研究成果報告書
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- しなつ あきます
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1 様 式 C-19 科 学 研 究 費 補 助 金 研 究 成 果 報 告 書 研 究 種 目 : 基 盤 研 究 (A) 研 究 期 間 :2007~2009 課 題 番 号 : 研 究 課 題 名 ( 和 文 ) 網 膜 色 素 変 性 に 対 する 進 行 防 止 療 法 の 開 発 と 視 覚 再 生 平 成 22 年 4 月 28 日 現 在 研 究 課 題 名 ( 英 文 ) Development of new methods to prevent the progression or recover the vision in eyes of retinitis pigmentosa 研 究 代 表 者 不 二 門 尚 (FUJIKADO TAKASHI) 大 阪 大 学 医 学 系 研 究 科 教 授 研 究 者 番 号 : 研 究 成 果 の 概 要 ( 和 文 ):1)14 種 類 のヒトロドプシン 変 異 体 発 現 コンストラクトを 作 成 し 10 種 類 を 受 精 卵 にインジェクションした このうち K296E,R135W,Q344X,S334X については 捍 体 視 細 胞 の 数 が 減 少 しており 網 膜 色 素 変 性 モデルとして 用 いることができると 思 われた 2) 独 創 的 な 視 神 経 設 置 型 電 極 デバイスを 開 発 し 臨 床 応 用 をおこなった デバイスは 眼 内 でのコン トロールに 優 れており 視 神 経 乳 頭 への 刺 入 設 置 が 容 易 かつ 電 気 刺 激 により 患 者 はフォスフェン を 知 覚 した 研 究 成 果 の 概 要 ( 英 文 ):1)We made constructs of 14 kinds of human rhodopsin mutants and injected 10 of the 14 into zebrafish embryos to establish transgenic lines for each mutation. We also performed phenotype analyses and found that the numbers of rod photoreceptors decreased in K296E, R135W, Q344X, and S334X transgenic lines. These transgenic lines are useful as a model of human retinitis pigmentosa. 2) We developed a unique and novel electrode device. The device was handled easily using a vitreoretinal forceps in the vitreous cavity and was easily implanted into the optic disc with one action. The patient perceived phosphenes with electrical stimulation through each of the electrodes. 交 付 決 定 額 ( 金 額 単 位 : 円 ) 直 接 経 費 間 接 経 費 合 計 2007 年 度 20,100,000 6,030,000 26,130, 年 度 10,400,000 3,120,000 13,520, 年 度 8,200,000 2,460,000 10,660,000 年 度 年 度 総 計 38,700,000 11,610,000 50,310,000 研 究 分 野 : 医 歯 薬 学 科 研 費 の 分 科 細 目 : 外 科 系 臨 床 医 学 眼 科 学 キーワード: 網 膜 色 素 変 性 症 人 工 視 覚 細 胞 死 抑 制 1. 研 究 開 始 当 初 の 背 景 網 膜 色 素 変 性 (RP)は 罹 病 率 が 4000 人 に 1 人 と 厚 生 省 の 定 める 特 定 疾 患 の 中 でも 患 者 数 が 多 く 視 覚 障 害 の 原 因 として 第 3 位 を 占 める 遺 伝 性 疾 患 であるが その 視 覚 障 害 の 予 防 治 療 方 法 は 皆 無 である RP の 症 状 は 年 の 単 位 で 徐 々に 進 行 する 経 過 と 共 に 周 辺 部 の 視 野 を 失 い 更 なる 進 行 により 強 度 の 視 野 狭 窄 に 陥 り 日 常 生 活 に 著 しい 不 便 をきたす 患 者 の 多 くがこの 状 態 にあると 考 えられる しかし ながら この 時 点 でも 中 心 視 力 は 良 好 なことが 多 く さらに 時 間 の 経 過 を 伴 って 病 変 部 が 黄 斑
