルシウムのような 比 較 的 高 い 原 子 番 号 の 物 質 を 含 んでいる 骨 組 織 では 他 の 組 織 に 比 べ 光 電 効 果 による 減 弱 も 多 くなる (Fig 1.5) したがって CT 画 像 から 511 kev の 減 弱 マップ (μ-map) への 変 換 が 6-7) 必 要 となる μ-map 算 出 法 スケール 法 すべてのエネルギーにおいて 組 織 の 線 減 弱 係 数 の 比 率 を 一 定 であると 仮 定 する μ-map は 有 効 な CT と SPECT, PET エネルギーにおいて 水 の μ 値 の 比 率 によって CT 画 像 に 乗 算 することによって 変 換 する 8-9) セグメンテーション 法 CT 画 像 を 異 なる 臓 器 (soft (0 HU < 300), lung ( 800 HU < 0), bone (HU 300))に 分 類 しそれぞれに 一 定 の μ 値 を 与 え 変 換 する Bilinear 法 双 一 次 式 を 用 い HU = 0 を 境 に その 上 下 の HU に 異 なる 変 換 式 を 用 いて 変 換 する 13

22 6) Hybrid 法 スケーリング 法 とセグメンテーション 法 を 併 用 したアルゴリズムで CT 画 像 を HU=300 の 閾 値 で 骨 組 織 とその 他 の 組 織 に 区 分 し スケーリングファクタを 乗 じ 変 換 する (Fig 1.6) 以 下 に 公 式 (1.1)を 示 す μ μ PET PET = cm = cm HU for HU < HU for HU > (1.1) Fig 1.7 にそれぞれの μ-map を 示 す 本 研 究 におけるイメージングは Hybrid 法 のアルゴリズムが 使 用 された Fig 1.5 Mass attenuation coefficient different by energy. 14

23 Fig 1.6 Hybrid method 6). Fig 1.7 Illustration of attenuation maps generated using the different energy-mapping techniques: (a) Scaling, (b) Segmentation, (c) Hybrid and (d) Bilinear methods 10). 15

24 1.5.4 画 像 再 構 成 データ 収 集 によって 得 られた 投 影 データは 散 乱 補 正 偶 発 同 時 計 数 補 正 減 弱 補 正 減 衰 補 正 等 が 施 された 後 に 画 像 再 構 成 され PET 画 像 が 得 られる また 3D 収 集 で 得 られた 投 影 データはデータ 量 が 多 いため Fourier-Rebinning (FORE) 法 により 2D 投 影 データに 変 換 する 事 が 多 い 現 在 の 装 置 では 性 能 向 上 により 3D データで 再 構 成 する 画 像 再 構 成 には 解 析 的 手 法 であるフィルター 逆 投 影 法 や 統 計 学 的 手 法 である Ordered-subset expectation maximization algorithm (OSEM) 法 11) が 用 いられる 解 析 的 手 法 2 次 元 フーリエ 変 換 法 フィルター 補 正 逆 投 影 (Filtered back projection: FBP) 重 畳 積 分 (Convolution) 統 計 学 的 手 法 ( 逐 次 近 似 再 構 成 法 ) ML-EM (Maximum likelihood expectation maximization (EM)) OS-EM (ordered subset - EM) (FORE-OSEM: 2D-OSEM, 3D-OSEM) MAP-EM (Maximum a posterior - EM) RAMLA (Row-action maximum likelihood algorithm) DRAMA (Dynamic RAMLA) 16

25 ML-EM 法 生 体 中 の radioisotope (RI) からの γ 線 光 子 の 発 生 がポアソン 分 布 に 従 って 揺 らぐ 特 徴 を 用 いた 再 構 成 法 が ML-EM 法 である ML-EM 法 は 最 尤 推 定 (Maximum Likelihood)の 解 を 求 める 代 表 的 な 手 法 である 検 出 確 率 (Cij)を 画 素 j が 投 影 i に 寄 与 する 確 率 とし かつ 順 投 影 および 逆 投 影 について 下 記 に 定 義 した 場 合 順 投 影 (FP):ある 画 素 j の 画 素 値 λ j と その 画 素 j が 目 的 の 投 影 i に 寄 与 す る 確 率 の 積 の 総 和 であり 以 下 の 式 (1.2)で 示 される FP = j C ij j λ j (1.2) 逆 投 影 (BP): 投 影 i の 計 数 値 yi と 目 的 の 画 素 j が 投 影 i に 関 わっている 確 率 の 積 の 総 和 であり 以 下 の 式 (1.3)で 示 される BP j = j C ij MLEM の 一 般 式 は 以 下 の 式 (1.4)で 示 される y i (1.3) k λ + 1 j = i λ k j C ij i m I i y C i C ij im λ k j (1.4) 逐 次 近 似 再 構 成 では 数 式 より 推 定 画 像 の 順 投 影 データと 計 測 データの 比 較 を 行 い 逆 投 影 し 正 規 化 して 推 定 画 像 を 修 正 する この 作 業 を 繰 り 返 して 更 新 する 事 で 真 の 値 に 収 束 させる 方 法 である PET 診 断 では さらに 散 乱 や 減 弱 そして 分 解 能 に 関 する 因 子 などの 項 を 組 み 込 み 利 用 されている 17

26 OSEM 法 ML-EM (Maximum Likelihood Expectation Maximization) 法 が 基 となっておりサブセ ットと 定 義 される 部 分 集 合 を 設 定 する 事 で ML-EM 法 に 比 べてサブセット 倍 再 構 成 を 高 速 に 行 うことが 可 能 である 多 方 向 からの 投 影 から 平 均 値 を 求 めるように して 更 新 画 素 値 を 決 定 していため 極 端 に 投 影 数 が 少 な 場 合 や サブセットが 多 い 場 合 には 雑 音 等 の 影 響 により 誤 差 を 生 じ 画 像 劣 化 が 顕 著 にみられる よって 繰 り 返 し (iteration)とサブセット (subset)のパラメータの 最 適 化 は 重 要 となる FBP 法 と OSEM 法 の 違 いを Fig 1.8 に 示 す Fig 1.8 The comparison between FBP method and OSEM method: (a) FBP and (b) OSEM methods. (*) is coronal slice. 18

27 1.5.6 画 質 評 価 PET の 実 際 に 反 映 される 同 時 計 数 は 真 の 同 時 計 数 であり 偶 発 同 時 計 数 等 は 画 像 の 雑 音 成 分 となる 雑 音 は 統 計 雑 音 であるのでポワソン 分 布 にしたがう 仮 定 が 成 り 立 つ ポワソン 分 布 ではカウントが 大 きいほど 標 準 偏 差 は 小 さくなる しかし 偶 発 同 時 計 数 の 影 響 によって 必 ずしも 真 の 同 時 計 数 の 標 準 偏 差 が 小 さくなるとは 限 らない 画 像 の 統 計 雑 音 を 評 価 する 際 に 使 用 される 指 標 には 装 置 の 性 能 を 評 価 する 雑 音 等 価 同 時 係 数 (Noise Equivalent Count:NEC 式 1.5)がある NEC = 2 T T + S + kr (1.5) 実 際 には NEC は 視 野 全 体 の 評 価 であり 分 解 能 やスライス 数 は 考 慮 されていな いため 異 なる 機 種 間 で 直 接 比 較 することは 難 しく 投 与 量 決 定 の 際 に 使 用 される 12) また 画 質 については SNR で 表 せ 収 集 時 間 を t とした 場 合 以 下 の 式 (1.6)が 成 り 立 ち NECR と 収 集 時 間 により 画 質 は 決 定 される 13) SNR 2 = NECR t (1.6) 他 の 指 標 としては National Electrical Manufactures Association (NEMA)による IEC body phantom を 用 いた 描 出 能 評 価 14) や 臨 床 ベースではガイドライン 15) からも 提 唱 される 肝 臓 を 用 いた 肝 Signal to Noise ratio (SNR) 等 がある IEC ファントムでは 画 像 コントラストおよび SNR が 測 定 可 能 であり 加 えて 吸 収 補 正 散 乱 補 正 の 評 価 も 可 能 である 肝 SNR 16) は 画 質 の 均 一 性 評 価 に 相 当 し 画 質 を 評 価 する 際 に 肝 臓 は 薬 剤 分 布 が 安 定 し 評 価 しやすい 事 から 使 用 される 19

28 第 2 章 PET/CT 臨 床 2.1 PET 製 剤 PET 検 査 で 使 用 される 薬 剤 は 半 減 期 が 短 いため 病 院 内 もしくは 専 用 の 施 設 で 製 造 される (Fig 2.1) サイクロトロン 装 置 で 放 射 能 を 持 ったポジトロン 核 種 を 製 造 し 後 ポジトロン 核 種 を 種 々の 方 法 で 薬 剤 の 元 となる 化 合 物 に 標 識 し 目 的 の 薬 剤 を 製 造 する そして 純 度 試 験 や 無 菌 試 験 などの 厳 しい 検 査 を 経 て 検 定 に 合 格 した 薬 剤 を PET 検 査 に 使 用 する PET 診 断 に 使 用 される 製 剤 を Table 2.1 と Fig 2.2 に 示 す また 本 研 究 で 使 用 された FDG と MET について 述 べる Fig 2.1 In-house cyclotron and automated synthesis systems. 20

