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1 2.7.1 生 物 薬 剤 学 及 び 関 連 する 分 析 法 の 概 要 1

2 目 次 2.7 臨 床 概 要 2.7 臨 床 概 要 生 物 薬 剤 学 及 び 関 連 する 分 析 法 の 概 要 背 景 及 び 概 観 製 剤 開 発 の 経 緯 生 物 薬 剤 学 に 関 する 概 要 絶 対 的 バイオアベイラビリティ 試 験 食 事 の 影 響 試 験 生 物 学 的 同 等 性 試 験 溶 出 試 験 条 件 及 び 分 析 法 の 概 観 溶 出 試 験 条 件 分 析 法 個 々の 試 験 結 果 の 要 約 絶 対 的 バイオアベイラビリティ 試 験 食 事 の 影 響 試 験 生 物 学 的 同 等 性 試 験 製 剤 の 溶 出 挙 動 全 試 験 を 通 しての 結 果 の 比 較 と 解 析 絶 対 的 バイオアベイラビリティ ミルタザピンの 薬 物 動 態 における 食 事 の 影 響 最 終 製 剤 との 比 較 ミルタザピン 製 剤 のin vitroでの 溶 出 ミルタザピンの 異 なる 製 剤 間 の 比 較 まとめ 付 録

3 略 号 一 覧 AUC 0 t AUC 0 area under the plasma concentration versus time curve from 0 to t hours 0 時 間 から t 時 間 までの 血 漿 中 濃 度 時 間 曲 線 下 面 積 area under the plasma concentration versus time 0 時 間 から 無 限 時 間 までの 血 漿 中 濃 度 curve from 0 to infinity 時 間 曲 線 下 面 積 C max maximum observed plasma concentration 最 高 血 漿 中 濃 度 C ss,min minimum plasma concentration at steady state 定 常 状 態 の 最 低 血 漿 中 濃 度 F absolute bioavailability 絶 対 的 バイオアベイラビリティ iv intravenous 静 脈 内 投 与 po oral 経 口 投 与 rpm round per minute 1 分 間 あたりの 回 転 数 t max time which C max is measured 最 高 血 漿 中 濃 度 到 達 時 間 3

4 2.7 臨 床 概 要 生 物 薬 剤 学 及 び 関 連 する 分 析 法 の 概 要 背 景 及 び 概 観 製 剤 開 発 の 経 緯 本 剤 の 開 発 においては, 外 国 での 市 販 製 剤 が 開 発 されるまで, 各 種 製 剤 を 臨 床 試 験 に 使 用 して いた.これらの 製 剤 は, 汎 用 される 添 加 剤 を 通 常 の 配 合 目 的 で 使 用 した 組 成 からなる 経 口 製 剤 で あった. 開 発 初 期 の 臨 床 試 験 では, 異 なる 含 量 のカプセル 及 び 素 錠 を 使 用 した. 絶 対 的 バイオアベイラ ビィティ 試 験 (AA 024 試 験 )においては, 標 識 ミルタザピンの 注 射 剤 を 使 用 した. 最 近 の 臨 床 試 験 では 外 国 市 販 製 剤 であるフィルムコート 錠 を 使 用 した.フィルムコート 錠 はミルタザピンの と を 目 的 として 開 発 された. 日 本 人 における 試 験 (22525,9902,001 及 び 002 試 験 )は 日 本 での 申 請 製 剤 と 同 じ 製 剤 であり, 1 錠 中 にミルタザピンを 15 mg 含 有 する 黄 色 のフィルムコート 錠 である. 生 物 薬 剤 学 試 験 (AA 024, ,AA 003 試 験 ), 日 本 人 における 試 験 に 使 用 した 経 口 製 剤 及 び 申 請 製 剤 の 処 方 一 覧 を 表 に 示 す. 表 生 物 薬 剤 学 試 験, 日 本 人 における 試 験 に 使 用 した 経 口 製 剤 及 び 申 請 製 剤 の 処 方 一 覧 臨 床 試 験 番 号 AA 003 AA 003 AA 024, AA 003 日 本 人 における 試 ロット 番 号 CP CP ,AA 003 CP CP 験 で 使 用 した 製 剤 及 び 申 請 製 剤 剤 型 カプセル 錠 剤 錠 剤 錠 剤 錠 剤 ミルタザピン 含 量 (mg) 成 分 (mg) ミルタザピン ヒドロキシプロピルセルロース トウモロコシデンプン ステアリン 酸 マグネシウム 軽 質 無 水 ケイ 酸 乳 糖 コーティング 層 (mg) ヒプロメロース マクロゴール 6000 酸 化 チタン 黄 色 三 二 酸 化 鉄 4