2 部 を 侵 し 最 終 的 に 失 明 に 至 る このような 数 十 年 に 及 ぶ 緩 徐 な 進 行 が RP の 最 大 の 特 徴 であ る このような 特 徴 を 踏 まえれば RP 治 療 にお いては 2 次 予 防 すなわち 発 症 した 患 者 にお いて 病 状 の 進 行 をいかに 食 い 止 めるかが 重 要 で あることが 理 解 される 過 去 の 報 告 では 高 度 の 視 野 障 害 をきたす 患 者 は 発 症 後 40 年 の 時 点 では 59%である( 早 川 ら 臨 眼 :1992) 重 度 の 視 力 障 害 を 来 たすのはこれよりさらに 後 である これに 基 づけば 何 らかの 方 法 で 20 年 強 RP の 進 行 を 遅 らせることができれば 患 者 の 半 数 以 上 は 生 涯 重 度 の 中 心 視 力 障 害 に 苦 しむことはな くなると 考 えられる 一 方 このように 進 行 を 遅 らせることができたとしても 周 辺 視 野 の 消 失 という 障 害 は 残 存 し 生 活 上 重 大 な 問 題 に なることは 否 定 できない 事 実 現 在 の 患 者 の 多 くはこの 周 辺 視 野 を 失 った 状 態 にあると 考 え られ これに 対 する 対 策 は 急 を 要 する 2. 研 究 の 目 的 まず 初 期 ~ 中 期 病 状 に 対 して 日 常 生 活 可 能 な 視 力 視 野 を 保 持 する 目 的 で 視 細 胞 死 を 抑 制 する 薬 剤 等 を 開 発 する それと 平 行 し 晩 期 病 状 に 対 しては 失 明 あるいは 視 野 欠 損 率 90% 以 上 ( 視 覚 障 害 1-2 級 相 当 )の 患 者 が 物 体 形 状 の 相 違 を 識 別 し 既 知 の 道 であれば 独 歩 できる 程 度 の 視 野 を 構 築 する 目 的 で 独 自 の 人 工 視 覚 システム を 開 発 する 3. 研 究 の 方 法 1) 視 細 胞 死 抑 制 法 A)プレスクリーニング ゼブラフィッシュ 視 細 胞 変 異 体 ovl とゼブラフ ィッシュロドプシンプロモーター 駆 動 EGFP ト ランスジェニックを 交 配 し TOCRISET 化 合 物 ラ イブラリーの 化 合 物 を 10uM で 飼 育 液 中 に 投 与 し 7dpf において 凍 結 切 片 を 作 成 し 捍 体 視 細 胞 の 数 をカウントすることで 化 合 物 のスクリー ニングを 行 う TOCRISET は 20 種 弱 の 化 合 物 し か 含 まないが 大 規 模 スクリーニングのテストの 意 味 で 行 う B)ロドプシン 変 異 体 群 の 作 成 我 々は 本 邦 河 上 浩 一 らが 開 発 したメダカトラン スポゾン tol2 システムをベースとしてゼブラ フィッシュ 捍 体 細 胞 での 強 制 発 現 を 行 うための トランスジェニック 作 成 系 を 作 出 した これを 用 いてヒトロドプシンをサブクローニングした のち 代 表 的 な RP 変 異 および 本 邦 において 認 め られた RP 変 異 それぞれのミュータジェネシス を 行 った これらのサブクローンをトランスジ ェニック 系 の 発 現 ベクターにさらにサブクロー ニングしゼブラフィッシュ 受 精 卵 に tol2 mrna とともに 微 小 注 入 し それぞれの G0 体 を 得 た それぞれの G0 体 を 野 生 型 AB と 交 配 して F1 ライ ンを 多 数 得 た これらにおいて 眼 におけるヒト 変 異 ロドプシンの 発 現 を 確 認 したのち ゼブラ フィッシュロドプシンプロモーター 駆 動 EGFP トランスジェニックと 交 配 し 捍 体 細 胞 の 数 を 凍 結 切 片 上 で 評 価 した また 視 細 胞 死 を 確 認 するために TUNEL assay を 行 った C) 評 価 用 トランスジェニックの 作 成 化 合 物 および 遺 伝 子 のスクリーニングを 行 うに あたって ゼブラフィッシュロドプシンプロモ ーター 駆 動 EGFP トランスジェニックは 視 細 胞 が 可 視 化 されており 有 用 なツールであり 評 価 系 であるが プレスクリーニングの 経 験 から この 系 を 使 っても 大 規 模 スクリーニングには 負 担 が 大 きいと 考 えられた このため さらに 簡 便 な 評 価 法 を 確 立 するため ゼブラフィッシュ ロドプシンプロモーター 駆 動 の 下 に 可 溶 性 の ルシフェラーゼを 発 現 するトランスジェニック を 開 発 した Clontech が 開 発 した 可 溶 性 ルシフ ェラーゼ Met-Luc をゼブラフィッシュロドプ シンプロモーター 下 流 に 挿 入 した 発 現 ベクター を 作 成 し トランスジェニック 体 を 作 成 wt AB と 交 配 し F1 ラインを 得 た これらの 胚 において ルシフェラーゼの RT-PCR と これらの 胚 を 96 穴 プレートで 飼 育 し 飼 育 液 のルシフェラーゼ 活 性 を 測 定 した 2) 人 工 視 覚 システム 開 発 A) 電 極 ワイヤーに 用 いる 素 材 の 検 討 直 径 50μm の 白 金 イリジウム 線 をテフロンで 被 覆 し 直 径 68μm と 100μm になったもの を 使 用 した 生 体 適 合 性 については 白 色 家 兎 (n=4)に 対 しては 