29 Table 2.1 Characteristics of the PET tracer types 核 種 トレーサー 代 謝 検 査 目 的 18 F FDG 糖 代 謝 腫 瘍 心 筋 脳 11 C MET アミノ 酸 主 に 脳 腫 瘍 11 C Choline コリン 主 に 脳 腫 瘍 11 C PIB アミロイド 痴 呆 11 C 4DST 核 酸 主 に 腫 瘍 11 C アセテート 脂 肪 酸 心 筋 13 N アンモニア 血 流 心 筋 15 O 水 血 流 心 筋 18 F 4-DST 核 酸 腫 瘍 18 F FMISO 低 酸 素 細 胞 腫 瘍 18 F DOPA ドーパミン 精 神 病 Fig 2.2 The figure show the different PET tracer images. 21

30 2.2 FDG-PET [ 18 F] fluoro-2-deoxy-d-glucose (FDG) FDG 17) の 製 造 は サイクロトロンで 80~90 分 間 照 射 を 行 い 放 射 性 薬 剤 の 元 と なるポジトロン 核 種 18 F を 作 成 する これを FDG 自 動 合 成 装 置 に 輸 送 し 化 学 的 な 方 法 で FDG へと 合 成 する その 後 品 質 検 定 を 経 て 投 与 可 能 となる FDG の 製 造 は 日 本 アイソト-プ 協 会 サイクロトロン 核 医 学 利 用 専 門 委 員 会 が 成 熟 技 術 とし て 認 定 した 放 射 性 薬 剤 の 基 準 及 び 日 本 核 医 学 会 院 内 製 造 された FDG を 用 いて PET 検 査 をおこなうためのガイドライン に 準 拠 して 作 成 される FDG は glucose 同 様 に 細 胞 内 に 入 ったあと Hexokinase によりリン 酸 化 される Glucose はこののち TCA 回 路 に 入 って 代 謝 されるが FDG は 代 謝 されずリン 酸 化 し たまま 細 胞 内 にとどまる (Metabolic trapping) FDG は 糖 の 細 胞 膜 輸 送 リン 酸 化 そして トラップされ 細 胞 内 にとどまることで 細 胞 内 の 糖 代 謝 を 反 映 することとな る (Fig 2.3) 22

31 2-fluoro[ 18 F]-2-deoxy-D-glucose (FDG) Fig 2.3 FDG constitutional formula and a metabolism model. 23

32 2.2.2 臨 床 的 意 義 FDG の 保 険 適 応 は 2010 年 4 月 改 定 において がん 診 療 における 悪 性 腫 瘍 ( 早 期 胃 がんを 除 く)の 病 気 診 断 または 転 移 再 発 の 診 断 を 目 的 とする 場 合 に 適 応 となる PET 診 断 は 薬 剤 の 代 謝 機 能 を 利 用 したもので PET で 使 用 される 薬 剤 集 積 の 意 味 は エネルギー 代 謝 が 亢 進 している 事 を 指 す FDG とはグルコースの 一 部 に 18 F が 組 み 込 まれており 構 造 上 グルコースと 類 似 している そのため グルコース 代 謝 の 盛 んな 組 織 へ 薬 剤 は 取 り 込 まれる 癌 細 胞 はグルコース 代 謝 が 盛 んであるので FDG は 癌 細 胞 のエネルギー 代 謝 を 反 映 する 検 査 といえる また 悪 性 度 に 相 関 し 薬 剤 を 取 り 込 む 量 が 比 例 して 多 くなるため 悪 性 度 の 高 い 未 分 化 癌 は 画 像 上 強 く 集 積 し 逆 に 高 分 化 癌 は 弱 い 集 積 となる 傾 向 がある 薬 剤 の 集 積 の 度 合 いを 評 価 する 事 は 腫 瘍 の 良 悪 性 の 鑑 別 転 移 再 発 巣 の 診 断 原 発 巣 の 検 索 予 後 予 測 治 療 効 果 判 定 の 経 過 観 察 評 価 等 に 大 変 有 効 である (Fig 2.4) Fig 2.4 The effect of treatment in the case of the malignant lymphoma. 24

33 2.3 MET-PET L-[methyl- 11 C] methionine (MET) MET 18-19) の 製 造 は サイクトロトンで 30~40 分 間 照 射 を 行 い 11 C ( 炭 素 11)を 生 成 し 専 用 の 合 成 装 置 を 使 い MET に 合 成 する MET も FDG と 同 様 に 品 質 を 検 定 し 合 格 したものを PET 検 査 に 使 用 する MET は 細 胞 内 に 入 ると タンパク 合 成 を 行 う 系 S-adenosy methionine を 経 て DNA/RNA ポリメラーゼへ 行 く 系 そして 代 謝 分 解 される 系 とに 分 かれていく (Fig 2.5) FDG および MET の 比 較 を Table 2.2 に 示 す Fig 2.5 MET constitutional formula and a metabolism mode. 25

34 Table 2.2 Comparison between FDG and MET L-[methyl- 11 C] methionine (MET) 必 須 アミノ 酸 メチオニンと 同 じ 構 造 メチオニンと 同 じ 代 謝 アミノ 酸 代 謝 蛋 白 合 成 を 反 映 炭 素 11: 半 減 期 20 分 合 成 装 置 薬 事 未 承 認 院 内 製 造 のみ 臨 床 研 究 短 半 減 期 のためデリバリは 不 可 能 腫 瘍 診 断 ( 特 に 脳 腫 瘍 ) 肺 癌 乳 癌 食 道 癌 多 発 性 骨 髄 腫 サルコイドーシス 副 甲 状 腺 腺 腫 2-[ 18 F] fluoro-2-deoxy-d-glucose (FDG) グルコースの OH の 替 わりに 18 F 糖 の 細 胞 膜 輸 送 リン 酸 化 を 反 映 糖 代 謝 を 反 映 フッ 素 18: 半 減 期 110 分 合 成 装 置 の 薬 事 承 認 院 内 製 造 で 保 険 承 認 企 業 の 治 験 薬 品 販 売 (デリバリ) 腫 瘍 診 断 心 筋 バイアビリティ 診 断 てんかん 病 巣 診 断 脳 機 能 ( 認 知 症 )の 鑑 別 診 断 臨 床 的 意 義 MET はタンパク 合 成 の 亢 進 メチル 基 転 移 アミノ 酸 代 謝 の 亢 進 細 胞 増 殖 分 泌 機 能 などを 反 映 するトレーサ 20) であり 主 に 脳 腫 瘍 に 用 いられている FDG に 比 べ 癌 細 胞 特 異 性 が 高 く 肉 芽 組 織 や 免 疫 細 胞 など 間 質 への 集 積 は 低 いとされる MET は 細 胞 増 殖 の 指 標 となり 放 射 線 治 療 や 術 後 の 放 射 線 壊 死 再 発 の 鑑 別 に 有 用 で ある (Fig 2.6) またメチオニンの 集 積 は CT MRI より 正 確 な 診 断 との 報 告 もあり 治 療 のモニタリングに 適 している 21-22) 26

35 Fig 2.6 Comparison between medicine accumulations: (a)fdg,(b) MET. A case of the diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). 27

36 2. 4 定 量 評 価 PET 診 断 では 放 射 性 薬 剤 の 集 積 量 を 定 量 する 事 で 腫 瘍 の 良 悪 性 の 鑑 別 転 移 再 発 巣 の 診 断 原 発 巣 の 検 索 が 行 われる 定 量 評 価 の 指 標 としてコンパートメントモデルを 使 用 する 方 法 23) 投 与 した 薬 剤 の 何 %が 組 織 1 g に 集 積 を 示 す% injection dose / g standardized uptake value (SUV) 等 が 挙 げられる 本 研 究 で 用 いられ 現 在 臨 床 で 一 般 的 に 用 いられる SUV 8) について 述 べる SUV とは PET では 放 射 性 薬 剤 の 分 布 を 定 量 化 するため 一 般 的 な 臨 床 では SUV body weight (bw)が 用 いられる SUV とは 腫 瘍 や 臓 器 への 薬 剤 集 積 の 強 さを 表 すための 簡 易 的 な 指 標 であり 以 下 の 式 (2.1)で 与 えられる 組 織 放 射 能 量 (Bq) / 組 織 容 量 (ml) SUV bw (g/ml) = 投 与 放 射 能 量 (Bq) / 体 重 (g) (2.1) SUV の 算 出 式 は 放 射 性 薬 剤 の 排 泄 が 無 く 全 身 いたるところに 均 一 に 分 布 し かつ 人 体 の 比 重 を 1 とすれば 全 身 いたるところ SUV=1 となる SUV とは この ような 均 一 な 分 布 を 想 定 した 場 合 と 比 べて 腫 瘍 や 臓 器 の 放 射 能 濃 度 が 何 倍 高 いか を 表 す SUV は 画 像 から 得 る 半 定 量 値 であり 部 分 容 積 効 果 Uptake Time 体 格 差 や 生 理 的 要 因 等 様 々な 因 子 により 誤 差 を 生 じる 28