5 生 物 薬 剤 学 に 関 する 概 要 外 国 人 健 康 成 人 男 性 を 対 象 としたミルタザピンの 絶 対 的 バイオアベイラビリティ 試 験 (AA 024 試 験 ), 食 事 の 影 響 試 験 ( 試 験 ) 及 び 生 物 学 的 同 等 性 試 験 (AA 003 試 験 )の 3 試 験 によ り 生 物 薬 剤 学 的 な 評 価 を 行 った. 日 本 人 における 生 物 薬 剤 学 試 験 は 実 施 していない. 実 施 した 試 験 の 一 覧 を 表 に 示 す. 表 生 物 薬 剤 学 試 験 一 覧 表 臨 床 試 験 番 号 試 験 目 的 対 象 被 験 者 実 施 国 備 考 AA 024 絶 対 的 バイオアベイラビリティ 試 験 外 国 人 健 康 成 人 男 性 英 国 参 考 資 料 食 事 の 影 響 試 験 外 国 人 健 康 成 人 男 性 米 国 参 考 資 料 AA mg 錠,5 mg 錠 及 び 5 mg カプセルと 30 mg 錠 との 生 物 学 的 同 等 性 試 験 外 国 人 健 康 成 人 男 性 英 国 参 考 資 料 絶 対 的 バイオアベイラビリティ 試 験 AA 024( ) 外 国 人 健 康 成 人 男 性 に,15 mg の 非 標 識 ミルタザピンの 経 口 投 与 と 3.5 mg の[ 13 C] 標 識 ミルタザ ピンの 静 脈 内 投 与 を 同 時 に 行 い, 単 回 及 び 反 復 経 口 投 与 時 における 絶 対 的 バイオアベイラビリテ ィを 算 出 した 食 事 の 影 響 試 験 ( ) ミルタザピン 経 口 投 与 時 の 薬 物 動 態 に 及 ぼす 食 事 の 影 響 について 評 価 するため, 外 国 人 健 康 成 人 男 性 において 2 期 クロスオーバー 法 で,2 週 間 の 休 薬 期 間 を 経 て,15 mg のミルタザピンを 絶 食 下 及 び 高 脂 肪 食 摂 取 下 で 単 回 経 口 投 与 し, 薬 物 動 態 を 比 較 した 生 物 学 的 同 等 性 試 験 AA 003( ) 臨 床 試 験 で 用 いたミルタザピンの 代 表 的 な 4 種 の 製 剤 間 の 生 物 学 的 同 等 性 を 評 価 するため, 外 国 人 健 康 成 人 男 性 において 4 期 クロスオーバー 法 で,2 週 間 の 休 薬 期 間 を 経 て,15 mg 錠,5 mg 錠 及 び 5 mg カプセルの 薬 物 動 態 を 30 mg 錠 と 比 較 した. 5

6 溶 出 試 験 条 件 及 び 分 析 法 の 概 観 溶 出 試 験 条 件 第 3 部 書 誌 : ( ) 1) 生 物 学 的 同 等 性 試 験 (AA003 試 験 )で 使 用 した 製 剤 の 溶 出 試 験 生 物 学 的 同 等 性 試 験 (AA003 試 験 )で 使 用 した 製 剤 の 溶 出 試 験 条 件 を 表 に 示 す. 表 生 物 学 的 同 等 性 試 験 (AA003 試 験 )に 使 用 した 製 剤 の 溶 出 試 験 条 件 試 験 液 ph ( 緩 衝 液 ) 試 験 液 量 900 ml 試 験 液 の 温 度 37.0 C 回 転 数 50 rpm 溶 出 時 間 分 2) 申 請 製 剤 の 溶 出 試 験 申 請 製 剤 である 15 mg 錠 の 溶 出 試 験 を 各 種 phの 溶 液 で 実 施 した. 溶 出 試 験 条 件 を 表 に 示 す. 表 溶 出 試 験 条 件 ( 申 請 製 剤 15 mg 錠 ) 検 出 法 紫 外 可 視 吸 光 度 測 定 法 315 nm(ph ) 292 nm(ph ) 290 nm(ph 及 び ) 試 験 液 ph ( ) ph ( 緩 衝 液 ) ph ( 緩 衝 液 ) ph ( 緩 衝 液 ) 試 験 液 量 900 ml 試 験 液 の 温 度 37.0±0.5 C 回 転 数 50 rpm 6

7 分 析 法 非 標 識 のミルタザピン 及 びその 代 謝 物 である 脱 メチル 体 の 血 漿 中 濃 度 測 定 は,ガスクロマト グラフィー 窒 素 リン 検 出 法 及 び 高 速 液 体 クロマトグラフィー 蛍 光 検 出 法 で 実 施 した.[ 13 C] 標 識 及 び 非 標 識 ミルタザピンの 血 漿 中 濃 度 同 時 測 定 はガスクロマトグラフィー マススペクトメトリ ー 法 で 実 施 した.[ 14 C] 標 識 ミルタザピンを 使 用 した 試 験 における 各 種 マトリックス 中 放 射 能 濃 度 測 定 は, 液 体 シンチレーション 計 測 法 で 実 施 した.また, 代 謝 物 の 定 性 及 び 定 量 分 析 には, 薄 層 クロマトグラフィー 及 び 高 速 液 体 クロマトグラフィーを 単 独 又 は 組 み 合 わせて 用 いた. 図 にミルタザピンと 脱 メチル 体 の 構 造 を 示 す. 以 下 にミルタザピンと 脱 メチル 体 の 分 析 法 を 記 載 する. CH3 H 図 ミルタザピンと 脱 メチル 体 の 構 造 左 図 :ミルタザピン, 右 図 : 脱 メチル 体 1) ガスクロマトグラフィー 窒 素 リン 検 出 法 (19 ) 1 [ 対 象 となる 臨 床 試 験 :AA024,AA003, 日 本 人 単 回 投 与 試 験, 020, 003, 007, , 148, 147,BB024, 021 試 験 ] アルカリ 化 した 被 験 試 料 中 のミルタザピンを で 抽 出 し, 蒸 発 乾 固 した. 次 いで で 再 溶 解 後, 窒 素 リン 検 出 器 を 装 備 したガスクロマトグラフィーにより 分 離 分 析 した. 本 分 析 法 の 定 量 下 限 は 0.5 ng/mlであった. 分 析 法 バリデーションの 結 果,ミルタザピンの 保 持 時 間 において, 血 漿 中 の 内 因 性 物 質 による 妨 害 ピークは 認 められなかった. 分 析 法 のバリデーシ ョン 結 果 を 表 に 示 す. 表 ヒト 血 漿 中 のミルタザピン 濃 度 測 定 に 用 いたガスクロマトグラフィーの 分 析 法 バリデーション 結 果 ミルタザピン(ng/mL) 真 度 (%) 精 度 (%) n