直 径 68μm のテフロン 被 膜 の 白 金 イリジウム 線 20mm を 硝 子 体 腔 内 に 移 植 した 移 植 前 移 植 後 1 週 間 1 3 及 び 6 カ 月 に 網 膜 電 図 (ERG) 蛍 光 眼 底 造 影 検 査 (FA) 前 眼 部 および 後 眼 部 の 観 察 を 行 っ た 移 植 後 6 カ 月 で 眼 球 摘 出 を 行 った 後 組 織 切 片 を 作 成 し 光 学 顕 微 鏡 にて 観 察 した また テフロン 被 膜 の 耐 久 性 を 検 討 するため に 直 径 68μm と 100μm の 白 金 イリジウム 線 を 硝 子 体 鑷 子 で 把 持 する 前 後 で 走 査 型 顕 微 鏡 を 用 いて 被 膜 の 状 態 を 観 察 した B) 視 神 経 設 置 型 電 極 デバイスの 開 発 とその 臨 床 応 用 7 本 の 刺 激 電 極 2 本 の 参 照 電 極 1 本 のデバイ ス 把 持 用 白 金 線 シリコンパッドからなる 電 極 デバイスを 作 成 した 刺 激 電 極 参 照 電 極 は 直 径 50 µm の 白 金 イリジウム 線 であり 被 覆 は テフロン 被 覆 であった 電 極 先 端 は 0.5 mm 被 覆 を 除 いた 両 眼 視 力 が 光 覚 弁 の 44 歳 の 網 膜 色 素 変 性 患 者 の 左 眼 に 対 し 倫 理 委 員 会 の 承 認 イ ンフォームドコンセント 取 得 後 当 デバイスを 埋 植 手 術 を 施 行 した 手 術 は 全 身 麻 酔 下 で 施 行 された 水 晶 体 乳 化 吸 引 術 硝 子 体 切 除 後 輪 部 より 3.5mmの 位 置 に 強 膜 切 開 を 作 成 し パーフルオロカーボン 使 用 の 上 上 記 デバイス ワイヤーを 眼 内 へ 挿 入 し パーフルオロカーボン 除 去 後 電 極 デバ イスを 視 神 経 乳 頭 に 刺 入 設 置 した 手 術 は 強 膜 創 結 膜 切 開 を 縫 合 し 終 了 した
3 術 翌 日 9 ヶ 月 後 14 ヶ 月 後 ワイヤー 後 端 を 結 膜 を 切 除 することによりとりだし 電 気 刺 激 装 置 と 接 続 し 視 神 経 維 を 電 極 を 通 じて 電 気 刺 激 することにより 患 者 がフォスフェン( 擬 似 光 覚 )を 認 識 可 能 か 否 かを 確 認 した 4. 研 究 成 果 1) 視 細 胞 死 抑 制 A)プレスクリーニング TOCRISET におけるスクリーニングでは 有 意 に 視 細 胞 死 を 抑 制 できる 薬 剤 は 存 在 しなかった ポ ジティブコントロールは 抑 制 したので 系 自 身 は 問 題 ないと 考 えられた したがってプレスク リーニングとしては 成 功 であるが 評 価 方 法 で ある 冷 凍 切 片 作 成 から 視 細 胞 のカウントは EGFP により 視 細 胞 染 色 が 不 要 であっても 予 想 以 上 に 手 間 がかかり 改 良 の 余 地 があると 考 えら れた よって C)の 評 価 用 トランスジェニック 体 の 作 成 に 着 手 した B)ロドプシン 変 異 体 群 の 作 成 ヒ ト ロ ド プ シ ン 変 異 体 Q344X, P347S, T17M,P23H,T58R, G89D,G106R, G188R, K296E, R135W, T4R, N15S, L88P, S334X の 発 現 コン ストラクトを 作 成 し Q344X, P23H,G89D,G106R, G188R, K296E,R135W, N15S, L88P, S334X を 受 精 卵 にインジェクションした このうち K296E,R135W,Q344X,S334X については 表 現 型 解 析 を 確 認 しこれらにおいては 捍 体 視 細 胞 の 数 が 減 少 していた 2) 人 工 視 覚 システム 開 発 A) 電 極 ワイヤーに 用 いる 素 材 の 検 討 ERG の A 波 及 び B 波 の 振 幅 潜 時 は 経 過 観 察 中 有 意 な 変 化 を 認 めなかった FA 眼 底 および 前 眼 部 観 察 でも 変 化 は 認 められなか った 前 眼 部 の 観 察 では 移 植 後 3 カ 月 で 白 金 イリジウム 線 自 体 の 機 械 的 な 接 触 によ ると 思 われる 軽 度 の 白 内 障 を 1 羽 で 認 めた が その 後 消 失 した 組 織 学 的 検 討 でも 異 常 を 認 めなかった 硝 子 体 鑷 子 で 把 持 した 際 は テフロン 被 膜 の 障 害 を 走 査 型 顕 微 鏡 で 認 めたが 白 金 イリ ジウム 線 には 達 していなかった 次 に シリ コンパッド 付 きの 硝 子 体 鑷 子 で 把 持 した 際 は テフロン 被 膜 に 障 害 は 起 こらなかった テフロン 被 膜 白 金 イリジウム 線 は 移 植 後 6 カ 月 の 間 高 い 生 体 適 合 性 を 持 っていた しかし 硝 子 体 鑷 子 で 把 持 した 場 合 は テフ ロン 被 膜 に 障 害 がおこり シリコンパッドつ きの 鑷 子 で 把 持 した 場 合 は テフロン 被 膜 に 障 害 は 起 こらなかった B) 視 