37 2.4.2 PET イメージングにおける 定 量 性 に 関 して PET における 画 質 は 分 解 能 で 定 義 され 画 質 は 定 量 性 に 直 結 する 総 合 分 解 能 を FWHM tot ポジトロンレンジを FWHM P ポジトロンの 角 度 揺 動 による 非 共 線 を FWHM N クリスタルの 有 限 寸 法 を FWHM D 検 出 器 ブロックの 影 響 ( 相 互 作 用 の 深 さなど)を FWHM B とし α を 画 像 再 構 成 の 因 子 とした 場 合 以 下 の 式 (2.2)で 示 される FWHM =α FWHM + FWHM + FWHM + FWHM tot 2 P 2 N 2 D 2 B (2.2) PET の 空 間 分 解 能 は 一 般 的 に 5 mm と 有 限 なために, 微 小 病 変 は 部 分 容 積 効 果 によ る 物 理 学 的 要 因 から SUV 値 は 真 の 値 よりも 低 く 観 測 される また 臨 床 において は 呼 吸 の 影 響 による 人 的 要 因 によって 定 量 性 の 劣 化 を 招 く 24) さらに PET 装 置 おより 計 測 装 置 等 における 性 能 点 検 日 常 点 検 が 幾 何 学 的 な 因 子 として 影 響 を 与 え る 事 になる 分 解 能 劣 化 に 関 する 対 策 としては 点 広 がり 関 数 (Point spread function: PSF)を 用 いる 事 で 画 像 再 構 成 アルゴリズムに パラメータの 一 部 として PSF を 組 み 込 む PSF 補 正 25-26) 同 時 計 測 の 検 出 時 間 差 で LOR の 検 出 範 囲 を 推 定 する Time of flight (TOF) 27-28) また 呼 吸 運 動 は 呼 吸 同 期 撮 像 29) が 行 われ 補 正 が 行 われる 29

38 2.4.3 Uptake Time 放 射 性 薬 剤 の 集 積 は 投 与 後 の 時 間 と 共 に 変 化 する (Fig 2.7) FDG-PET 検 査 は FDG 投 与 後 60 分 から 撮 像 するのが 一 般 的 である 正 常 組 織 の 多 くは 60 分 で 一 定 と なるが 腫 瘍 に 関 しては 90 分 120 分 と 経 過 するにつれ 薬 剤 集 積 が 増 加 する 傾 向 に ある そのため Delay Scan ( 後 期 相 )の 追 加 を 施 行 し 鑑 別 診 断 に 用 いた 報 告 が 治 療 効 果 判 定 の 際 には 注 意 が 必 要 となる 30) もある Fig 2.7 Time activity curve in each organ 30). 30

39 2.4.4 体 格 差 放 射 性 薬 剤 は 血 液 中 を 流 れて 臓 器 や 腫 瘍 に 到 達 するので 集 積 の 強 さを 評 価 す るときは 血 液 中 の 濃 度 と 比 較 するのが 適 当 と 考 えられる 放 射 性 薬 剤 は 投 与 される とまず 循 環 血 液 中 に 分 布 し 循 環 血 液 量 はほぼ 体 重 に 比 例 するため 上 記 に 示 した 公 式 (2.1)で 投 与 放 射 能 量 / 体 重 となっているところは 投 与 直 後 の 血 液 中 の 放 射 性 薬 剤 の 濃 度 にほぼ 比 例 するが あまりに 太 っている 患 者 ややせている 患 者 など 標 準 体 型 からはずれると 循 環 血 液 量 が 体 重 と 比 例 しない 特 に 体 格 が 大 きい 対 象 者 では 過 脂 肪 の 影 響 で 臓 器 が 相 対 的 に 過 補 正 される 傾 向 である(Fig 2.8) そこで 上 式 の 体 重 のかわりに 体 重 と 身 長 から 導 いた 体 表 面 積 除 脂 肪 体 重 を 用 いる SUV 42) も 提 案 されている 治 療 効 果 判 定 法 に The European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 31) や SUV lbm を 用 いる PET Response Criteria in Solid Tumors (PERCIST) 32) も 提 唱 される 31

40 Fig 2.8 The relations between BMI and Liver SUV. 32

41 2.4.5 生 理 的 要 因 生 理 的 な 要 因 としては 血 糖 値 や 付 随 してインスリン 値 運 動 等 が 挙 げられる 食 事 摂 取 により 血 糖 値 が 高 い 状 態 で FDG 投 与 すると 血 中 から 細 胞 への FDG 集 積 は 血 中 グルコースと 競 合 する また 血 中 インスリン 値 が 高 い 状 態 (インスリン 投 与 ) も 筋 肉 脂 肪 への 集 積 が 亢 進 し その 結 果 バックグラウンドが 高 い 画 像 となるため 腫 瘍 集 積 が 相 対 的 に 低 下 する(Fig 2.9) 食 事 摂 取 およびインスリン 投 与 は 検 査 に 適 さないため 食 事 摂 取 やインスリン 投 与 から 5 時 間 以 上 あける 必 要 がある Fig 2.9 Illustration of the accumulation distribution: (a) normal, (b) dietary intake, (d) exercise and (d) granulocyte-colony stimulating factor injections. 33

42 2.5 PET/CT 撮 像 プロトコル 前 処 置 FDG は 4~6 時 間 の 禁 食 及 び 糖 分 の 含 まれる 飲 料 の 禁 止 また 前 日 ~ 検 査 ま で 過 激 な 運 動 の 禁 止 投 与 後 の 安 静 ( 特 に 投 与 後 30 分 が 重 要 )および 被 ばく 低 減 とクリアランス 向 上 に 伴 う 画 質 向 上 のため 投 与 前 後 の 飲 水 (500 ml 程 度 )を 行 う MET に 関 しては 4~6 時 間 の 禁 食 及 びアミノ 酸 の 摂 取 を 禁 止 する 投 与 前 に 問 診 を 行 い 患 者 の 状 態 把 握 を 行 う また 高 血 糖 の 検 査 では 画 質 および 診 断 精 度 の 低 下 を 招 くため 投 与 直 前 に 血 糖 値 の 測 定 を 行 う ポジショニング 全 身 撮 像 を 行 う 際 に 膀 胱 内 に 排 泄 された 薬 剤 の 集 積 および 高 集 積 体 に 起 因 するアーチファクトの 除 外 のため 撮 影 直 前 に 排 尿 を 行 う 頭 頚 部 領 域 や 局 所 的 部 位 を 撮 像 の 際 には 排 尿 は 必 要 としない 金 属 類 は CT アーチファクトの 原 因 となるた め 撮 像 範 囲 から 除 外 する 撮 像 体 位 は 施 設 の 特 性 に 依 存 する 検 診 施 設 等 では 腕 の アーチファクトによるトランスミッション 収 集 の 悪 化 を 抑 制 するため 両 手 挙 上 が 理 想 であるが 四 肢 に 疾 患 が 多 い 様 な 施 設 では 挙 上 せず 腕 を 下 げた 状 態 で 行 う 体 位 の 動 きに 伴 い 散 乱 補 正 のエラー 等 も 引 き 起 こされるため 検 査 時 間 を 通 して 安 定 した 姿 勢 を 維 持 出 来 るように 配 慮 することが 重 要 である 34