8 2) ガスクロマトグラフィー 窒 素 リン 検 出 法 (19 ) SDGRR 3147( ) [ 対 象 となる 臨 床 試 験 : , ,22503,22509,22510 試 験 ] アルカリ 化 した 被 験 試 料 中 のミルタザピンを で 抽 出 し, 蒸 発 乾 固 した. 次 いで で 再 溶 解 後, 窒 素 リン 検 出 器 を 装 備 したガスクロマトグラフィーにより 分 離 分 析 した. 分 析 法 バリデーションの 結 果 を 表 に 示 す. 表 ヒト 血 漿 中 のミルタザピン 濃 度 測 定 に 用 いたガスクロマトグラフィーの 項 目 直 線 性 定 量 限 界 日 差 再 現 性 1) ( 各 n=18) 日 内 再 現 性 1) ( 各 n=3) 特 異 性 安 定 性 分 析 法 バリデーションの 結 果 (SDGRR 3147) 結 果 0.2~50 ng/ml の 範 囲 で, 検 量 線 の 逆 回 帰 値 の 精 度 及 び 真 度 はそれぞれ 1.65~6.06%, ~8.33%であった. 0.2 ng/ml 0.2 ng/ml 精 度 :7.91%, 真 度 :17.78% 1.0 ng/ml 精 度 :3.85%, 真 度 :1.44% 10.0 ng/ml 精 度 :5.09%, 真 度 :7.09% 50.0 ng/ml 精 度 :2.77%, 真 度 :3.89% 0.2 ng/ml 精 度 :5.58%, 真 度 :11.67% 1.0 ng/ml 精 度 :0.96%, 真 度 :-1.33% 10.0 ng/ml 精 度 :0.44%, 真 度 :2.53% 50.0 ng/ml 精 度 :1.90%, 真 度 :1.69% 6 例 から 得 られたヒトブランク 血 漿 試 料 において,ミルタザピン 及 び 内 標 準 物 質 の 保 持 時 間 に 測 定 を 妨 害 するピークは 認 められなかった. 凍 結 融 解 の 3 サイクル 後 も 血 漿 中 ミルタザピンは 安 定 であった. 1) 真 度 =(x-ct)/ct 100% 精 度 = 標 準 偏 差 /x 100% x:qc サンプルの 平 均 測 定 濃 度,CT:QC サンプルの 理 論 濃 度 8

9 3) ガスクロマトグラフィー 窒 素 リン 検 出 法 (19 ) SDGRR 4296( ) [ 対 象 となる 臨 床 試 験 :E 1600 試 験 ] アルカリ 化 した 被 験 試 料 中 のミルタザピン 及 び 脱 メチル 体 を で 抽 出 し, 蒸 発 乾 固 し た. 次 いで で 再 溶 解 後, 窒 素 リン 検 出 器 を 装 備 したガスクロマトグラフィーに より 分 離 分 析 した. 分 析 法 バリデーションの 結 果 を 表 に 示 す. 表 ヒト 血 漿 中 のミルタザピン 及 び 脱 メチル 体 濃 度 測 定 に 用 いた ガスクロマトグラフィーの 分 析 法 バリデーションの 結 果 (SDGRR 4296) 項 目 結 果 直 線 性 ミルタザピン 0.2~100 ng/ml の 範 囲 で, 検 量 線 の 逆 回 帰 値 の 精 度 及 び 真 度 はそれ ぞれ 1.86~3.34%,-5.42~2.89%であった. 脱 メチル 体 0.2~100 ng/ml の 範 囲 で, 検 量 線 の 逆 回 帰 値 の 精 度 及 び 真 度 はそれ ぞれ 3.97~9.34%,-4.04~4.99%であった. 定 量 限 界 ミルタザピン, 脱 メチル 体 ともに 0.2 ng/ml 日 差 再 現 性 1) ミルタザピン 1.00 ng/ml 精 度 :5.52%, 真 度 :-5.03% (ミルタザピン:n=23, ng/ml 精 度 :4.47%, 真 度 :-1.57% 24,24; 各 1.00, ng/ml 精 度 :2.36%, 真 度 :3.30% 及 び ng/ml) 脱 メチル 体 1.00 ng/ml 精 度 :8.61%, 真 度 :1.52% ( 脱 メチル 体 :n=21, ng/ml 精 度 :8.32%, 真 度 :6.11% 21,24; 各 1.00,10.00 及 び ng/ml) ng/ml 精 度 :6.67%, 真 度 :-0.19% 日 内 再 現 性 1) ミルタザピン 1.00 ng/ml 精 度 :1.83%, 真 度 :-5.46% (ミルタザピン:n=6) ng/ml 精 度 :1.33%, 真 度 :-1.02% ( 脱 メチル 体 :n=4, ng/ml 精 度 :1.80%, 真 度 :3.77% 5,6; 各 1.00,10.00 及 脱 メチル 体 1.00 ng/ml 精 度 :8.08%, 真 度 :1.74% び ng/ml) ng/ml 精 度 :2.24%, 真 度 :3.43% ng/ml 精 度 :6.32%, 真 度 :-0.40% 特 異 性 8 例 から 得 られたヒトブランク 血 漿 試 料 において,6 試 料 についてはミルタザピン, 脱 メチル 体 及 び 内 標 準 物 質 の 保 持 時 間 に 測 定 を 妨 害 するピークは 認 められず,2 試 料 において 脱 メチル 体 の 保 持 時 間 に 妨 害 ピークが 認 められたが, 測 定 に 影 響 はな かった. 安 定 性 凍 結 融 解 の 2 及 び 3 サイクル 後 も 血 漿 中 ミルタザピン 及 び 脱 メチル 体 は 安 定 であ った. 1) 真 度 =(x-ct)/ct 100% 精 度 = 標 準 偏 差 /x 100% x:qc サンプルの 平 均 測 定 濃 度,CT:QC サンプルの 理 論 濃 度 9