神 経 設 置 型 電 極 デバイスの 開 発 とその 臨 床 応 用 硝 子 体 内 において 硝 子 体 鉗 子 を 用 いて 把 持 棒 を 把 持 することにより デバイス( 図 2)の 位 置 を 自 由 にコントロールすることが 可 能 であり 視 神 経 乳 頭 への 刺 入 設 置 も 容 易 であった( 図 3) 術 翌 日 9 ヶ 月 後 14 ヶ 月 後 の 電 気 刺 激 によ り 患 者 は 7 本 の 電 極 中 5 本 において フォ スフェンを 知 覚 することが 可 能 であった 手 術 中 電 気 刺 激 試 験 中 経 過 観 察 期 間 中 出 血 炎 症 網 膜 剥 離 等 の 合 併 症 は 認 めず 視 力 も 経 過 観 察 中 光 覚 弁 のまま 推 移 した 以 上 より 当 電 極 デバイスは 有 用 かつ 安 全 性 の 高 いものであると 考 えられた A 図 1.ロドプシン 変 異 体 の 表 現 型 さらに Q344X,S334X においては TUNEL assay を 行 い 捍 体 細 胞 の 減 少 が 捍 体 細 胞 のアポト ーシスによるものであることを 証 明 した C) 評 価 用 トランスジェニックの 作 成 可 溶 型 ルシフェラーゼのコンストラクトを 受 精 卵 にインジェクションし 定 法 通 りトランスジ ェニック 体 を 得 た トランスジェニック 体 は RT-PCR レベルにおいてルシフェラーゼを 転 写 し ていたが 飼 育 用 液 中 にはルシフェラーゼは 高 値 ではなかった 胚 をすりつぶしたものにはル シフェラーゼ 活 性 があったため 何 らかの 理 由 で 細 胞 外 にルシフェラーゼが 出 ていないと 考 え られた B C 図 2. 新 しく 開 発 された 電 極 デバイス
4 A C 図 3. 電 極 デバイス 埋 植 前 後 の 眼 底 写 真 A: 埋 植 前 B: 術 後 4 ヶ 月 眼 底 写 真 C: 術 後 9 ヶ 月 眼 底 写 真 D: 視 神 経 乳 頭 拡 大 写 真 視 神 経 乳 頭 上 に 電 極 デバイスが 留 置 さ れている 合 併 症 は 認 められない 5. 主 な 発 表 論 文 等 ( 研 究 代 表 者 研 究 分 担 者 及 び 連 携 研 究 者 に は 下 線 ) 雑 誌 論 文 ( 計 21 件 ) 1 Efficacy of suprachoroidal-transretinal stimulation in a rabbit model of retinal degeneration. Nishida K, Kamei M, Kondo M, Sakaguchi H, Suzuki M, Fujikado T, Tano Y. Invest Ophthalmol Vis Sci. 査 読 有 2010 Apr;51(4): Light-controlled retinal stimulation on rabbit using CMOS-based flexible multi-chip stimulator. Tokuda T, Takeuchi Y, Noda T, Sasagawa K, Nishida K, Kitaguchi Y, Fujikado T, Tano Y, Ohta J.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 査 読 有 2009;2009: Artificial vision by direct optic nerve electrode (AV-DONE) implantation in a blind patient with retinitis pigmentosa. Sakaguchi H, Kamei M, Fujikado T, Yonezawa E, Ozawa M, Cecilia-Gonzalez C, Ustariz-Gonzalez O, Quiroz-Mercado H, Tano Y. J Artif Organs. 査 読 有 2009;12(3): 人 工 視 覚 システムの 臨 床 応 用 を 目 指 して 田 野 保 雄, 瓶 井 資 弘, 生 野 恭 司, 辻 川 元 一, 坂 口 裕 和, 西 田 健 太 郎, 方 肖 雲, 杜 兆 江, 謝 平, 不 二 門 尚, 日 下 俊 次, 森 本 壮, 中 内 一 揚, 別 所 建 一 郎, 下 條 裕 史, 大 川 賀 孝, 北 口 善 之, 福 田 淳, 澤 井 元, 三 好 智 満, 八 木 哲 也, 小 山 内 実, 宋 文 杰, 三 宅 養 三, 近 藤 峰 生, 子 安 俊 行, 坂 井 隆 夫, 栗 本 幸 英, 平 形 明 人, Quiroz-MercadoHugo, Ustariz-GonzalezOrlando, Cecilia-GonzalezCarmen, 太 田 淳, 徳 田 崇, 小 澤 素 生, 古 野 間 邦 彦, 鐘 堂 健 三, 大 澤 孝 B D 治, 中 谷 正 義, 米 澤 栄 二, 寺 澤 靖 雄, 齊 藤 徹, 神 田 寛 行, 上 原 昭 宏, 篠 原 祥 二, 吉 田 雅 和, 田 代 洋 行, 吉 峰 俊 樹, 平 田 雅 之, 齊 藤 洋 一, 谷 直 樹, 黒 田 麻 紗 子, Delbeke Jean 日 本 眼 科 学 会 雑 誌 査 読 有 113 巻 Generation of a transgenic rabbit model of retinal degeneration. Kondo M, Sakai T, Komeima K, Kurimoto Y, Ueno S, Nishizawa Y, Usukura J, Fujikado T, Tano Y, Terasaki H. Invest Ophthalmol Vis Sci. 