43 2.5.3 撮 像 の 流 れ 1 CT によるトポグラム (シーメンスの 名 称 * 他 のメーカーではスキャノグラム 等 といった 名 称 )の 撮 影 トポグラムは 単 純 X 線 に 似 た 投 影 画 像 が 得 られ 撮 影 領 域 の 範 囲 および 被 ばく 低 減 のための 菅 電 流 自 動 制 御 機 能 (Care Dose 4D)に 利 用 される 33) 2 CT のスキャン (トランスミッションスキャン)は PET のエミッション 収 集 との 位 置 ズレを 最 小 とするために 自 由 呼 吸 もしくは 軽 呼 吸 停 止 で 行 われる 自 由 呼 吸 と 軽 呼 吸 停 止 で 位 置 ズレの 精 度 に 有 意 差 は 検 出 されなかったが 自 由 呼 吸 で は 極 端 なミスマッチは 認 められなかったという 報 告 もある 34) CT の 撮 影 は 約 s と 短 時 間 で 撮 影 が 行 われる 3 CT スキャン 終 了 後 に PET スキャンが 行 われる 標 準 的 な 全 身 撮 像 の 場 合 は 1 ベッド 47 スライス(FOV: 16.2 cm)で Overlap (11 slice)させ 1bed/position あたり 2-3 分 で 8 ベッド 収 集 を 行 う 検 査 時 間 は 約 20 分 である 疾 患 によっては 足 先 まで の 撮 像 範 囲 となり 検 査 時 間 は 30 分 以 上 となる 心 臓 脳 では 1 ベッド( 体 軸 方 向 視 野 16.2 cm)の 撮 像 範 囲 で 分 の 撮 像 時 間 を 設 定 し 高 画 質 な 画 像 を 得 る 撮 像 中 は 患 者 の 状 態 をモニタリングし 患 者 の 動 きや 状 態 把 握 に 努 める また PET モニターによりカウントの 状 況 等 も 確 認 する PET の 撮 像 時 間 は PET 装 置 の 性 能 や 2D 3D の 収 集 モードおよび 被 験 者 の 体 格 に 依 存 し 画 質 ( 均 一 性 )およびデ ータの 精 度 (SUV 等 )に 影 響 を 与 える 体 格 が 大 きい 被 検 者 程 画 質 は 劣 化 する ため 体 格 によって 収 集 時 間 を 延 長 する 事 が 望 ましい 放 射 性 薬 剤 の 投 与 量 に 関 して 日 本 では BGO シンチレータの 場 合 2D 収 集 で MBq 3D 収 集 で は MBq が 一 般 的 である 35) 真 の 同 時 計 数 は 投 与 量 に 比 例 し 増 加 するの 35

44 に 対 して 偶 発 同 時 計 数 は 2 乗 に 比 例 するため 逆 に 画 質 劣 化 を 招 く 場 合 もある また 画 質 改 善 には 投 与 量 の 改 善 効 果 は 認 められず 撮 像 時 間 によってのみ 改 善 効 果 が 期 待 できるという 報 告 もされている 13 36

45 第 3 章 PET/CT イメージングにおける SUV に 関 する 研 究 3.1 研 究 目 的 PET 診 断 では 放 射 性 薬 剤 の 集 積 量 を 定 量 するために 体 重 で 補 正 した SUV body weight (SUVbw)が 一 般 的 に 用 いられている SUV は 腫 瘍 の 良 悪 鑑 別 治 療 効 果 判 定 転 移 再 発 診 断 と 様 々な 目 的 で 用 いられる 重 要 な 指 標 である しかしながら SUVbw は 体 格 差 に 依 存 し 特 に 肥 満 者 では 過 脂 肪 の 影 響 により 腫 瘍 および 臓 器 の SUVbw は 相 対 的 に 過 補 正 され 診 断 上 問 題 となる この 問 題 を 解 決 する 手 法 として 体 表 面 積 を 用 いた SUV body surface area (SUVbsa) 理 想 体 重 を 用 いた SUV ideal body weight (SUVibw) 36) 除 脂 肪 体 重 を 用 いた SUVlbm の 有 用 性 が 報 告 されている 37) ま た 近 年 では PET による 腫 瘍 の 治 療 効 果 判 定 基 準 (PERCIST)が Wahl らによりに 提 唱 された PERCIST の 評 価 指 標 では SUVlbm が 適 用 されており 新 規 化 学 療 法 の 解 釈 や 策 定 が 行 われているのが 現 状 である ただし 先 行 研 究 に 関 しては 欧 米 人 に 関 する 評 価 であり 本 邦 に 至 っては SUVlbm を 用 いた 体 格 補 正 の 効 果 および 臨 床 的 有 用 性 については 明 らかにされてい ない 従 って 本 研 究 の 目 的 は SUVbw と SUVlbm を 比 較 する 事 で SUVlbm に 関 する 体 格 補 正 の 効 果 と 臨 床 的 有 用 性 について 明 らかにする 事 を 目 的 とした 37

46 3.2 方 法 装 置 の 性 能 PET-CT 装 置 (Biograph sensation 16 Siemens Medical Solutions, Knoxville, TN, US) は 9,216 の lutetium oxyorthosilicate (LSO) の 結 晶 を 実 装 し 47 スライスの 平 面 と 16.2 cm の Z 軸 方 向 視 野 およびシステム 長 軸 断 解 像 度 6.3 mm を 供 給 する 対 象 研 究 にあたり 独 立 行 政 法 人 国 立 国 際 医 療 研 究 センターの 倫 理 委 員 会 の 承 認 を 得 て 対 象 からは 書 面 のインフォームド コンセントを 得 た ( 承 認 番 号 : 840) 対 象 となったのは FDG-PET を 施 行 した 健 常 者 75 名 (Male: 38, Female: 37; mean age, 61.6 ± 13.6 years, Body mass index (BMI) 22.6 ± 3.6 range ) および 病 変 が 認 められた 38 症 例 66 病 変 (Male: 38, Female: 37; mean age, 60.6± 14.2 years, BMI: 21.4 ± 5.0 range )を 登 録 した FDG-PET プロトコル FDG は 国 立 国 際 医 療 研 究 センターサイクロトロン 棟 ホットラボ 室 にて 薬 事 法 の 許 可 を 受 けた 自 動 合 成 装 置 により 製 造 され 既 定 の 品 質 管 理 に 合 格 し 院 内 製 剤 として 保 険 診 療 が 承 認 されているものを 使 用 した FDG の 投 与 は 6 時 間 以 上 の 絶 食 後 血 糖 値 を 測 定 したのち FDG を 経 静 脈 的 に 370 MBq 投 与 した FDG 投 与 1 時 間 後 から 1 ベッドあたり 3 分 の emission scan で 頭 頂 から 鼠 頚 部 の 範 囲 ( 全 身 撮 像 )を 8~9 bed の 撮 像 を 行 った 画 像 再 構 成 は FORE-OSEM 法 を 用 いた(Iteration: 3 Subset: 8) 後 処 理 フィルターは 解 像 度 5 mm の Gaussian Filter を 使 用 した 38

47 3.2.4 SUV の 算 出 体 重 および 除 脂 肪 体 重 による 正 規 化 は 以 下 の 公 式 ( )によって 算 出 した Decay corrected activity(kbq) / tissue volume(ml) SUV bw = Injected dose(kbq) / body weight (g) (3.1) SUV lbm = Decay corrected activity(kbq) / tissue volume(ml) Injected dose(kbq) / lean body mass(g) (3.2) * 除 脂 肪 体 重 (Lean body mass: lbm)の 推 定 式 2 Male =1.10 (weight)-120(weight/height) 2 Female =1.07 (weight)-148(weight/height) (3.3) (3.4) SUVlbm の 体 格 補 正 に 関 する 検 証 初 めに SUVlbm に 関 しては 男 女 間 における 推 定 式 が 異 なるため Group 1:male and female, Group 2:male, Group 3:female の 3 つのグループ 分 けを 行 った 男 女 間 において 検 診 の 際 に 体 組 成 計 で 得 られた 除 脂 肪 体 重 (actual LBM)と 推 定 式 によ って 得 られた 除 脂 肪 体 重 (predicted LBM)の 関 連 性 を 評 価 した 次 に 健 常 者 の 臓 器 において 関 心 部 分 (ROI)を 血 液 プール 下 行 大 動 脈 肺 肝 臓 脾 臓 骨 髄 筋 肉 脂 肪 組 織 へ 設 定 し SUVbw および SUVlbm を 計 測 した Body mass index (BMI)と 各 SUV 指 標 との 関 連 性 を 評 価 した 最 後 に 男 女 間 における 体 格 補 正 の 違 いに 関 して 評 価 を 行 った 39

48 3.2.6 SUVlbm の 臨 床 的 有 用 性 に 関 する 検 証 腫 瘍 における 体 格 補 正 の 効 果 を 検 証 するため TN ratio を 求 め SUV 指 標 との 関 連 性 を 評 価 した TN ratio は 以 下 の 公 式 (3.5)によって 算 出 した Tumor (SUVmax) TN ratio = Liver (SUVmean) (3.5) SUVmax: ROI および VOI によって 計 測 した 薬 剤 集 積 の 最 大 値 SUVmean: ROI および VOI によって 計 測 した 薬 剤 集 積 の 平 均 値 画 像 解 析 1 健 常 者 における ROI の 設 定 38) 肺 に 関 して 1 cm の ROI を 用 いて 右 肺 野 は 上 部 (aortic arch level) 中 部 (carinal level) 下 部 に 各 3 ポイント 左 肺 野 は 右 肺 野 と 同 スライスで 各 3 ポイント 設 定 し 合 計 18 ポイントで 計 測 した 下 行 大 動 脈 脾 臓 血 液 プール ( 左 心 房 )に 関 しては 1 cm の ROI を 前 後 3 スライスで 3 ポイント 設 定 肝 臓 は 3 cm の ROI を 前 後 3 スライスで 3 ポイント 設 定 した 骨 髄 に 関 しては 1 cm の ROI を 用 いて 腰 椎 (L)の L3~L5 で 3 ポイントを 設 定 した 筋 肉 に 関 しては 1 cm の ROI を 大 臀 筋 へ 6 ポイント 設 定 し 脂 肪 に 関 しては 1 cm の ROI を 背 下 部 の 皮 下 脂 肪 に 6 ポイント 設 定 した 設 定 した ROI の 合 計 は 42 ポイントであった 2 臨 床 例 における ROI の 設 定 腫 瘍 に 関 しては VOI を 用 いる 事 で SUVmax を 算 出 し 肝 臓 に 関 しては 健 常 者 と 同 様 の 設 定 で 行 った 40