10 4) 高 速 液 体 クロマトグラフィー 蛍 光 検 出 法 SDGRR 4949( ) [ 対 象 となる 臨 床 試 験 :22525,22512,22511,22513,22528,22514,22533,22534 試 験 ] アルカリ 化 した 被 験 試 料 中 のミルタザピン 及 び 脱 メチル 体 を で 抽 出 し, 蒸 発 乾 固 し た. 次 いで で 再 溶 解 後, 蛍 光 検 出 器 を 装 備 した 高 速 液 体 クロマトグラフィーに より 分 離 分 析 した. 分 析 法 バリデーションの 結 果 を 表 に 示 す. 表 ヒト 血 漿 中 のミルタザピン 及 び 脱 メチル 体 濃 度 測 定 に 用 いた 高 速 液 体 クロマトグラフィーの 分 析 法 バリデーションの 結 果 (SDGRR 4949) 項 目 結 果 直 線 性 ミルタザピン 0.5~100 ng/ml の 範 囲 で, 検 量 線 の 逆 回 帰 値 の 精 度 及 び 真 度 はそれ ぞれ 3.0~4.8% 及 び-6.8~4.1%であった. 脱 メチル 体 0.5~100 ng/ml の 範 囲 で, 検 量 線 の 逆 回 帰 値 の 精 度 及 び 真 度 はそれ ぞれ 2.4~6.2% 及 び-4.7~3.7%であった. 定 量 限 界 ミルタザピン, 脱 メチル 体 ともに 0.5 ng/ml 日 差 再 現 性 1) ミルタザピン 2 ng/ml 精 度 :3.9%, 真 度 :13.7% ( 各 n=21) 10 ng/ml 精 度 :2.9%, 真 度 :4.6% 80 ng/ml 精 度 :4.4%, 真 度 :7.5% 脱 メチル 体 2 ng/ml 精 度 :6.5%, 真 度 :-8.3% 10 ng/ml 精 度 :6.8%, 真 度 :-6.5% 80 ng/ml 精 度 :6.1%, 真 度 :-0.7% 日 内 再 現 性 1) ミルタザピン 2 ng/ml 精 度 :1.2%, 真 度 :17.7% ( 各 n=6) 10 ng/ml 精 度 :4.9%, 真 度 :5.1% 80 ng/ml 精 度 :0.9%, 真 度 :8.5% 脱 メチル 体 2 ng/ml 精 度 :4.5%, 真 度 :-10.1% 10 ng/ml 精 度 :3.6%, 真 度 :-4.6% 80 ng/ml 精 度 :1.8%, 真 度 :3.7% 特 異 性 6 例 から 得 られたヒトブランク 血 漿 試 料 において,6 試 料 についてはミルタザピン 及 び 脱 メチル 体 の 保 持 時 間 に 測 定 を 妨 害 するピークは 認 められなかった. 内 標 準 物 質 の 保 持 時 間 に 内 因 性 物 質 による 妨 害 ピークが 認 められたが, 内 標 準 物 質 のピーク 面 積 の 1% 未 満 であり, 測 定 に 影 響 はなかった. 安 定 性 ヒト 血 漿 中 において,ミルタザピン 及 び 脱 メチル 体 は-20 C で 21 ヶ 月 安 定 であった. 1) 真 度 =(x-ct)/ct 100% 精 度 = 標 準 偏 差 /x 100% x:qc サンプルの 平 均 測 定 濃 度,CT:QC サンプルの 理 論 濃 度 10

11 5) ガスクロマトグラフィー マススペクトメトリー 法 [ 対 象 となる 臨 床 試 験 :AA024,22501 試 験 ] 試 験 では,[ 13 C]で 標 識 したミルタザピンのR 体 50%と 非 標 識 S 体 50%を 投 与 し,AA024 試 験 では,[ 13 C] 標 識 ミルタザピン( 静 脈 内 )を 投 与 した( 図 ) アルカリ 化 した 被 験 試 料 中 のミルタザピンを で 抽 出 し, 蒸 発 乾 固 した. 次 いで で 再 溶 解 後, 質 量 分 析 計 を 装 備 したガスクロマトグラフィーにより 分 離 分 析 した. 定 量 下 限 は 以 下 のとおり; 非 標 識 ミルタザピン: 被 験 者 1,3,5,6,7:0.1ng/mL, 被 験 者 2,4,8:0.5 ng/ml(aa024 試 験 ) [ 13 C] 標 識 ミルタザピン:0.5 ng/ml(aa024 試 験 ) [ 13 C] 標 識 R 体 :0.1 ng/ml(22501 試 験 ) 非 標 識 S 体 :0.1 ng/ml(22501 試 験 ) CH3 CH3 図 及 びAA024 試 験 で 用 いた[ 13 C] 標 識 ミルタザピンの 構 造 標 識 箇 所 左 図 :22501 試 験 で 用 いた R 体, 右 図 :AA024 試 験 で 用 いたミルタザピン 11

12 6) 液 体 シンチレーション 法 [ 対 象 となる 臨 床 試 験 : 138 試 験 ] 138 試 験 では,[ 14 C]で 標 識 したミルタザピンを 含 有 する 製 剤 を 被 験 者 に 投 与 した. 図 に, 用 いた 放 射 標 識 体 の 構 造 式 を 示 す. 血 漿 及 び 尿 試 料 中 の 放 射 能 は, 試 料 に 直 接 シンチレータ を 加 えて 液 体 シンチレーション 計 測 法 により 測 定 した. 糞 試 料 は 自 動 燃 焼 装 置 で 処 理 した 後, 液 体 シンチレーション 計 測 法 により 試 料 中 放 射 能 を 測 定 した(いずれも 定 量 下 限 :1 Bq). CH3 図 標 識 箇 所 138 試 験 で 用 いた[ 14 C] 標 識 ミルタザピンの 構 造 12