査 読 有 2009 Mar;50(3): Multi-finger structure and pulsed-powering operation scheme for CMOS LSI-based flexible stimulator for retinal prosthesis. Tokuda T, Asano R, Hiyama K, Terasawa Y, Nishida K, Kitaguchi Y, Fujikado T, Tano Y, Ohta J. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 査 読 有 2008;2008: Effect of electrical stimulation on IGF-1 transcription by L-type calcium channels in cultured retinal Muller cells. Sato T, Fujikado T, Morimoto T, Matsushita K, Harada T, Tano Y. Jpn J Ophthalmol. 査 読 有 2008 May-Jun;52(3): Direct effect of electrical stimulation on induction of brain-derived neurotrophic factor from cultured retinal Muller cells. Sato T, Fujikado T, Lee TS, Tano Y. Invest Ophthalmol Vis Sci. 査 読 有 2008 Oct;49(10): Adaptive optics fundus camera to examine localized changes in the photoreceptor layer of the fovea. Kitaguchi Y, Fujikado T, Bessho K, Sakaguchi H, Gomi F, Yamaguchi T, Nakazawa N, Mihashi T, Tano Y. Ophthalmology. 査 読 有 2008 Oct;115(10): Age at onset curves of retinitis pigmentosa. Tsujikawa M, Wada Y, Sukegawa M, Sawa M, Gomi F, Nishida K, Tano Y. Arch Ophthalmol. 査 読 有 2008 Mar;126(3): In vivo stimulation on rabbit retina using CMOS LSI-based multi-chip flexible stimulator for retinal prosthesis. Tokuda T, Asano R, Sugitani S, Terasawa Y, Nunoshita M, Nakauchi K, Fujikado T, Tano Y, Ohta J. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 査 読 有 2007;2007: Optical imaging to evaluate retinal activation by electrical currents using suprachoroidal-transretinal stimulation. Okawa Y, Fujikado T, Miyoshi T, Sawai H, Kusaka S, Mihashi T, Hirohara Y, Tano Y. Invest Ophthalmol Vis Sci. 査 読 有 2007 Oct;48(10): Transcorneal electrical stimulation promotes the
5 survival of photoreceptors and preserves retinal function in royal college of surgeons rats. Morimoto T, Fujikado T, Choi JS, Kanda H, Miyoshi T, Fukuda Y, Tano Y. Invest Ophthalmol Vis Sci. 査 読 有 2007 Oct;48(10): Evaluation of phosphenes elicited by extraocular stimulation in normals and by suprachoroidal-transretinal stimulation in patients with retinitis pigmentosa. Fujikado T, Morimoto T, Kanda H, Kusaka S, Nakauchi K, Ozawa M, Matsushita K, Sakaguchi H, Ikuno Y, Kamei M, Tano Y. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 査 読 有 2007 Oct;245(10): Laboratory investigation of microelectronics-based stimulators for large-scale suprachoroidal transretinal stimulation (STS). Ohta J, Tokuda T, Kagawa K, Sugitani S, Taniyama M, Uehara A, Terasawa Y, Nakauchi K, Fujikado T, Tano Y. J Neural Eng. 査 読 有 2007 Mar;4(1):S Threshold suprachoroidal-transretinal stimulation current resulting in retinal damage in rabbits. Nakauchi K, Fujikado T, Kanda H, Kusaka S, Ozawa M, Sakaguchi H, Ikuno Y, Kamei M, Tano Y. J Neural Eng. 査 読 有 2007 Mar;4(1):S Bando H, Ikuno Y, Hori Y, Sayanagi K, Tano Y. Mitogen-activated protein kinase (MAPK) and phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) pathways differently regulate retinal pigment epithelial cell-mediated collagen gel contraction. 査 読 有 Exp Eye Res. 2006;82: 学 会 発 表 ( 計 24 件 ) 1.Kitaguchi Y., Fujikado T., Kusaka S., Yamaguchi T., Hirohara Y., Mihashi T., Maeda N., Tano Y. :Photoreceptor Changes at One-Year Follow-Up of Titanium:Sapphire Laser Retinal Injury Observed With Flood-Illumination Adaptive Optics Fundus Camera ARVO Annual meeting (Fort Lauderdale. May3-7, 2009) 2.Shimojyo H., Fujikado T., Morimoto T., Okawa Y., Matsushita K., Kitaguti Y., Tano Y. : Effect of Transcorneal Electrical Stimulation(tes) in Patients With Traumatic Optic Neuropathy(ton) 2009 ARVO Annual meeting (Fort Lauderdale. May3-7, 2009) 3. 中 尾 武 史 松 村 永 和 辻 川 元 一 田 野 保 雄 網 膜 色 素 変 性 モデルゼブラフィッ シュにおける 視 細 胞 死 の 検 討 第 113 回 日 本 眼 科 学 会 総 会 ( 東 京 2009 年 4 月 16 日 ~ 19 日 ) 4. 西 田 健 太 郎 瓶 井 資 弘 坂 口 裕 和 北 口 善 之 不 二 門 尚 田 野 保 雄 : 脈 絡 膜 上 経 網 膜 刺 激 において 大 脳 皮 質 誘 発 電 位 に 影 響 を 与 える 因 子. 第 113 回 日 本 眼 科 学 会 総 会 ( 東 京 2009 年 4 月 16 日 ~ 19 日 ) 5.Fujikado T., Okawa Y., Miyoshi T., Hirohara Y., Mihashi T., Tano Y. : Contribution of Retinal Ganglion Cells to Intrinsic Signals in Retinal Optical Imaging by Trans-Corneal Electrical Stimulation or by Light Stimulation.2008 ARVO Annual meeting (Fort Lauderdale. April 27 - May 1, 2008) 6.Kitaguchi Y., Fujikado T., Bessho K., Yamaguchi T., Nakazawa N., Hirohara Y., Mihashi T., Maeda N., Tano Y.:Reduced Photoreceptor Thickness Causes Blur of Photoreceptor Mosaic in the Image by Flood-illumination Adaptive