49 3.2.8 統 計 解 析 統 計 解 析 データには mean ± SD を 使 用 した 統 計 解 析 は SPSS (Version 20) を 用 いた actual LBM と predicted LBM の 関 連 性 に 関 して Pearson の 積 率 相 関 分 析 を 行 い また 誤 差 を 評 価 するため Bland-Altman 分 析 (39 を 行 った SUV (SUVbw およ び SUVlbm)と BMI の 関 連 性 についてスピアマンの 順 位 相 関 分 析 を 行 った 男 女 間 の 違 いに 関 しては Mann-Whitney の U 検 定 を 行 った 臨 床 データでは SUV と TN ratio の 関 連 性 に 関 して Pearson の 積 率 相 関 分 析 を 行 った 有 意 水 準 5 % 未 満 を 統 計 学 的 に 有 意 とした 41

50 3.3 結 果 除 脂 肪 体 重 (actual LBM)と 推 定 式 によって 得 られた 除 脂 肪 体 重 (predicted LBM)の 関 連 性 の 結 果 を Fig 3.1 および Fig 3.2 に 示 す 男 性 と 女 性 における actual LBM と predicted LBM の 相 関 係 数 は と であり 女 性 は 男 性 と 比 較 して 有 意 な 相 関 を 示 した また Bland-Altman 分 析 においては 男 性 と 女 性 において (kg)と-0.21 (kg) となり 男 性 は 固 定 的 な 加 算 誤 差 が 認 められた SUV (SUVbw および SUVlbm)と BMI の 関 連 性 について Table 3.1 から Table 3.4 に 示 す SUVbw は 全 ての 臓 器 で 有 意 な 増 加 が 認 められた (P < 0.01) SUVlbm に 関 しては G1 で 全 ての 臓 器 で 有 意 な 増 加 (P < 0.05)であった G2 は 骨 髄 肝 臓 肺 においても 有 意 な 増 加 (R= 0.5, 0.34 and 0.84, all P < 0.01)が 認 められた G3 に 関 して は 肺 の 臓 器 (R=0.59 P< 0.01)を 除 いて 体 格 補 正 の 効 果 が 得 られた 脂 肪 組 織 に 関 しては 女 性 おいて 有 意 な 減 少 (R = 0.47 P< 0.01)が 認 められた また Group 2 と Group 3 を 比 較 しては 各 々の 臓 器 で SUVlbm は ± 5.85 % (range: % Mann-Whitney-U-test P <0.05)の 増 加 が 認 められた 各 臓 器 の 変 動 係 数 (CV) に 関 しては SUVlbm は SUVbw と 比 較 して 減 少 した 臨 床 例 における TN ratio と SUV との 関 連 性 に 関 して Fig 3.3 に 示 す また SUVbw と SUVlbm の 臨 床 例 を Fig 3.4 に 示 す TN ratio と SUV における 決 定 係 数 R 2 値 は SUVbw および SUVlbm で 0.89 と 0.93 であり SUVlbm は 良 好 な 相 関 が 得 られた SUVlbm は 安 定 した 定 量 性 を 提 供 し より 正 確 かつ 詳 細 な 評 価 が 可 能 である 事 が 示 され た 42

51 Fig 3.1 Correlation coefficient and Bland Altman test. Upper scatter plots show the relationship between the patient s actual lean body mass (LBM) and predicted LBM. Lower figure shows the Bland Altman plot in male. 43

52 Fig 3.2 Correlation coefficient and Bland Altman test. Upper scatter plots show the relationship between the patient s actual lean body mass (LBM) and predicted LBM. Lower figure shows the Bland Altman plot in female. 44

53 Table 3.1 SUVbw level in male and female Organ Level* CV r value p value Descending aorta 1.38± < 0.01 Spreen 1.45± < 0.01 Bone marrow 1.42± < 0.01 Muscle 0.53± < 0.01 Liver 1.98± < 0.01 Lung 0.40± < 0.01 Left atrium 1.44± < 0.01 Adipose tissue 0.25± SUV, Standard uptake value. CV, Coefficient of variance. *Level is SUV mean ± SD. Table 3.2 SUVlbm level in male and female Organ Level* CV r value p value Descending aorta 1.08± < 0.05 Spreen 1.13± < 0.05 Bone marrow 1.11± < 0.01 Muscle 0.42± < 0.01 Liver 1.55± < 0.01 Lung 0.31± < 0.01 Left atrium 1.12± < 0.01 Adipose tissue 0.19± <

54 Table 3.3 SUVlbm level in male Organ Level* CV Range r value p value Descending aorta 1.14± Spreen 1.17± Bone marrow 1.17± < 0.01 Muscle 0.45± Liver 1.67± < 0.05 Lung 0.34± < 0.01 Left atrium 1.22± Adipose tissue 0.20± Table 3.4 SUVlbm level in female Organ Level* CV Range r value p value Descending aorta 1.01± Spreen 1.09± Bone marrow 1.05± Muscle 0.39± Liver 1.42± Lung 0.28± < 0.01 Left atrium 1.03± Adipose tissue 0.19± <

55 Fig 3.3 Relationship between Tumor/Liver ratio and SUV. 47

56 Fig 3.4 A case of weight 45kg and 95kg: (a) head and neck tumor and (b) malignant lymphoma.fluoro-2-deoxy-d-glucose whole-body PET maximum intensity projection images. The liver SUVs levels were a: 1.92, b: 2.76 (SUVbw) vs 1.82, 2.04 (SUVlbm). 48

57 3.4 考 察 本 研 究 は PET 診 断 に 用 いられる SUVbw および SUVlbm に 関 する 定 量 精 度 につ いて 健 常 人 および 臨 床 例 を 用 いて 検 証 を 行 った SUV は PET 薬 剤 の 集 積 量 を 定 量 する 事 で 細 胞 活 性 を 客 観 的 に 評 価 可 能 であり 腫 瘍 の 良 悪 性 鑑 別 病 期 分 類 治 療 効 果 判 定 等 に 用 いられる 腫 瘍 の 治 療 効 果 判 定 に 関 して CT で は RECIST1.1 40) が 用 いられており PET では SUVbw を 用 いた EORTC SUVlbm を 用 いた PERCIST が 挙 げられる RECIST では 腫 瘍 径 による 効 果 判 定 であるため 早 期 治 療 判 定 では 困 難 であるが PET は 細 胞 の 活 動 性 をモニタリング 可 能 であるため 早 期 治 療 効 果 判 定 で 臨 床 的 有 効 性 が 多 数 報 告 される しかし SUV は 画 像 から 得 る 半 定 量 値 であり 画 像 再 構 成 における 物 理 学 的 要 因 また 呼 吸 運 動 や 体 格 差 等 による 人 体 的 要 因 によって 誤 差 を 生 じる 通 常 SUV は 体 重 にて 補 正 する SUVbw が 用 いられるが 体 格 が 大 きい 対 象 者 では 過 脂 肪 の 影 響 によって 腫 瘍 や 臓 器 において SUVbw が 相 対 的 に 過 補 正 されるため 化 学 療 法 などに 伴 う 治 療 後 の 大 幅 な 体 格 変 動 によっては 正 確 な 治 療 効 果 判 定 が 行 えない 場 合 が 生 じる この 事 に 関 しては SUV は 放 射 性 薬 剤 の 排 泄 が 無 く 全 身 いたるところに 均 一 に 分 布 し かつ 人 体 の 比 重 を 1 とした 場 合 を SUV=1 と 定 義 する 半 定 量 指 標 で あるが 脂 肪 組 織 の 比 重 は 実 際 軽 いために 誤 差 が 生 じる また PET 薬 剤 も 分 布 し にくいため 脂 肪 組 織 の SUVbw は 低 くなり 結 果 的 に 脂 肪 以 外 の 組 織 や 臓 器 は 過 補 正 になる この 問 題 から 近 年 では 除 脂 肪 体 重 をはじめとし 定 量 性 の 安 定 化 を 目 指 し 様 々な 補 正 法 が 考 案 されてきた Wahl らによって 2009 年 に 提 唱 された PERCIST では 除 脂 肪 体 重 を 用 いる 事 で SUV の 正 規 化 を 行 う 事 で 体 格 誤 差 を 軽 減 する PERCIST を 用 いた 臨 床 的 有 用 性 は 主 に 欧 米 において 悪 性 リンパ 腫 を 代 表 に 多 数 報 告 される また 体 格 の 変 動 などが 大 きい 小 児 における PET 診 断 でも SUVlbm を 用 いる 臨 床 的 有 効 性 は 報 告 されている 41-42) PERCIST は 欧 米 で 行 われ 49