13 個 々の 試 験 結 果 の 要 約 絶 対 的 バイオアベイラビリティ 試 験 AA024( ) 1) 方 法 絶 対 的 バイオアベイラビリティを 評 価 するため, 外 国 人 健 康 成 人 男 性 において 非 盲 検, 単 回 及 び 反 復 投 与 試 験 を 行 った. 外 国 人 健 康 成 人 男 性 に,1 日 目 に 非 標 識 ミルタザピンの 経 口 投 与 と[ 13 C] 標 識 ミルタザピンの 静 脈 内 投 与 を 同 時 に 行 い, 単 回 経 口 投 与 時 における 絶 対 的 バイオアベイラビリティを 算 出 した.ま た,5 日 間 の 休 薬 期 間 を 経 て 非 標 識 ミルタザピンを 7 日 間 反 復 経 口 投 与 し,その 最 終 投 与 日 (12 日 目 )に[ 13 C] 標 識 ミルタザピン 静 脈 内 投 与 を 同 時 に 行 い, 定 常 状 態 におけるバイオアベイラビリ ティも 算 出 した.なお, 静 脈 内 投 与 は 1 時 間 かけて 定 速 注 入 を 行 った. 血 漿 中 非 標 識 及 び[ 13 C] 標 識 ミルタザピン 濃 度 を 測 定 するため, 単 回 経 口 及 び 静 脈 内 投 与 時 (1 日 目 )の 投 与 前 1 回 と 投 与 後 84 時 間 までの 間 に 27 回 採 血 した.また, 反 復 経 口 投 与 6 日 目 (11 日 目 )の 投 与 前 1 回 と 投 与 後 16 時 間 までの 間 に 12 回 採 血 した.さらに, 最 終 投 与 日 (12 日 目 ) の 静 脈 内 投 与 前 1 回 と, 投 与 後 84 時 間 までの 間 に 27 回 採 血 した. 表 投 与 スケジュール(024 試 験 ) 15 mg 非 標 識 ミルタザピン 3.5 mg [ 13 C] 標 識 ミルタザピン 1 日 目 経 口 投 与 静 脈 内 投 与 2~5 日 目 6~11 日 目 1 日 1 回 経 口 投 与 12 日 目 1 日 1 回 経 口 投 与 静 脈 内 投 与 : 投 与 せず 2) 結 果 試 験 を 完 了 した 8 例 の 外 国 人 健 康 成 人 男 性 の 平 均 年 齢 は 25 歳 (20~30 歳 )であった. 血 漿 中 ミルタザピン 濃 度 の 推 移 を 図 に 示 す.ミルタザピンは 経 口 投 与 後 速 やかに 吸 収 された.ま た, 反 復 投 与 期 間 において, 反 復 投 与 6 日 目 (11 日 目 )と 反 復 投 与 7 日 目 (12 日 目 )の 投 与 前 の 血 漿 中 ミルタザピン 濃 度 に 有 意 差 がないことから, 投 与 6 日 目 には 定 常 状 態 に 達 していたと 考 え られた( 表 ). 単 回 及 び 反 復 投 与 後 の 絶 対 的 バイオアベイラビリティは 単 回 投 与 時 で 49.7%, 反 復 投 与 時 で 47.8%であった( 表 ). 単 回 及 び 反 復 投 与 時 の 絶 対 的 バイオアベイラビリティに 統 計 学 的 な 有 意 差 は 認 められなかった(p=0.5377, 対 応 のあるt 検 定 ). 13

14 120 Conc. of mirtazapine (ng/ml) iv po Time (h) 120 Conc. of mirtazapine (ng/ml) iv po Time (h) 図 外 国 人 健 康 成 人 男 性 における 絶 対 的 バイオアベイラビリティ 評 価 時 の 血 漿 中 ミルタザピン 濃 度 推 移 ( 投 与 後 24 時 間 まで)(024 試 験 ) 上 図 : 単 回 投 与 時 (1 日 目 ), 下 図 : 反 復 投 与 時 (12 日 目 ) po: 経 口 投 与,iv: 静 脈 内 投 与 n=8, 平 均 値 ± 標 準 偏 差, 検 出 されなかった 場 合 は,0 として 計 算 静 脈 内 投 与 は 3.5 mg であるため, 経 口 投 与 量 (15 mg)に 補 正 した 表 外 国 人 健 康 成 人 男 性 における 反 復 経 口 投 与 時 の 投 与 前 血 漿 中 ミルタザピン 濃 度 ( 024 試 験 ) 測 定 日 n 投 与 前 血 漿 中 濃 度 (ng/ml) 反 復 投 与 6 日 目 (11 日 目 ) ±1.29 反 復 投 与 7 日 目 (12 日 目 ) ±1.50 平 均 値 ± 標 準 偏 差 投 与 方 法 経 口 表 外 国 人 健 康 成 人 男 性 における 絶 対 的 バイオアベイラビリティ 評 価 時 の 薬 物 動 態 パラメータ 及 び 絶 対 的 バイオアベイラビリティ(AA024 試 験 ) n t max (h) C max (ng/ml) C ss,min (ng/ml) 消 失 半 減 期 (h) AUC 1) (ng h/ml) F (%) 単 回 投 与 ± ± ±4.62 2) 215.8±46.5 3) 49.7±9.8 (15 mg) 定 常 状 態 ± ± ± ±5.05 2) 252.3±48.2 3) 47.8±6.9 静 脈 内 単 回 投 与 ±4.60 2) 101.3±10.7 3) (3.5 mg) 定 常 状 態 ±5.87 2) 123.6±19.0 3) 平 均 値 ± 標 準 偏 差, :パラメータを 算 出 せず 1) 単 回 投 与 :AUC 0, 定 常 状 態 :AUC ) p<0.05 経 口 投 与 v.s. 静 脈 内 投 与 3) p<0.05 単 回 投 与 v.s. 定 常 状 態 F: 絶 対 的 バイオアベイラビリティ=( 経 口 投 与 時 AUC/ 経 口 投 与 量 ) ( 静 脈 内 投 与 量 / 静 脈 内 投 与 時 AUC)