Optics Fundus Camera ARVO Annual meeting (Fort Lauderdale. April 27 - May 1, 2008) 7.Mihashi T., Hirohara Y., Okawa Y., Miyoshi T., Fujikado T.: Repeatability of Intrinsic Optical Imaging of the Retina's Response to Optical and Electric Stimuli ARVO Annual meeting (Fort Lauderdale. April 27 - May 1, 2008) 8.Nishida K., Kamei M., Kondo M., Sakai T., Z.Du Y., Kitaguchi Y., Nakauchi K., Sakaguchi H., Fujikado T., Tano Y. : Suprachoridal-Transretinal Stimulation (STS) Generates EEP in a Middle-Sized Animal Model of Retinal Degeneration ARVO Annual meeting (Fort Lauderdale. April 27 - May 1, 2008) 9.Sakaguchi H., Kamei M., Fujikado T., Yonezawa E., Ozawa M., Cecilia-Gonzalez C., Ustariz-Gonzalez O., Quiroz-Mercado H. & Tano Y.:Artificial Vision by Direct Optic Nerve Electrode (AV-DONE) for a Blind Patient With Retinitis Pigmentosa.2008 ARVO Annual meeting (Fort Lauderdale. April 27 - May 1, 2008) 10. 北 口 善 之 不 二 門 尚 別 所 建 一 郎 山 口 達 夫 中 澤 直 樹 広 原 陽 子 三 橋 俊 文 前 田 直 之 田 野 保 雄 : 補 償 光 学 眼 底 カメラの 画 像 に 残 存 収 差 およ び 網 膜 形 態 が 及 ぼす 影 響. 第 112 回 日 本 眼 科 学 会 総 会 ( 横 浜 2008 年 4 月 17 日 ~20 日 ) 11. 近 藤 峰 生 坂 井 隆 夫 米 今 敬 一 栗 本 幸 英 子 安 俊 行 宮 田 健 太 郎 西 沢 祐 治 臼 倉 治 郎 不 二 門 尚 田 野 保 雄 寺 崎 浩 子 : ロドプシントランスジェニックウサギ 作 成 の 試 み. 第 112 回 日 本 眼 科 学 会 総 会 ( 横 浜 2008 年 4 月 17 日 ~20 日 ) 12. 下 條 裕 史 不 二 門 尚 森 本 壮 松 下 賢 治 大 川 賀 孝 北 口 善 之 田 野 保 雄 : 外 傷 性 視 神 経 症 (TON) に 対 する 経 角 膜 電 気 刺 激 を 用 いた 神 経 保 護 治 療 の 検 討. 第 112 回 日 本 眼 科 学 会 総 会 ( 横 浜 2008 年 4 月 17 日 ~20 日 ) 13. 西
6 田 健 太 郎 瓶 井 資 弘 坂 口 裕 和 近 藤 峰 生 不 二 門 尚 田 野 保 雄 : 中 型 動 物 における 視 細 胞 障 害 モデルの 作 成. 第 112 回 日 本 眼 科 学 会 総 会 ( 横 浜 2008 年 4 月 17 日 ~20 日 ) 14. 不 二 門 尚 :Functional Imaging. 第 112 回 日 本 眼 科 学 会 総 会 ( 横 浜 2008 年 4 月 17 日 ~20 日 ) 15.Kitaguchi Y., Fujikado T., Bessho K., Yamaguchi T., Nakazawa N, Hirohara Y., Mihashi T., Maeda N., Tano Y. : Adaptive Optics Retinal Imaging in Rabbit Eyes ARVO Annual meeting (Fort Lauderdale. May 6- May 10, 2007) 16. Okawa Y., Fujikado T., Miyoshi T.,Hirohara Y., Mihashi T., Tano Y. : Contribution of Retinal Ganglion Cell Activity to Intrinsic Signals ARVO Annual meeting (Fort Lauderdale. May 6- May 10, 2007) 17. Sakaguchi H., Yonezawa E., Kanda H., Ozawa M., Kamei M., Fujikado T., Ustariz-Gonzalez O., Solis-Vivanco A., Quiroz-Mercado H., Tano Y. : Artificial Vision by Direct Optic Nerve Electrode (AV-DONE) for a Patient with