58 ているが 本 邦 においても 今 後 使 用 される 事 が 予 想 される 本 研 究 の 結 果 では SUVbw を 用 いた 場 合 全 ての 臓 器 において BMI の 増 加 に 伴 い 統 計 学 的 に 有 意 な 増 加 が 観 測 された(P < 0.05) 一 方 で SUVlbm は SUVbw と 比 較 して 変 動 誤 差 の 低 減 が 認 められ 定 量 性 の 向 上 に 貢 献 する 指 標 である 事 が 示 唆 された SUVlbm を 適 用 した 場 合 女 性 に 関 しては 相 関 係 数 は と 高 く 体 格 補 正 の 効 果 は 良 好 に 得 られたが 男 性 においては 固 定 的 な 加 算 誤 差 も 認 められ 且 つ 体 格 補 正 の 効 果 に 関 しても 不 十 分 であった さらに 男 性 の SUVlbm は 女 性 と 比 較 して 統 計 学 的 に 有 意 な 増 加 が 認 められた(13.57 ± 5.85 %, range: %, Mann-Whitney-U-test P < 0.05) 推 定 式 の 固 定 誤 差 に 関 しては SUVlbm を 算 出 する 際 に 使 用 される 男 性 の 推 定 式 が 適 合 していない 可 能 性 が 考 えられ 人 種 間 の 違 いによって 誤 差 を 生 じた 可 能 性 が 考 えられる 一 方 で 男 性 の SUVlbm が 女 性 と 比 較 して 高 い 特 徴 に 関 しては Yeung らの 報 告 37) においても 相 関 は 有 意 な 増 加 が 認 められ 体 格 補 正 が 不 充 分 であった と 述 べている Sugawara らの 報 告 38) に 関 しても 女 性 の 乳 がん 症 例 を 対 象 に 行 われ た 研 究 であったため 男 性 の SUVlbm が 高 いことに 関 しては 男 女 間 で 筋 肉 量 内 部 臓 器 の 量 骨 構 成 など 44-45) 人 体 構 造 に 起 因 し 男 性 特 有 の 特 徴 である 事 が 考 えら れる 女 性 における 良 好 な 体 格 補 正 に 関 しては 過 補 正 の 因 子 となる 脂 肪 組 織 での 負 の 相 関 が 観 察 され 過 補 正 の 影 響 を 抑 制 する 事 で 男 性 と 比 較 して 女 性 は 良 好 な 体 格 補 正 が 得 られた 可 能 性 が 考 えられる 約 15 %の 男 女 間 の 誤 差 に 関 しては 腫 瘍 の 評 価 において SUVlbm は SUVbw と 比 較 し 相 関 係 数 は 優 れ 良 好 な 補 正 効 果 であったことから 活 性 化 された 疾 患 におい ては 診 断 上 誤 差 範 囲 であった 可 能 性 も 考 えられる 50

59 3.5 結 論 除 脂 肪 体 重 により 正 規 化 を 行 う SUVlbm は 男 女 間 で 体 格 補 正 の 効 果 に 違 いが 認 められたが 定 量 性 の 誤 差 を 軽 減 した SUVlbm は 安 定 した 定 量 性 を 提 供 し よ り 正 確 かつ 詳 細 な 評 価 が 可 能 となり PET 診 断 の 精 度 向 上 に 貢 献 する 指 標 である 可 能 性 が 示 唆 された 本 研 究 は 公 益 財 団 法 人 がん 研 究 振 興 財 団 平 成 23 年 度 がん 研 究 助 成 金 の 援 助 を 受 けて 行 われた 51

60 第 4 章 11 C-Methionine および 18 F-FDG を 用 いた 同 日 PET イメージン グに 関 する 研 究 4.1 研 究 目 的 現 在 FDG を 用 いた PET 検 査 は 腫 瘍 検 査 のゴールドスタンダードとして 様 々な 癌 疾 患 に 利 用 されている しかし FDG はグルコース 代 謝 を 反 映 した 分 布 を 示 すため 生 理 的 集 積 の 高 い 脳 や 尿 路 系 また 炎 症 への 取 り 込 み 等 が 診 断 精 度 に 影 響 を 及 ぼす 課 題 があり FDG 単 独 での 診 断 はある 程 度 限 界 があることが 明 らかとなった 従 って 脳 の 生 理 的 蓄 積 が 低 い MET は 脳 腫 瘍 検 査 のために 普 及 するようになった MET はアミノ 酸 代 謝 を 反 映 した 分 布 を 示 し 局 在 が 不 明 瞭 な 低 悪 性 度 の 脳 腫 瘍 の 検 出 や 腫 瘍 の 進 展 範 囲 の 診 断 壊 死 と 再 発 の 鑑 別 に 使 用 される 神 経 膠 腫 において FDG 集 積 は 悪 性 度 に 良 好 な 相 関 を 示 し メチオニン 集 積 は 腫 瘍 浸 潤 の 範 囲 に 一 致 し たと 報 告 がある 45-48) また 一 方 でメチオニンは FDG の 課 題 を 補 うだけではなく 肺 疾 患 前 立 腺 がん 甲 状 腺 がん 心 疾 患 と 様 々な 疾 患 領 域 に 使 用 され 様 々な 報 告 がされている 45-51) FDG と MET の 2 核 種 を 併 用 することにより 機 能 的 な 画 像 診 断 としてより 良 好 な 臨 床 情 報 を 提 供 し 診 断 能 向 上 に 繋 がることが 報 告 されてきた 52-55) 核 医 学 診 断 は 機 能 画 像 診 断 であるため 2 つのトレーサーを 用 いたイメージングは 可 能 な 限 り 同 じコンディションで 施 行 されることが 理 想 的 であるが PET で 使 用 さ れるポジトロン 核 種 の 消 滅 γ 線 が 511 kev であるため SPECT の 様 に EW を 設 定 して の 判 別 は 不 可 能 である しかし ポジトロン 核 種 の 利 点 は 短 半 減 期 核 種 であるため 投 与 時 間 を 考 慮 することで 複 数 のトレーサーを 使 用 する 可 能 性 が 考 えられる 52

61 FDG と MET の 同 日 PET イメージングの 際 課 題 となるのが FDG に 干 渉 する MET が 定 量 性 および 描 出 能 へ 与 える 影 響 である 本 研 究 において FDG に 干 渉 する MET を Positoron cross-talk (PCT)と 定 義 した 今 まで 2 核 種 を 同 日 に 用 いた 先 行 研 究 は 幾 つか 報 告 されるが PCT について 論 じられた 報 告 は 知 る 限 り 存 在 せず PCT の 影 響 は 明 らかにされていない 35-38) また 現 状 の PET で 行 われている 診 断 法 は 定 量 評 価 法 と 視 覚 評 価 法 に 大 別 され ており 定 量 評 価 法 は SUVbw (body weight)を 指 標 とする EORTC および SUVlbm (lean body mass)を 指 標 する PET Response Criteria in Solid Tumors (PERCIST)が 挙 げら れる 視 覚 評 価 法 に 関 しては 悪 性 リンパ 腫 に 適 用 される International Workshop Criteria (IWC) 56) 肝 臓 を 指 標 とする 診 断 等 が 報 告 される 従 って 診 断 方 法 は 疾 患 や 施 設 により 異 なる 事 が 考 えられる 本 研 究 の 目 的 は 定 量 評 価 法 および 視 覚 評 価 法 に 基 づき PCT の 影 響 を 明 らかにす る 事 で MET および FDG を 用 いた 同 日 PET イメージングのための 基 盤 を 構 築 する 53