15 食 事 の 影 響 試 験 ( ) 1) 方 法 ミルタザピン 経 口 投 与 時 の 薬 物 動 態 に 及 ぼす 高 脂 肪 食 摂 取 の 影 響 について, 外 国 人 健 康 成 人 男 性 において 非 盲 検, 無 作 為 化,2 期 クロスオーバー 法 で 試 験 を 実 施 した.それぞれ 2 週 間 の 休 薬 期 間 を 経 て,15 mg のミルタザピンを 絶 食 下 及 び 高 脂 肪 食 ( 脂 肪 58~75 g,870~1020 cal) 摂 取 下 で 単 回 経 口 投 与 した. 血 漿 中 ミルタザピン 濃 度 を 測 定 するため, 各 投 与 前 1 ポイント 及 び 投 与 後 120 時 間 までの 間 に 22 ポイント 採 血 した. 2) 結 果 19 例 の 健 康 成 人 男 性 が 薬 物 動 態 評 価 対 象 群 となった. 血 漿 中 ミルタザピン 濃 度 の 推 移 を 図 に 示 す.ミルタザピンの 血 漿 中 濃 度 時 間 曲 線 下 面 積 ( 以 下,AUC), 消 失 半 減 期 及 び 最 高 血 漿 中 濃 度 ( 以 下,C max )は,パラメトリック 法 を 用 いた 分 散 分 析 の 結 果, 食 事 の 有 無 に 係 わらず 両 群 に 同 等 であった.しかし, 最 高 血 漿 中 濃 度 到 達 時 間 ( 以 下,t max )について, 同 等 性 は 認 められず, 絶 食 時 に 比 べ 高 脂 肪 食 摂 取 時 で 44.5% 延 長 した. ( 表 ).これは 食 物 の 存 在 により 胃 内 容 排 泄 速 度 が 遅 くなったためと 考 えられた.しかし, 5 例 では 絶 食 時 で,11 例 では 高 脂 肪 食 摂 取 時 でt max が 延 長 し,3 例 ではほぼ 同 じであったという 結 果 であった. 45 Conc. of mirtazapine (ng/ml) fasted fed (high fat meals) Time (h) 図 外 国 人 健 康 成 人 男 性 における 絶 食 時 及 び 高 脂 肪 食 摂 取 時 における 血 漿 中 ミルタザピン 濃 度 推 移 ( 投 与 後 48 時 間 まで)( 試 験 ) n=19, 平 均 値 +( 又 は-) 標 準 偏 差, 検 出 されなかった 場 合 は,0 として 計 算 表 外 国 人 健 康 成 人 男 性 における 絶 食 時 及 び 高 脂 肪 食 摂 取 時 における ミルタザピンの 薬 物 動 態 パラメータ( 試 験 ) パラメータ n t max (h) C max (ng/ml) 消 失 半 減 期 (h) AUC 0 (ng h/ml) 絶 食 時 ± ± ± ± 高 脂 肪 食 摂 取 時 ± ± ± ± 変 化 率 (%) 1) 点 推 定 ( 摂 取 時 / 絶 食 時 ) 2) % 信 頼 区 間 2) 115.2~ ~ ~ ~124.0 同 等 性 の 判 定 3) 同 等 性 なし 同 等 性 あり 同 等 性 あり 同 等 性 あり 平 均 値 ± 標 準 偏 差 1) 絶 食 時 に 対 する 変 化 率 2) t max は Walsh 解 析 に 基 づくノンパラメトリック 法,それ 以 外 は 分 散 分 析 による 解 析 3) 90% 信 頼 区 間 が,C max, 消 失 半 減 期 及 び AUC 0 では 80~125%,t max では 80~120%の 範 囲 に 入 っていれば 同 等 と 判 定 15