Retinitis Pigmentosa ARVO Annual meeting (Fort Lauderdale. May 6- May 10, 2007) 18. Sato T., Fujikado T. Matsushita K., Morimoto T., Kanda H., Harada T., Kusaka S., Tano Y. : The Effect of Electrical Stimulation on Cultured Retinal Müller Cells ARVO Annual meeting (Fort Lauderdale. May 6- May 10, 2007) 19. Sakaguchi H., Yonezawa E., Kanda H., Ozawa M., Kamei M., Fujikado T., Ustariz-Gonzalez O., Solis-Vivanco A., Quiroz-Mercado H., Tano Y. : Artificial Vision by Direct Optic Nerve Electrode for Patients with Retinitis Pigmentosa ARVO Annual meeting (Fort Lauderdale. May 6- May 10, 2007) 20. 大 川 賀 孝, 不 二 門 尚, 三 好 智 満, 広 原 陽 子, 三 橋 俊 文, 田 野 保 雄 : 網 膜 神 経 節 細 胞 に 起 因 する 内 因 性 信 号. 第 111 回 日 本 眼 科 学 会 総 会 ( 大 阪 2007 年 4 月 19 日 ~22 日 ) 21. 北 口 善 之, 不 二 門 尚, 別 所 健 一 郎, 山 口 達 夫, 中 澤 直 樹, 広 原 陽 子, 三 橋 俊 文, 前 田 直 之, 田 野 保 雄 : 有 色 家 兎 を 用 いた 補 償 光 学 眼 底 カメラの 機 能 解 析. 第 111 回 日 本 眼 科 学 会 総 会 ( 大 阪 2007 年 4 月 19 日 ~22 日 ) 22. 佐 藤 達 彦, 不 二 門 尚, 松 下 賢 治, 森 本 壮, 神 田 寛 行, 田 野 保 雄 : 培 養 Müller 細 胞 に 対 する 電 気 刺 激 の 生 理 的 機 能 的 影 響. 第 111 回 日 本 眼 科 学 会 総 会 ( 大 阪 2007 年 4 月 19 日 ~22 日 ) 23. 松 下 賢 治, 不 二 門 尚, 下 條 裕 史, 森 本 壮, 北 口 善 之, 大 川 賀 孝, 田 野 保 雄 : 瞳 孔 反 応 による TON 患 者 に 対 する 経 角 膜 電 気 刺 激 治 療 の 効 果 判 定. 第 111 回 日 本 眼 科 学 会 総 会 ( 大 阪 2007 年 4 月 19 日 ~22 日 ) 24. 森 本 壮, 不 二 門 尚, 三 好 智 満, 田 野 保 雄 : 経 角 膜 電 気 刺 激 の 損 傷 網 膜 神 経 節 細 胞 に 対 する 生 存 促 進 効 果 の 刺 激 条 件 による 変 化. 第 111 回 日 本 眼 科 学 会 総 会 ( 大 阪 2007 年 4 月 19 日 ~22 日 ) 産 業 財 産 権 出 願 状 況 ( 計 1 件 ) 名 称 : 特 許 権 発 明 者 : 瓶 井 資 弘 坂 口 裕 和 権 利 者 : ニデック 種 類 : 特 願 番 号 : 出 願 年 月 日 : 平 成 22 年 2 月 16 日 国 内 外 の 別 : 国 内 6. 研 究 組 織 (1) 研 究 代 表 者 田 野 保 雄 (TANO YASUO) 大 阪 大 学 医 学 系 研 究 科 教 授 研 究 者 番 号 : (H21 年 1 月 31 日 まで) 不 二 門 尚 (FUJIKADO TAKASHI) 大 阪 大 学 医 学 系 研 究 科 教 授 研 究 者 番 号 : (H21 年 3 月 2 日 から) (2) 研 究 分 担 者 太 田 淳 (OHTA JUN) 奈 良 先 端 科 学 技 術 大 学 院 大 学 物 質 創 成 科 学 研 究 所 教 授 研 究 者 番 号 : (H19 H20: 連 携 研 究 者 ) 大 路 正 人 (OHJI MASAHITO) 滋 賀 医 科 大 学 医 学 部 教 授 研 究 者 番 号 : (H19 H20: 連 携 研 究 者 ) 瓶 井 資 弘 (KAMEI MOTOHIRO) 大 阪 大 学 医 学 系 研 究 科 准 教 授 研 究 者 番 号 : 生 野 恭 司 (IKUNO YASUSHI) 大 阪 大 学 医 学 系 研 究 科 講 師 研 究 者 番 号 : 辻 川 元 一 (THUJIKAWA MOTOKAZU) 大 阪 大 学 医 学 系 研 究 科 助 教 研 究 者 番 号 : 坂 口 裕 和 (SAKAGUCHI HIROKAZU) 大 阪 大 学 医 学 系 研 究 科 助 教 研 究 者 番 号 : 澤 井 元 (SAWAI HAJIME) 大 阪 大 学 医 学 系 研 究 科 准 教 授 研 究 者 番 号 : (H19 H20: 連 携 研 究 者 )
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