62 4.2 方 法 本 研 究 の 仮 説 Fig 4.1 に 示 される 様 に MET は 肝 臓 で 非 常 に 高 い 生 理 的 集 積 を 示 めす 57-58) ま た 過 去 の 報 告 からも 肝 臓 の 集 積 は 腫 瘍 の 集 積 より 高 い 特 徴 を 有 する 従 って MET の 薬 剤 分 布 の 特 徴 から 腫 瘍 の 集 積 より 高 い 肝 臓 を PCT を 評 価 する 指 標 とし て 選 択 し 肝 臓 において PCT の 影 響 が 認 められない 場 合 同 日 PET イメージング を 用 いた 診 断 が 可 能 である 事 を 仮 定 し 本 研 究 は 行 われた 装 置 の 性 能 PET および PET/CT 装 置 が 本 研 究 で 使 用 された PET-CT 装 置 (Biograph sensation 16 Siemens Medical Solutions, Knoxville, TN, US)は 9,216 の lutetium oxyorthosilicate (LSO) の 結 晶 を 実 装 し 47 スライスの 平 面 と 16.2 cm の Z 軸 方 向 視 野 およびシステム 長 軸 断 解 像 度 6.3 mm を 供 給 する PET 装 置 (ECAT EXACT 47 Siemens Medical Solutions, Knoxville, TN, US) は 9,216 の 結 晶 Bismuth Germinate(BGO)を 実 装 し 47 スライスの 平 面 と 16.2 cm の Z 軸 方 向 視 野 およびシステム 長 軸 断 解 像 度 6.0 mm を 供 給 する 54

63 Fig 4.1 Fluoro-2-deoxy- D-glucose (a) and methionine (b) uptake in a normal volunteer. 55

64 4.2.3 ファントム 評 価 1 定 量 性 に 関 する 検 証 腫 瘍 領 域 に MET 集 積 が 存 在 する 場 合 を 仮 定 して 部 分 容 積 効 果 のない ( 内 径 5 cm)100 ml 容 量 の 円 筒 状 プラスチック 容 器 を 3 つ 使 用 した 各 々の 容 器 に 18 F を 5 kbq/ml 11 C を 25 kbq/ml と 18 F+ 11 C を 混 合 させて 30 kbq/ml ( 18 F: 5 kbq/ml, 11 C: 25 kbq/ml)を 封 入 したファントムを 作 成 した PET/CT 装 置 を 使 用 して 180 分 まで 20 分 毎 に 3 分 間 の 収 集 を 行 った PET 画 像 は Gaussian Filter ( 解 像 度 5.0 mm の 半 値 全 幅 ( FWHM))を 使 用 し Fore-OSEM (Subset 16, Iteration 3)により 再 構 成 処 理 を 施 した マトリックスサイズは でありピクセルサイズは 5.14 mm である 減 衰 補 正 は 18 F の 条 件 で 施 行 した マトリックスサイズは でありピクセルサイズ は 5.14 mm であった ファントム 評 価 では 放 射 能 減 衰 補 正 が 18 F の 条 件 下 の 元 11 C 単 独 容 器 と 18 F+ 11 C を 混 合 させた 容 器 に 関 する 物 理 学 的 評 価 および 投 与 間 隔 のシミュレーショ ンを 行 った 2 描 出 能 に 関 する 検 証 腫 瘍 が 肝 臓 にある 場 合 を 仮 定 して national electrical manufacturers association (NEMA) body phantom を 用 いて 描 出 能 評 価 を 行 った NEMA body phantom は 下 記 に 示 す NEMA.1 st, NEMA.2 nd を 作 成 し NEMA.1 st は 球 体 へ 18 F を 20 kbq/ml バック グラウンドへ 18 F を 5 kbq/ml 封 入 した NEMA.2 nd に 関 しては 球 体 へ 18 F を 20 kbq/ml バックグラウンドへ 18 F+ 11 C を 30kBq/ml ( 18 F: 5 kbq/ml, 11 C: 25 kbq/ml) 封 入 した PET/CT 装 置 を 使 用 して 180 分 まで 20 分 毎 に 1 ベッドあたり 5 分 間 の 収 集 を 行 っ た PET 画 像 は 上 記 条 件 と 同 様 の 再 構 成 条 件 で 行 った 56

65 3ファントム 評 価 における 画 像 解 析 定 量 性 に 関 しては プラスチックファントムに region of interest (ROI)を 設 定 して Counts Max を 計 測 した 描 出 能 評 価 に 関 しては NEMA body phantom に ROI を 設 定 して 以 下 の 公 式 1 によってコントラスト 比 を 算 出 した また 公 式 ( )を 用 いてリカバリーを 求 めた Contrast ratio = Hotspot (maximum value) Background (average value) (4.1) Recovery contrast ratio = NEMA.2nd (Contrast ratio) NEMA.1st (Contrast ratio) (4.2) また 核 医 学 専 門 医 2 名 診 療 放 射 線 技 師 3 名 の 計 5 名 によって 10 mm Sphere に 関 して 5 段 階 (5: very easy to recognize 4: rather easy to recognize 3: undecided 2: rather difficult to recognize 1: very difficult to recognize)の 視 覚 評 価 を 行 った 57

66 4.2.4 対 象 研 究 にあたり 独 立 行 政 法 人 国 立 国 際 医 療 研 究 センターの 倫 理 委 員 会 の 承 認 を 得 て 対 象 からは 書 面 のインフォームド コンセントを 得 た ( 承 認 番 号 : 840) 対 象 となったのは PET 検 査 を 検 診 のために 施 行 した 健 常 者 60 名 (Healthy group: HG)と 頭 頚 部 がん 患 者 115 名 ( 男 62 名 女 53 名 )での 合 計 175 名 ( 平 均 年 齢 61.7±11.2 歳 )である また FDG と MET を 同 日 に 施 行 した 対 象 者 (Combination groups: CG) は 62 名 であり 別 の 日 に 別 けて 施 行 した 対 象 者 (Separate group: SG)は 53 名 であ る 2009 年 4 月 から 2010 年 4 月 の 期 間 放 射 線 治 療 後 の 後 頭 蓋 底 で 再 発 の 可 能 性 がある 腫 瘍 のより 良 好 な 描 出 のため FDG と MET を 用 いた 治 験 中 のプロトコルにお いて 施 行 した 本 研 究 の 臨 床 結 果 は 別 に 報 告 される 対 象 者 の 特 徴 を Table 4.1 に 示 す BMI 血 糖 値 年 齢 の 有 意 差 は BMI: P = 0.374, 血 糖 値 : P = 0.142, 年 齢 P = (ANOVA)であり 有 意 差 は 認 められない Table 4.1 Characteristics of subjects Groups Number of patients Age (y) BMI (kg/m 2 ) Blood glucose level (mg/dl) CG ± ± ± SG ± ± ± HG ± ± ±

67 4.2.5 臨 床 評 価 1ボランティアによる 動 態 解 析 臨 床 評 価 の 前 に 3 人 のボランティアによる MET-PET を 行 い 薬 物 動 態 を 評 価 した PET 装 置 を 使 用 し 肝 臓 のダイナミック 撮 像 を 2 時 間 行 った (20 フレーム 1 分, 5 フレーム 2 分, 18 フレーム 5 分 ) 評 価 値 は 半 定 量 値 である SUV を 用 い た 肝 臓 と 胸 最 長 筋 ( 筋 肉 ) に ROI を 設 定 し SUV mean を 計 測 した 放 射 能 減 衰 補 正 は 18 F と 11 C の 条 件 を 2 パターン 施 した 2FDG-PET プロトコル FDG は 国 立 国 際 医 療 研 究 センターサイクロトロン 棟 ホットラボ 室 にて 薬 事 法 の 許 可 を 受 けた 自 動 合 成 装 置 により 製 造 され 既 定 の 品 質 管 理 に 合 格 し 院 内 製 剤 として 保 険 診 療 が 承 認 されているものを 使 用 した FDG は 6 時 間 以 上 の 絶 食 後 1 時 間 後 に 血 糖 値 を 測 定 したのち FDG を 経 静 脈 的 に 370 MBq 投 与 された FDG 投 与 1 時 間 後 から 1 ベッドあたり 3 分 の emission scan で 頭 頂 から 鼠 頚 部 の 範 囲 ( 全 身 撮 像 )を 8-9 bed の 撮 像 を 行 った PET 画 像 は 解 像 度 5 mm の Gaussian Filter を 使 用 して OSEM 法 により 再 構 成 処 理 を 施 した (Iteration: 3, Subset: 8) 3MET-PET プロトコル MET は FDG と 同 様 に 既 定 の 品 質 管 理 に 合 格 し 倫 理 委 員 会 にて 使 用 が 許 可 されているものを 使 用 した 6 時 間 以 上 の 絶 食 後 MET を 経 静 脈 に 370MBq 投 与 PET/CT を 用 いて MET 投 与 20 分 後 から 頭 頚 部 領 域 を 1 ベッドあたり 5 分 の 2 bed emission scan で 撮 像 を 施 行 した PET 画 像 は 解 像 度 4 mm の Gaussian Filter を 使 用 して OSEM 法 により 再 構 成 処 理 を 施 した (Iteration: 4 Subset: 16) 59

68 4FDG および MET 同 日 プロトコル FDG-PET 検 査 は MET-PET 撮 像 後 に 行 われた (Fig 4.2) FDG-PET 全 身 撮 像 後 頭 頚 部 領 域 の 撮 像 を MET-PET と 同 様 の 条 件 で 行 った 本 研 究 にあたり 全 身 撮 像 から 40 分 後 に 肝 臓 1 bed を 追 加 撮 像 した 全 身 撮 像 および 肝 臓 の 画 像 は 解 像 度 5 mm の Gaussian Filter を 使 用 して OSEM 法 により 再 構 成 処 理 を 施 した (Iteration: 3 Subset: 8) FDG 画 像 に 与 える PCT の 影 響 を 評 価 するため MET 投 与 から FDG 投 与 までの 注 射 間 隔 のみを 変 化 させた 5 画 像 解 析 定 量 評 価 に 関 しては HG CG, SG の 3 群 において 肝 臓 の SUV mean を 測 定 した SUV に 関 しては SUVbw および SUVlbm を 計 測 した 視 覚 評 価 に 関 しては 読 影 モニターの SUV を 一 定 (SUV = 4)とし 肝 臓 のスコア 化 を HG の 分 布 (Liver SUV: 1.87 ± 0.27)をリファレンスとし 核 医 学 専 門 医 によって 5 段 階 (5: Very high 4: high (mean + 2SD) 3: equal (mean) 2: low (mean - 2SD) 1: very low)で 評 価 した Fig 4.3 に 視 覚 評 価 例 を 示 す CG および SG について Score を 測 定 した 6PCT の 定 量 全 身 画 像 の 肝 臓 を 早 期 イメージ (Early) 1 bed 追 加 撮 像 の 肝 臓 を 後 期 イメー ジ (Delay)として 肝 臓 の 右 葉 および MET の 取 り 込 みが 低 い 領 域 を 評 価 するため 筋 肉 に 関 心 ボリューム 領 域 (VOI)を 設 定 し 解 析 を 行 った 対 象 の 全 ては 肝 臓 において 肝 転 移 もしくは 異 常 な FDG 集 積 を 認 めなかった ポジトロン 核 種 の 物 理 学 的 半 減 期 を 考 慮 して 肝 臓 の 後 期 相 が PCT を 含 まないと 仮 定 し 下 記 の 公 式 (4.1)で PCT を 定 量 した SUV に 関 しては 一 般 的 に 使 用 される SUVbw を 用 いた PCT value (SUVbw mean ) = (Early SUVbw mean -Delay SUVbw mean ) (4.1) 60

69 4.2.6 統 計 解 析 MET の 半 減 期 が 20 分 のため 注 射 間 隔 を 20 分 間 隔 で 4 群 に 分 けて 統 計 解 析 を 行 った 30 分 以 上 から 50 分 未 満 をグループ 1 (G1) 50 分 以 上 から 70 分 未 満 をグル ープ 2 (G2) 70 分 以 上 からの 90 分 未 満 をグループ 3 (G3) 90 分 以 上 をグループ 4 (G4) としてそれぞれの 群 に 分 けた 統 計 解 析 データには mean ± SD が 使 用 された SPSS (Version 20)を 用 いて 4 つの 群 で one-way ANOVA の 分 散 分 析 を 行 った その 後 Tukey の 多 重 比 較 を 行 った P 値 < 0,05 を 統 計 的 に 有 意 であるとした 注 射 間 隔 と PCT の 関 連 性 について 解 析 を 行 った 61

70 Fig 4.2 Protocol for two PET images using FDG and MET on the same day. Fig. 4.3 Figure shows the grade classification in visual evaluation. 62

71 4.3 結 果 ボランティアによる 動 態 解 析 ボランティアによる 動 態 解 析 結 果 を Table 4.2 と Fig.4.4 に 示 す MET における 肝 臓 の 集 積 分 布 は 11 C の 放 射 能 減 衰 補 正 の 条 件 下 では 個 々でバラつきはあるが 上 昇 する 傾 向 を 示 した 筋 肉 に 関 しては 薬 剤 集 積 は 一 定 であった しかしながら 同 じボランティアデータで 18 F の 放 射 能 減 衰 補 正 の 条 件 で 再 構 成 した 場 合 MET は 11 C の 20 分 の 半 減 期 特 性 で 減 衰 したので 18 F の 補 正 では 補 正 しきれずに 放 射 能 は 減 少 した 筋 肉 に 関 しても 同 様 に 減 少 し 100 分 でバックグラ ウンドレベルに 減 少 した Table 4.2 TAC of the MET Comparison between radioactivity decay corrections ( 11 C, 18 F). 11 C Decay correction 18 F Phase (min) Liver Muscle Liver Muscle ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± *Data is SUV mean ± SD 63

72 Fig. 4.4 Dynamic methionine-pet study in volunteers. Time activity curves for the liver and muscle with radioactivity decay correction for 11 C [(a) complete correction] and 18F [(b) incomplete correction)]. 64

73 4.3.2 ファントム 評 価 定 量 性 における 検 証 について Fig 4.5 に 結 果 を 示 す 放 射 能 減 衰 補 正 が 18 F の 条 件 で 設 定 されている 事 から 18 F の 容 器 に 関 しては 適 正 な 条 件 で 補 正 され 放 射 能 は 一 定 に 保 たれた しかしながら 11 C の 容 器 に 関 しては 補 正 しきれずに 約 23 分 の 半 減 期 で 減 少 した 11 C と 18 F を 混 合 させた 容 器 に 関 しては 各 々の 半 減 期 の 特 性 で 減 衰 し 18 F の 容 器 に 収 束 することが 示 された また MET 投 与 から FDG を 投 与 するまで をシミュレートした 場 合 投 与 間 隔 80 分 (140 分 )で 18 F の 容 器 に 完 全 に 収 束 し PCT の 影 響 が 無 い 事 が 確 認 された 描 出 能 に 関 する NEMA body phantom に 関 しては Fig 4.6 へ 得 られた 画 像 と Recovery Contrast ratio を 示 す 視 覚 評 価 に 関 しては Fig 4.7 に 示 す 撮 像 時 間 の 経 過 と 共 に 11 C の 影 響 は 認 められなり Recovery Contrast ratio は 120 分 で 一 定 とな り 視 覚 評 価 に 関 しては 100 分 で 収 束 した 65

74 Fig 4.5 Time activity curves for the phantom study. The phantom study was conducted to evaluate PET measurements of mixed 18 F+ 11 C isotopes and 11 C isotopes with radioactivity decay correction for 18 F and to simulate the injection interval between 11 C and 18 F. In the case of 11 C+ 18 F tracer coadministration, an injection interval of 140 min was required to converge with the phantom results for 18 F, resulting in an injection interval of 80 min when we consider the fluoro-2-deoxy-dglucose uptake time (60 min) of the study protocol. 66

75 Fig. 4.6 Upper figure shows the NEMA body phantom, and lower figure shows the relationship between Recovery contrast ratio and time. 67

76 Fig 4.7 Relationship between Visual score and time. 68

77 4.3.3 臨 床 評 価 Table 4.2 に 注 射 間 隔 と 診 断 指 標 ( 定 量 評 価 法 : SUV および 視 覚 評 価 法 : Visual score)の 関 係 を 示 す 肝 臓 における SUVbw および SUVlbm はそれぞれの G1 G2 G3 と G4 で 2.37 ± ± ± 0.19 と 1.82 ± 0.26 および 1.99 ± ± ± 0.14 と 1.49 ± 0.18 であった (ANOVA P < 0.001) Visual score に 関 しては 4.00 ± ± ± 0.41 と 3.08 ± 0.66 (ANOVA P < 0.001)であった G3 および G4 において SUV および Visual score で 有 意 差 は 検 出 されなかった また G3 の Visual score において 多 重 比 較 によって 得 られた 有 意 差 は 0.76 となり SUV と 比 較 して PCT の 影 響 は 低 い 事 が 示 された Fig 4.8 は 注 射 間 隔 と PCT の 結 果 を 表 す また Table 4.3 に 患 者 の 特 徴 と PCT の 結 果 を 示 す 肝 臓 の PCT はそれぞれの G1 G2 G3 と G4 で ± (95 % 信 頼 区 間 (CI) ) ± (95 % CI ) ± (95 % CI )と ± (95 % CI )であった (ANOVA P < 0.001) その 後 の 多 重 比 較 によって G3 と G4 の 間 に 有 意 差 は 検 出 されなかった (Tukey P = 0.99) PCT は G3 までは 減 少 したが G4 で 減 少 せず 一 定 となった 筋 肉 の PCT はそれ ぞれの G1 G2 G3 と G4 で ± ± ± と ± であった すべてのグループ 間 で 有 意 差 は 検 出 されなかった (ANOVA P = 0.693) Fig 4.9 は 実 際 の 臨 床 における PCT の 影 響 を 表 わす PCT の 高 い 集 積 は 注 射 間 隔 が 短 い G1 と G2 の 領 域 で 多 くみられたが G3 と G4 に 従 って PCT の 影 響 は 減 少 している 事 が 示 された 69