16 生 物 学 的 同 等 性 試 験 AA003( ) 1) 方 法 臨 床 試 験 で 用 いた 代 表 的 な 4 種 のミルタザピンの 経 口 製 剤 間 の 生 物 学 的 同 等 性 を 評 価 するため, 外 国 人 健 康 成 人 男 性 において 4 期 クロスオーバー 法 で 試 験 を 実 施 し,15 mg 錠,5 mg 錠 及 び 5 mg カプセルの 薬 物 動 態 を 30 mg 錠 と 比 較 した. 個 々の 被 験 者 に,それぞれ 2 週 間 の 休 薬 期 間 を 経 て 4 種 類 の 方 法 (30 mg 錠 1 錠,15 mg 錠 2 錠,5 mg 錠 6 錠 及 び 5 mg カプセル 6 個 )で 30 mg のミ ルタザピンを 単 回 経 口 投 与 した. 血 漿 中 ミルタザピン 濃 度 を 測 定 するため, 各 投 与 前 1 ポイント 及 び 投 与 後 120 時 間 までの 間 に 17 ポイント 採 血 した. 2) 結 果 外 国 人 健 康 成 人 男 性 24 例 ( 平 均 年 齢 23 歳,19~34 歳 )で 試 験 を 実 施 した. 薬 物 動 態 パラメータを 表 に 示 す. AUC 0 に 関 しては,30 mg 錠 と 各 製 剤 の 間 で 生 物 学 的 同 等 性 が 証 明 された.したがって,ミル タザピンの 吸 収 量 は 製 剤 の 違 いによる 影 響 を 受 けないものと 考 えられた. 4 製 剤 の C max と t max については 生 物 学 的 同 等 性 が 証 明 できず,これらのパラメータのばらつき が 大 きかったためと 考 えられた.t max については,5 mg 錠 と 30 mg 錠 で 同 等 性 が 認 められず,5 mg 錠 が 30 mg 錠 より 吸 収 が 速 いことが 示 唆 された.また,C max に 関 しては,5 mg カプセルと 30 mg 錠 では 同 等 性 が 認 められたが,それ 以 外 の 製 剤 では 同 等 性 を 検 証 することができなかった. 表 に 示 した 薬 物 動 態 パラメータから,カプセルに 比 べ 錠 剤 は 吸 収 速 度 が 速 い 傾 向 があ り,また 錠 剤 の 数 により 吸 収 速 度 が 速 くなると 考 えられた. 消 失 半 減 期 に 関 しては,30 mg 錠 と 各 製 剤 の 間 で 生 物 学 的 同 等 性 が 証 明 され, 製 剤 の 違 いによ る 影 響 は 受 けないと 考 えられた. 表 外 国 人 健 康 成 人 男 性 における 30 mg 錠 1 錠,15 mg 錠 2 錠,5 mg 錠 6 錠 及 び 5 mg カプセル 6 個 を 単 回 経 口 投 与 したときの 薬 物 動 態 パラメータ(AA003 試 験 ) n t max C max 消 失 半 減 期 AUC 0 (h) (ng/ml) (h) (ng h/ml) 30 mg 錠 1 錠 ± ± ± ±20 15 mg 錠 2 錠 ± ± ± ±20 5 mg 錠 6 錠 ± ± ± ±21 5 mg カプセル 6 個 ± ± ± ±20 最 小 二 乗 平 均 ± 標 準 誤 差 表 生 物 学 的 同 等 性 のまとめ(AA003 試 験 ) 製 剤 t max C max 消 失 半 減 期 AUC 15 mg 錠 P P 同 等 性 あり 同 等 性 あり 5 mg 錠 同 等 性 なし P 同 等 性 あり 同 等 性 あり 5 mg カプセル P 同 等 性 あり 同 等 性 あり 同 等 性 あり 30 mg 錠 に 対 する 同 等 性 を 以 下 の 条 件 で 検 討 Westlake の 対 称 信 頼 区 間 が±20%より 小 さい 場 合 : 同 等 性 あり,Westlake の 対 称 信 頼 区 間 が±20%より 大 きい 場 合 : 同 等 性 なし P: 同 等 性 を 証 明 できず 16

17 製 剤 の 溶 出 挙 動 第 3 部 書 誌 : (3.2.P.2.2) 1) 生 物 学 的 同 等 性 試 験 (AA 003 試 験 )で 使 用 した 製 剤 の 溶 出 挙 動 生 物 学 的 同 等 性 試 験 (AA 003 試 験 )で 使 用 した 製 剤 の in vitro 溶 出 をパドル 法 で 確 認 したとこ ろ, 表 に 示 すように,いずれも ph, 分 で % 以 上 の 溶 出 率 を 示 した. 表 生 物 学 的 同 等 性 試 験 に 用 いた 製 剤 の 溶 出 結 果 (in vitro) ロット 番 号 剤 型 n 溶 出 率 % CP mg 錠 CP mg 錠 CP mg 錠 6 96 CP mg カプセル 方 法 :パドル 法 (50 回 転 ), 試 験 液 : 緩 衝 液 (900 ml) ph,37±0.5 C, 分 2) 最 終 製 剤 15 mg 錠 の 溶 出 挙 動 申 請 製 剤 15 mg 錠 の 各 条 件 (4 つの ph)における 溶 出 曲 線 を, 図 に 示 す.ミルタザピン 錠 はいずれの ph においても 分 で % 以 上 の 溶 出 を 示 した. 生 理 的 ph の 範 囲 において 溶 出 が 非 常 に 早 く, 溶 出 が 吸 収 過 程 における 律 速 とはならないと 考 えられる. % dissolved Time (min) 図 各 ph における 申 請 製 剤 15 mg 錠 の 溶 出 曲 線 17

18 全 試 験 を 通 しての 結 果 の 比 較 と 解 析 絶 対 的 バイオアベイラビリティ 単 回 及 び 反 復 投 与 時 のミルタザピンの 絶 対 的 バイオアベイラビリティは 約 50%であった(AA024 試 験 ) ミルタザピンの 薬 物 動 態 における 食 事 の 影 響 吸 収 速 度 は 高 脂 肪 食 摂 取 により 影 響 を 受 け,t max が 1.6 時 間 から 2.4 時 間 に 延 長 した.これは, 食 事 による 吸 収 過 程 の 開 始 の 遅 れによるものと 考 えられた. ミルタザピンの 曝 露,すなわち AUC や C max は 食 後 及 び 絶 食 下 で 生 物 学 的 に 同 等 であり, 高 脂 肪 食 摂 取 による 吸 収 の 程 度 への 影 響 はなかった. 臨 床 では 長 期 にわたり 投 与 されることから, 食 事 によるわずかな t max の 遅 延 は, 臨 床 上 問 題 とならないと 考 えられた 最 終 製 剤 との 比 較 ミルタザピン 製 剤 の in vitro での 溶 出 種 々のin vitro 溶 出 試 験 において,ミルタザピン 各 製 剤 の 溶 出 率 は 類 似 しており,すべての 条 件 において, 分 以 内 で 用 量 の % 以 上 が 溶 出 していた.この 結 果 より 製 剤 処 方 の 違 い( 表 ) は,in vivoにおける 吸 収 には 影 響 を 与 えないことが 予 想 された ミルタザピンの 異 なる 製 剤 間 の 比 較 今 回 の 申 請 製 剤 である 15 mg 錠 は, 外 国 で 実 施 した 生 物 学 的 同 等 性 試 験 (AA003 試 験 )で 使 用 し た 15 mg 製 剤 とわずかに 組 成 が 異 なる( 及 び 含 有 量 ). しかし,これらの 製 剤 の 違 いによる 溶 出 速 度 への 影 響 はなかった( ). 生 物 学 的 同 等 性 試 験 には, 外 国 での 臨 床 試 験 で 使 用 された 製 剤 のうち, 代 表 的 な 4 つの 異 なる 製 剤,5 mg カプセル,5 mg 錠,15 mg 錠 及 び 30 mg 錠 を 使 用 した.これらは 外 国 での 臨 床 試 験 で 使 用 された 製 剤 である. これら 4 製 剤 を 用 いて 生 物 学 的 同 等 性 試 験 を 実 施 したところ, 全 曝 露 量 (AUC 0 )は 生 物 学 的 同 等 性 が 証 明 された.したがって,ミルタザピンの 吸 収 の 程 度 には, 製 剤 の 種 類 は 影 響 しないと 考 えられた しかし,4 製 剤 の C max 及 び t max の 生 物 学 的 同 等 性 は 証 明 できなかった.5 mg 錠 は 30 mg 錠 に 比 べ t max が 有 意 に 速 かった.15 mg 錠 の C max に 関 しては 生 物 学 的 同 等 性 を 検 証 できなかったものの, ほかの 製 剤 の C max と 比 べ, 大 きくても 14% 異 なる 程 度 であり,これら 4 製 剤 を 使 用 した 外 国 人 を 対 象 にした 試 験 における 結 果 から, 臨 床 的 な 影 響 は 少 ないと 考 えられる.これら 4 製 剤 を 使 用 し た 外 国 人 を 対 象 にした 試 験 にも 影 響 はなかったと 考 えられた. 18

19 まとめ 種 々の 製 剤 間 でミルタザピンの in vitro 溶 出 率 は 類 似 しており,in vivo においてはミルタザピン の 曝 露 量 (AUC 0 )について 同 等 性 が 証 明 された.これらのことから, 生 物 学 的 同 等 性 試 験 で 用 いられた 15 mg 錠 は, 日 本 での 申 請 製 剤 ( 日 本 人 における 臨 床 試 験 用 製 剤 ) 及 び 外 国 の 臨 床 試 験 に 用 いた 他 の 製 剤 を 代 表 した 製 剤 であり, 生 物 薬 剤 学 的 にも, 他 の 製 剤 と 同 等 であると 考 えられ た. 19

20 付 録 表 生 物 薬 剤 学 試 験 の 概 略 試 験 番 号 施 設 数 ( 国 ) 試 験 期 間 AA024 試 験 1 施 設 ( 英 国 ) 19 ~ 試 験 1 施 設 ( 米 国 ) 19 ~ AA003 試 験 1 施 設 ( 英 国 ) 19 ~ 19 試 験 目 的 絶 対 的 バ イオアベ イラビリ ティ 食 事 の 影 響 につい て 検 討 製 剤 の 生 物 学 的 同 等 性 試 験 試 験 デザイ ン 非 盲 検, 単 回 投 与 試 験 非 盲 検, 反 復 投 与 試 験 非 盲 検, 無 作 為 化,2 期 クロスオ ーバー, 単 回 投 与 試 験 4 期 クロス オーバー, 単 回 投 与 試 験 po: 経 口 投 与 iv: 静 脈 内 投 与 1) AA003 試 験 のみ, 最 小 二 乗 平 均 ± 標 準 誤 差 2) 単 回 投 与 :AUC 0-, 反 復 投 与 :AUC 0-24 投 与 量 (mg), 完 了 数 / 薬 物 動 態 評 価 被 薬 物 動 態 パラメータ( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ) 1) 試 験 報 告 投 与 経 路 験 者 数 ( 男 / 女 ) 書 の 記 載 t 年 齢 ( 歳 ) max C max C ss,min 消 失 半 減 期 AUC 2) F 箇 所 (h) (ng/ml) (ng/ml) (h) (ng h/ml) (%) ( 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ( 範 囲 )) 15 mg 錠,po 8/8(8/0) 1.82± ± ± ± ± mg [ 13 C] 標 識 ミ 25±4(20~30) ルタザピンバイア 9.16± ±10.7 ル,iv 15 mg 錠,po 1.47± ± ± ± ± ± mg [ 13 C] 標 識 ミ ルタザピンバイア 12.05± ±19.0 ル,iv 15 mg 錠,po 19/19(19/0) ± ± ± ± 絶 食 時 23.9±3.6(19.0~34.0) 15 mg 錠,po 高 脂 肪 食 摂 取 時 2.37± ± ± ± mg 錠 1 錠,po 24/23(23/0) 1.40± ± ± ± mg 錠 2 錠,po 23±4(19~34) 1.20± ± ± ±20 5 mg 錠 6 錠,po 1.02± ± ± ±21 5 mg カプセル 6 個,po 1.52± ± ± ±20 20

21 文 献 1 Paanakker J E, Hal HJM. J Chromatogr 1987;417: