2 目次 2.7 臨床概要 2.7 臨床概要生物薬剤学及び関連する分析法の概要背景及び概観製剤開発の経緯生物薬剤学に関する概要絶対的バイオアベイラビリティ試験食事の影響試験生物学的同等性試験溶出試験条件及び分析法の概観溶出試験条件分析法個々の試験結果の要約絶対的バイオアベイラビリティ試験食事の影響試験生物学的同等性試験製剤の溶出挙動全試験を通しての結果の比較と解析絶対的バイオアベイラビリティミルタザピンの薬物動態における食事の影響最終製剤との比較ミルタザピン製剤のin vitroでの溶出ミルタザピンの異なる製剤間の比較まとめ付録

..13 2.7.1.2.2 食事の影響試験...15 2.7.1.2.3 生物学的同等性試験...16 2.7.1.2.4 製剤の溶出挙動...17 2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析...18 2.7.1.3.1 絶対的バイオアベイラビリティ...18 2.7.1.3.2 ミルタザピンの薬物動態における食事の影響.

3 略号一覧 AUC 0 t AUC 0 area under the plasma concentration versus time curve from 0 to t hours 0 時間から t 時間までの血漿中濃度時間曲線下面積 area under the plasma concentration versus time 0 時間から無限時間までの血漿中濃度 curve from 0 to infinity 時間曲線下面積 C max maximum observed plasma concentration 最高血漿中濃度 C ss,min minimum plasma concentration at steady state 定常状態の最低血漿中濃度 F absolute bioavailability 絶対的バイオアベイラビリティ iv intravenous 静脈内投与 po oral 経口投与 rpm round per minute 1 分間あたりの回転数 t max time which C max is measured 最高血漿中濃度到達時間 3

concentration 最高血漿中濃度 C ss,min minimum plasma concentration at steady state 定常状態の最低血漿中濃度 F absolute bioavailability 絶対的

4 2.7 臨床概要生物薬剤学及び関連する分析法の概要背景及び概観製剤開発の経緯本剤の開発においては, 外国での市販製剤が開発されるまで, 各種製剤を臨床試験に使用していた.これらの製剤は, 汎用される添加剤を通常の配合目的で使用した組成からなる経口製剤であった. 開発初期の臨床試験では, 異なる含量のカプセル及び素錠を使用した. 絶対的バイオアベイラビィティ試験 (AA 024 試験 )においては, 標識ミルタザピンの注射剤を使用した. 最近の臨床試験では外国市販製剤であるフィルムコート錠を使用した.フィルムコート錠はミルタザピンのとを目的として開発された. 日本人における試験 (22525,9902,001 及び 002 試験 )は日本での申請製剤と同じ製剤であり, 1 錠中にミルタザピンを 15 mg 含有する黄色のフィルムコート錠である. 生物薬剤学試験 (AA 024, ,AA 003 試験 ), 日本人における試験に使用した経口製剤及び申請製剤の処方一覧を表に示す. 表生物薬剤学試験, 日本人における試験に使用した経口製剤及び申請製剤の処方一覧臨床試験番号 AA 003 AA 003 AA 024, AA 003 日本人における試ロット番号 CP CP ,AA 003 CP CP 験で使用した製剤及び申請製剤剤型カプセル錠剤錠剤錠剤錠剤ミルタザピン含量 (mg) 成分 (mg) ミルタザピンヒドロキシプロピルセルローストウモロコシデンプンステアリン酸マグネシウム軽質無水ケイ酸乳糖コーティング層 (mg) ヒプロメロースマクロゴール 6000 酸化チタン黄色三二酸化鉄 4

最近の臨床試験では外国市販製剤であるフィルムコート錠を使用した.フィルムコート錠はミルタザピンのとを目的として開発された.

5 生物薬剤学に関する概要外国人健康成人男性を対象としたミルタザピンの絶対的バイオアベイラビリティ試験 (AA 024 試験 ), 食事の影響試験 ( 試験 ) 及び生物学的同等性試験 (AA 003 試験 )の 3 試験により生物薬剤学的な評価を行った. 日本人における生物薬剤学試験は実施していない. 実施した試験の一覧を表に示す. 表生物薬剤学試験一覧表臨床試験番号試験目的対象被験者実施国備考 AA 024 絶対的バイオアベイラビリティ試験外国人健康成人男性英国参考資料食事の影響試験外国人健康成人男性米国参考資料 AA mg 錠,5 mg 錠及び 5 mg カプセルと 30 mg 錠との生物学的同等性試験外国人健康成人男性英国参考資料絶対的バイオアベイラビリティ試験 AA 024( ) 外国人健康成人男性に,15 mg の非標識ミルタザピンの経口投与と 3.5 mg の[ 13 C] 標識ミルタザピンの静脈内投与を同時に行い, 単回及び反復経口投与時における絶対的バイオアベイラビリティを算出した食事の影響試験 ( ) ミルタザピン経口投与時の薬物動態に及ぼす食事の影響について評価するため, 外国人健康成人男性において 2 期クロスオーバー法で,2 週間の休薬期間を経て,15 mg のミルタザピンを絶食下及び高脂肪食摂取下で単回経口投与し, 薬物動態を比較した生物学的同等性試験 AA 003( ) 臨床試験で用いたミルタザピンの代表的な 4 種の製剤間の生物学的同等性を評価するため, 外国人健康成人男性において 4 期クロスオーバー法で,2 週間の休薬期間を経て,15 mg 錠,5 mg 錠及び 5 mg カプセルの薬物動態を 30 mg 錠と比較した. 5

日本人における生物薬剤学試験は実施していない. 実施した試験の一覧を表 2.7.

6 溶出試験条件及び分析法の概観溶出試験条件第 3 部書誌 : ( ) 1) 生物学的同等性試験 (AA003 試験 )で使用した製剤の溶出試験生物学的同等性試験 (AA003 試験 )で使用した製剤の溶出試験条件を表に示す. 表生物学的同等性試験 (AA003 試験 )に使用した製剤の溶出試験条件試験液 ph ( 緩衝液 ) 試験液量 900 ml 試験液の温度 37.0 C 回転数 50 rpm 溶出時間分 2) 申請製剤の溶出試験申請製剤である 15 mg 錠の溶出試験を各種 phの溶液で実施した. 溶出試験条件を表に示す. 表溶出試験条件 ( 申請製剤 15 mg 錠 ) 検出法紫外可視吸光度測定法 315 nm(ph ) 292 nm(ph ) 290 nm(ph 及び ) 試験液 ph ( ) ph ( 緩衝液 ) ph ( 緩衝液 ) ph ( 緩衝液 ) 試験液量 900 ml 試験液の温度 37.0±0.5 C 回転数 50 rpm 6

0 C 回転数 50 rpm 溶出時間分 2) 申請製剤の溶出試験申請製剤である 15 mg 錠の溶出試験を各種 phの溶液で実施した. 溶出試験条件を表 2.7.

7 分析法非標識のミルタザピン及びその代謝物である脱メチル体の血漿中濃度測定は,ガスクロマトグラフィー窒素リン検出法及び高速液体クロマトグラフィー蛍光検出法で実施した.[ 13 C] 標識及び非標識ミルタザピンの血漿中濃度同時測定はガスクロマトグラフィーマススペクトメトリー法で実施した.[ 14 C] 標識ミルタザピンを使用した試験における各種マトリックス中放射能濃度測定は, 液体シンチレーション計測法で実施した.また, 代謝物の定性及び定量分析には, 薄層クロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーを単独又は組み合わせて用いた. 図にミルタザピンと脱メチル体の構造を示す. 以下にミルタザピンと脱メチル体の分析法を記載する. CH3 H 図ミルタザピンと脱メチル体の構造左図 :ミルタザピン, 右図 : 脱メチル体 1) ガスクロマトグラフィー窒素リン検出法 (19 ) 1 [ 対象となる臨床試験 :AA024,AA003, 日本人単回投与試験, 020, 003, 007, , 148, 147,BB024, 021 試験 ] アルカリ化した被験試料中のミルタザピンをで抽出し, 蒸発乾固した. 次いでで再溶解後, 窒素リン検出器を装備したガスクロマトグラフィーにより分離分析した. 本分析法の定量下限は 0.5 ng/mlであった. 分析法バリデーションの結果,ミルタザピンの保持時間において, 血漿中の内因性物質による妨害ピークは認められなかった. 分析法のバリデーション結果を表に示す. 表ヒト血漿中のミルタザピン濃度測定に用いたガスクロマトグラフィーの分析法バリデーション結果ミルタザピン(ng/mL) 真度 (%) 精度 (%) n

また, 代謝物の定性及び定量分析には, 薄層クロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーを単独又は組み合わせて用いた. 図 2.7.

8 2) ガスクロマトグラフィー窒素リン検出法 (19 ) SDGRR 3147( ) [ 対象となる臨床試験 : , ,22503,22509,22510 試験 ] アルカリ化した被験試料中のミルタザピンをで抽出し, 蒸発乾固した. 次いでで再溶解後, 窒素リン検出器を装備したガスクロマトグラフィーにより分離分析した. 分析法バリデーションの結果を表に示す. 表ヒト血漿中のミルタザピン濃度測定に用いたガスクロマトグラフィーの項目直線性定量限界日差再現性 1) ( 各 n=18) 日内再現性 1) ( 各 n=3) 特異性安定性分析法バリデーションの結果 (SDGRR 3147) 結果 0.2~50 ng/ml の範囲で, 検量線の逆回帰値の精度及び真度はそれぞれ 1.65~6.06%, ~8.33%であった. 0.2 ng/ml 0.2 ng/ml 精度 :7.91%, 真度 :17.78% 1.0 ng/ml 精度 :3.85%, 真度 :1.44% 10.0 ng/ml 精度 :5.09%, 真度 :7.09% 50.0 ng/ml 精度 :2.77%, 真度 :3.89% 0.2 ng/ml 精度 :5.58%, 真度 :11.67% 1.0 ng/ml 精度 :0.96%, 真度 :-1.33% 10.0 ng/ml 精度 :0.44%, 真度 :2.53% 50.0 ng/ml 精度 :1.90%, 真度 :1.69% 6 例から得られたヒトブランク血漿試料において,ミルタザピン及び内標準物質の保持時間に測定を妨害するピークは認められなかった. 凍結融解の 3 サイクル後も血漿中ミルタザピンは安定であった. 1) 真度 =(x-ct)/ct 100% 精度 = 標準偏差 /x 100% x:qc サンプルの平均測定濃度,CT:QC サンプルの理論濃度 8

1-6に示す. 表 2.7.1-6 ヒト血漿中のミルタザピン濃度測定に用いたガスクロマトグラフィーの項目直線性定量限界日差再現性 1) ( 各 n=18) 日内再現性 1) ( 各 n=3) 特異性安定性分析法バリデーションの結果 (SDGRR 3147) 結果 0.

9 3) ガスクロマトグラフィー窒素リン検出法 (19 ) SDGRR 4296( ) [ 対象となる臨床試験 :E 1600 試験 ] アルカリ化した被験試料中のミルタザピン及び脱メチル体をで抽出し, 蒸発乾固した. 次いでで再溶解後, 窒素リン検出器を装備したガスクロマトグラフィーにより分離分析した. 分析法バリデーションの結果を表に示す. 表ヒト血漿中のミルタザピン及び脱メチル体濃度測定に用いたガスクロマトグラフィーの分析法バリデーションの結果 (SDGRR 4296) 項目結果直線性ミルタザピン 0.2~100 ng/ml の範囲で, 検量線の逆回帰値の精度及び真度はそれぞれ 1.86~3.34%,-5.42~2.89%であった. 脱メチル体 0.2~100 ng/ml の範囲で, 検量線の逆回帰値の精度及び真度はそれぞれ 3.97~9.34%,-4.04~4.99%であった. 定量限界ミルタザピン, 脱メチル体ともに 0.2 ng/ml 日差再現性 1) ミルタザピン 1.00 ng/ml 精度 :5.52%, 真度 :-5.03% (ミルタザピン:n=23, ng/ml 精度 :4.47%, 真度 :-1.57% 24,24; 各 1.00, ng/ml 精度 :2.36%, 真度 :3.30% 及び ng/ml) 脱メチル体 1.00 ng/ml 精度 :8.61%, 真度 :1.52% ( 脱メチル体 :n=21, ng/ml 精度 :8.32%, 真度 :6.11% 21,24; 各 1.00,10.00 及び ng/ml) ng/ml 精度 :6.67%, 真度 :-0.19% 日内再現性 1) ミルタザピン 1.00 ng/ml 精度 :1.83%, 真度 :-5.46% (ミルタザピン:n=6) ng/ml 精度 :1.33%, 真度 :-1.02% ( 脱メチル体 :n=4, ng/ml 精度 :1.80%, 真度 :3.77% 5,6; 各 1.00,10.00 及脱メチル体 1.00 ng/ml 精度 :8.08%, 真度 :1.74% び ng/ml) ng/ml 精度 :2.24%, 真度 :3.43% ng/ml 精度 :6.32%, 真度 :-0.40% 特異性 8 例から得られたヒトブランク血漿試料において,6 試料についてはミルタザピン, 脱メチル体及び内標準物質の保持時間に測定を妨害するピークは認められず,2 試料において脱メチル体の保持時間に妨害ピークが認められたが, 測定に影響はなかった. 安定性凍結融解の 2 及び 3 サイクル後も血漿中ミルタザピン及び脱メチル体は安定であった. 1) 真度 =(x-ct)/ct 100% 精度 = 標準偏差 /x 100% x:qc サンプルの平均測定濃度,CT:QC サンプルの理論濃度 9

1-7に示す. 表 2.7.1-7 ヒト血漿中のミルタザピン及び脱メチル体濃度測定に用いたガスクロマトグラフィーの分析法バリデーションの結果 (SDGRR 4296) 項目結果直線性ミルタザピン 0.2~100 ng/ml の範囲で, 検量線の逆回帰値の精度及び真度はそれぞれ 1.86~3.

10 4) 高速液体クロマトグラフィー蛍光検出法 SDGRR 4949( ) [ 対象となる臨床試験 :22525,22512,22511,22513,22528,22514,22533,22534 試験 ] アルカリ化した被験試料中のミルタザピン及び脱メチル体をで抽出し, 蒸発乾固した. 次いでで再溶解後, 蛍光検出器を装備した高速液体クロマトグラフィーにより分離分析した. 分析法バリデーションの結果を表に示す. 表ヒト血漿中のミルタザピン及び脱メチル体濃度測定に用いた高速液体クロマトグラフィーの分析法バリデーションの結果 (SDGRR 4949) 項目結果直線性ミルタザピン 0.5~100 ng/ml の範囲で, 検量線の逆回帰値の精度及び真度はそれぞれ 3.0~4.8% 及び-6.8~4.1%であった. 脱メチル体 0.5~100 ng/ml の範囲で, 検量線の逆回帰値の精度及び真度はそれぞれ 2.4~6.2% 及び-4.7~3.7%であった. 定量限界ミルタザピン, 脱メチル体ともに 0.5 ng/ml 日差再現性 1) ミルタザピン 2 ng/ml 精度 :3.9%, 真度 :13.7% ( 各 n=21) 10 ng/ml 精度 :2.9%, 真度 :4.6% 80 ng/ml 精度 :4.4%, 真度 :7.5% 脱メチル体 2 ng/ml 精度 :6.5%, 真度 :-8.3% 10 ng/ml 精度 :6.8%, 真度 :-6.5% 80 ng/ml 精度 :6.1%, 真度 :-0.7% 日内再現性 1) ミルタザピン 2 ng/ml 精度 :1.2%, 真度 :17.7% ( 各 n=6) 10 ng/ml 精度 :4.9%, 真度 :5.1% 80 ng/ml 精度 :0.9%, 真度 :8.5% 脱メチル体 2 ng/ml 精度 :4.5%, 真度 :-10.1% 10 ng/ml 精度 :3.6%, 真度 :-4.6% 80 ng/ml 精度 :1.8%, 真度 :3.7% 特異性 6 例から得られたヒトブランク血漿試料において,6 試料についてはミルタザピン及び脱メチル体の保持時間に測定を妨害するピークは認められなかった. 内標準物質の保持時間に内因性物質による妨害ピークが認められたが, 内標準物質のピーク面積の 1% 未満であり, 測定に影響はなかった. 安定性ヒト血漿中において,ミルタザピン及び脱メチル体は-20 C で 21 ヶ月安定であった. 1) 真度 =(x-ct)/ct 100% 精度 = 標準偏差 /x 100% x:qc サンプルの平均測定濃度,CT:QC サンプルの理論濃度 10

1-8に示す. 表 2.7.1-8 ヒト血漿中のミルタザピン及び脱メチル体濃度測定に用いた高速液体クロマトグラフィーの分析法バリデーションの結果 (SDGRR 4949) 項目結果直線性ミルタザピン 0.5~100 ng/ml の範囲で, 検量線の逆回帰値の精度及び真度はそれぞれ 3.

11 5) ガスクロマトグラフィーマススペクトメトリー法 [ 対象となる臨床試験 :AA024,22501 試験 ] 試験では,[ 13 C]で標識したミルタザピンのR 体 50%と非標識 S 体 50%を投与し,AA024 試験では,[ 13 C] 標識ミルタザピン( 静脈内 )を投与した( 図 ) アルカリ化した被験試料中のミルタザピンをで抽出し, 蒸発乾固した. 次いでで再溶解後, 質量分析計を装備したガスクロマトグラフィーにより分離分析した. 定量下限は以下のとおり; 非標識ミルタザピン: 被験者 1,3,5,6,7:0.1ng/mL, 被験者 2,4,8:0.5 ng/ml(aa024 試験 ) [ 13 C] 標識ミルタザピン:0.5 ng/ml(aa024 試験 ) [ 13 C] 標識 R 体 :0.1 ng/ml(22501 試験 ) 非標識 S 体 :0.1 ng/ml(22501 試験 ) CH3 CH3 図及びAA024 試験で用いた[ 13 C] 標識ミルタザピンの構造標識箇所左図 :22501 試験で用いた R 体, 右図 :AA024 試験で用いたミルタザピン 11

定量下限は以下のとおり; 非標識ミルタザピン: 被験者 1,3,5,6,7:0.1ng/mL, 被験者 2,4,8:0.5 ng/ml(aa024 試験 ) [ 13 C] 標識ミルタザピン:0.5 ng/ml(aa024 試験 ) [ 13 C] 標識 R 体 :0.

12 6) 液体シンチレーション法 [ 対象となる臨床試験 : 138 試験 ] 138 試験では,[ 14 C]で標識したミルタザピンを含有する製剤を被験者に投与した. 図に, 用いた放射標識体の構造式を示す. 血漿及び尿試料中の放射能は, 試料に直接シンチレータを加えて液体シンチレーション計測法により測定した. 糞試料は自動燃焼装置で処理した後, 液体シンチレーション計測法により試料中放射能を測定した(いずれも定量下限 :1 Bq). CH3 図標識箇所 138 試験で用いた[ 14 C] 標識ミルタザピンの構造 12

血漿及び尿試料中の放射能は, 試料に直接シンチレータを加えて液体シンチレーション計測法により測定した.

13 個々の試験結果の要約絶対的バイオアベイラビリティ試験 AA024( ) 1) 方法絶対的バイオアベイラビリティを評価するため, 外国人健康成人男性において非盲検, 単回及び反復投与試験を行った. 外国人健康成人男性に,1 日目に非標識ミルタザピンの経口投与と[ 13 C] 標識ミルタザピンの静脈内投与を同時に行い, 単回経口投与時における絶対的バイオアベイラビリティを算出した.また,5 日間の休薬期間を経て非標識ミルタザピンを 7 日間反復経口投与し,その最終投与日 (12 日目 )に[ 13 C] 標識ミルタザピン静脈内投与を同時に行い, 定常状態におけるバイオアベイラビリティも算出した.なお, 静脈内投与は 1 時間かけて定速注入を行った. 血漿中非標識及び[ 13 C] 標識ミルタザピン濃度を測定するため, 単回経口及び静脈内投与時 (1 日目 )の投与前 1 回と投与後 84 時間までの間に 27 回採血した.また, 反復経口投与 6 日目 (11 日目 )の投与前 1 回と投与後 16 時間までの間に 12 回採血した.さらに, 最終投与日 (12 日目 ) の静脈内投与前 1 回と, 投与後 84 時間までの間に 27 回採血した. 表投与スケジュール(024 試験 ) 15 mg 非標識ミルタザピン 3.5 mg [ 13 C] 標識ミルタザピン 1 日目経口投与静脈内投与 2~5 日目 6~11 日目 1 日 1 回経口投与 12 日目 1 日 1 回経口投与静脈内投与 : 投与せず 2) 結果試験を完了した 8 例の外国人健康成人男性の平均年齢は 25 歳 (20~30 歳 )であった. 血漿中ミルタザピン濃度の推移を図に示す.ミルタザピンは経口投与後速やかに吸収された.また, 反復投与期間において, 反復投与 6 日目 (11 日目 )と反復投与 7 日目 (12 日目 )の投与前の血漿中ミルタザピン濃度に有意差がないことから, 投与 6 日目には定常状態に達していたと考えられた( 表 ). 単回及び反復投与後の絶対的バイオアベイラビリティは単回投与時で 49.7%, 反復投与時で 47.8%であった( 表 ). 単回及び反復投与時の絶対的バイオアベイラビリティに統計学的な有意差は認められなかった(p=0.5377, 対応のあるt 検定 ). 13

また,5 日間の休薬期間を経て非標識ミルタザピンを 7 日間反復経口投与し,その最終投与日 (12 日目 )に[ 13 C] 標識ミルタザピン静脈内投与を同時に行い, 定常状態におけるバイオアベイラビリティも算出した.なお, 静脈内投与は 1 時間かけて定速注入を行った.

14 120 Conc. of mirtazapine (ng/ml) iv po Time (h) 120 Conc. of mirtazapine (ng/ml) iv po Time (h) 図外国人健康成人男性における絶対的バイオアベイラビリティ評価時の血漿中ミルタザピン濃度推移 ( 投与後 24 時間まで)(024 試験 ) 上図 : 単回投与時 (1 日目 ), 下図 : 反復投与時 (12 日目 ) po: 経口投与,iv: 静脈内投与 n=8, 平均値 ± 標準偏差, 検出されなかった場合は,0 として計算静脈内投与は 3.5 mg であるため, 経口投与量 (15 mg)に補正した表外国人健康成人男性における反復経口投与時の投与前血漿中ミルタザピン濃度 ( 024 試験 ) 測定日 n 投与前血漿中濃度 (ng/ml) 反復投与 6 日目 (11 日目 ) ±1.29 反復投与 7 日目 (12 日目 ) ±1.50 平均値 ± 標準偏差投与方法経口表外国人健康成人男性における絶対的バイオアベイラビリティ評価時の薬物動態パラメータ及び絶対的バイオアベイラビリティ(AA024 試験 ) n t max (h) C max (ng/ml) C ss,min (ng/ml) 消失半減期 (h) AUC 1) (ng h/ml) F (%) 単回投与 ± ± ±4.62 2) 215.8±46.5 3) 49.7±9.8 (15 mg) 定常状態 ± ± ± ±5.05 2) 252.3±48.2 3) 47.8±6.9 静脈内単回投与 ±4.60 2) 101.3±10.7 3) (3.5 mg) 定常状態 ±5.87 2) 123.6±19.0 3) 平均値 ± 標準偏差, :パラメータを算出せず 1) 単回投与 :AUC 0, 定常状態 :AUC ) p<0.05 経口投与 v.s. 静脈内投与 3) p<0.05 単回投与 v.s. 定常状態 F: 絶対的バイオアベイラビリティ=( 経口投与時 AUC/ 経口投与量 ) ( 静脈内投与量 / 静脈内投与時 AUC)

差, 検出されなかった場合は,0 として計算静脈内投与は 3.5 mg であるため, 経口投与量 (15 mg)に補正した表 2.7.

15 食事の影響試験 ( ) 1) 方法ミルタザピン経口投与時の薬物動態に及ぼす高脂肪食摂取の影響について, 外国人健康成人男性において非盲検, 無作為化,2 期クロスオーバー法で試験を実施した.それぞれ 2 週間の休薬期間を経て,15 mg のミルタザピンを絶食下及び高脂肪食 ( 脂肪 58~75 g,870~1020 cal) 摂取下で単回経口投与した. 血漿中ミルタザピン濃度を測定するため, 各投与前 1 ポイント及び投与後 120 時間までの間に 22 ポイント採血した. 2) 結果 19 例の健康成人男性が薬物動態評価対象群となった. 血漿中ミルタザピン濃度の推移を図に示す.ミルタザピンの血漿中濃度時間曲線下面積 ( 以下,AUC), 消失半減期及び最高血漿中濃度 ( 以下,C max )は,パラメトリック法を用いた分散分析の結果, 食事の有無に係わらず両群に同等であった.しかし, 最高血漿中濃度到達時間 ( 以下,t max )について, 同等性は認められず, 絶食時に比べ高脂肪食摂取時で 44.5% 延長した. ( 表 ).これは食物の存在により胃内容排泄速度が遅くなったためと考えられた.しかし, 5 例では絶食時で,11 例では高脂肪食摂取時でt max が延長し,3 例ではほぼ同じであったという結果であった. 45 Conc. of mirtazapine (ng/ml) fasted fed (high fat meals) Time (h) 図外国人健康成人男性における絶食時及び高脂肪食摂取時における血漿中ミルタザピン濃度推移 ( 投与後 48 時間まで)( 試験 ) n=19, 平均値 +( 又は-) 標準偏差, 検出されなかった場合は,0 として計算表外国人健康成人男性における絶食時及び高脂肪食摂取時におけるミルタザピンの薬物動態パラメータ( 試験 ) パラメータ n t max (h) C max (ng/ml) 消失半減期 (h) AUC 0 (ng h/ml) 絶食時 ± ± ± ± 高脂肪食摂取時 ± ± ± ± 変化率 (%) 1) 点推定 ( 摂取時 / 絶食時 ) 2) % 信頼区間 2) 115.2~ ~ ~ ~124.0 同等性の判定 3) 同等性なし同等性あり同等性あり同等性あり平均値 ± 標準偏差 1) 絶食時に対する変化率 2) t max は Walsh 解析に基づくノンパラメトリック法,それ以外は分散分析による解析 3) 90% 信頼区間が,C max, 消失半減期及び AUC 0 では 80~125%,t max では 80~120%の範囲に入っていれば同等と判定 15

2) 結果 19 例の健康成人男性が薬物動態評価対象群となった. 血漿中ミルタザピン濃度の推移を図 2.7.1-5に示す.

16 生物学的同等性試験 AA003( ) 1) 方法臨床試験で用いた代表的な 4 種のミルタザピンの経口製剤間の生物学的同等性を評価するため, 外国人健康成人男性において 4 期クロスオーバー法で試験を実施し,15 mg 錠,5 mg 錠及び 5 mg カプセルの薬物動態を 30 mg 錠と比較した. 個々の被験者に,それぞれ 2 週間の休薬期間を経て 4 種類の方法 (30 mg 錠 1 錠,15 mg 錠 2 錠,5 mg 錠 6 錠及び 5 mg カプセル 6 個 )で 30 mg のミルタザピンを単回経口投与した. 血漿中ミルタザピン濃度を測定するため, 各投与前 1 ポイント及び投与後 120 時間までの間に 17 ポイント採血した. 2) 結果外国人健康成人男性 24 例 ( 平均年齢 23 歳,19~34 歳 )で試験を実施した. 薬物動態パラメータを表に示す. AUC 0 に関しては,30 mg 錠と各製剤の間で生物学的同等性が証明された.したがって,ミルタザピンの吸収量は製剤の違いによる影響を受けないものと考えられた. 4 製剤の C max と t max については生物学的同等性が証明できず,これらのパラメータのばらつきが大きかったためと考えられた.t max については,5 mg 錠と 30 mg 錠で同等性が認められず,5 mg 錠が 30 mg 錠より吸収が速いことが示唆された.また,C max に関しては,5 mg カプセルと 30 mg 錠では同等性が認められたが,それ以外の製剤では同等性を検証することができなかった. 表に示した薬物動態パラメータから,カプセルに比べ錠剤は吸収速度が速い傾向があり,また錠剤の数により吸収速度が速くなると考えられた. 消失半減期に関しては,30 mg 錠と各製剤の間で生物学的同等性が証明され, 製剤の違いによる影響は受けないと考えられた. 表外国人健康成人男性における 30 mg 錠 1 錠,15 mg 錠 2 錠,5 mg 錠 6 錠及び 5 mg カプセル 6 個を単回経口投与したときの薬物動態パラメータ(AA003 試験 ) n t max C max 消失半減期 AUC 0 (h) (ng/ml) (h) (ng h/ml) 30 mg 錠 1 錠 ± ± ± ±20 15 mg 錠 2 錠 ± ± ± ±20 5 mg 錠 6 錠 ± ± ± ±21 5 mg カプセル 6 個 ± ± ± ±20 最小二乗平均 ± 標準誤差表生物学的同等性のまとめ(AA003 試験 ) 製剤 t max C max 消失半減期 AUC 15 mg 錠 P P 同等性あり同等性あり 5 mg 錠同等性なし P 同等性あり同等性あり 5 mg カプセル P 同等性あり同等性あり同等性あり 30 mg 錠に対する同等性を以下の条件で検討 Westlake の対称信頼区間が±20%より小さい場合 : 同等性あり,Westlake の対称信頼区間が±20%より大きい場合 : 同等性なし P: 同等性を証明できず 16

血漿中ミルタザピン濃度を測定するため, 各投与前 1 ポイント及び投与後 120 時間までの間に 17 ポイント採血した. 2) 結果外国人健康成人男性 24 例 ( 平均年齢 23 歳,19~34 歳 )で試験を実施した. 薬物動態パラメータを表 2.7.1-13に示す.

17 製剤の溶出挙動第 3 部書誌 : (3.2.P.2.2) 1) 生物学的同等性試験 (AA 003 試験 )で使用した製剤の溶出挙動生物学的同等性試験 (AA 003 試験 )で使用した製剤の in vitro 溶出をパドル法で確認したところ, 表に示すように,いずれも ph, 分で % 以上の溶出率を示した. 表生物学的同等性試験に用いた製剤の溶出結果 (in vitro) ロット番号剤型 n 溶出率 % CP mg 錠 CP mg 錠 CP mg 錠 6 96 CP mg カプセル方法 :パドル法 (50 回転 ), 試験液 : 緩衝液 (900 ml) ph,37±0.5 C, 分 2) 最終製剤 15 mg 錠の溶出挙動申請製剤 15 mg 錠の各条件 (4 つの ph)における溶出曲線を, 図に示す.ミルタザピン錠はいずれの ph においても分で % 以上の溶出を示した. 生理的 ph の範囲において溶出が非常に早く, 溶出が吸収過程における律速とはならないと考えられる. % dissolved Time (min) 図各 ph における申請製剤 15 mg 錠の溶出曲線 17

1-15 生物学的同等性試験に用いた製剤の溶出結果 (in vitro) ロット番号剤型 n 溶出率 % CP087089 30 mg 錠 12 101 CP087064 15 mg 錠 12 97 CP083095 5 mg 錠 6 96 CP086098 5 mg カプセル 12 90 方法 :パドル法 (50 回転 ), 試験液 :

18 全試験を通しての結果の比較と解析絶対的バイオアベイラビリティ単回及び反復投与時のミルタザピンの絶対的バイオアベイラビリティは約 50%であった(AA024 試験 ) ミルタザピンの薬物動態における食事の影響吸収速度は高脂肪食摂取により影響を受け,t max が 1.6 時間から 2.4 時間に延長した.これは, 食事による吸収過程の開始の遅れによるものと考えられた. ミルタザピンの曝露,すなわち AUC や C max は食後及び絶食下で生物学的に同等であり, 高脂肪食摂取による吸収の程度への影響はなかった. 臨床では長期にわたり投与されることから, 食事によるわずかな t max の遅延は, 臨床上問題とならないと考えられた最終製剤との比較ミルタザピン製剤の in vitro での溶出種々のin vitro 溶出試験において,ミルタザピン各製剤の溶出率は類似しており,すべての条件において, 分以内で用量の % 以上が溶出していた.この結果より製剤処方の違い( 表 ) は,in vivoにおける吸収には影響を与えないことが予想されたミルタザピンの異なる製剤間の比較今回の申請製剤である 15 mg 錠は, 外国で実施した生物学的同等性試験 (AA003 試験 )で使用した 15 mg 製剤とわずかに組成が異なる( 及び含有量 ). しかし,これらの製剤の違いによる溶出速度への影響はなかった( ). 生物学的同等性試験には, 外国での臨床試験で使用された製剤のうち, 代表的な 4 つの異なる製剤,5 mg カプセル,5 mg 錠,15 mg 錠及び 30 mg 錠を使用した.これらは外国での臨床試験で使用された製剤である. これら 4 製剤を用いて生物学的同等性試験を実施したところ, 全曝露量 (AUC 0 )は生物学的同等性が証明された.したがって,ミルタザピンの吸収の程度には, 製剤の種類は影響しないと考えられたしかし,4 製剤の C max 及び t max の生物学的同等性は証明できなかった.5 mg 錠は 30 mg 錠に比べ t max が有意に速かった.15 mg 錠の C max に関しては生物学的同等性を検証できなかったものの, ほかの製剤の C max と比べ, 大きくても 14% 異なる程度であり,これら 4 製剤を使用した外国人を対象にした試験における結果から, 臨床的な影響は少ないと考えられる.これら 4 製剤を使用した外国人を対象にした試験にも影響はなかったと考えられた. 18

臨床では長期にわたり投与されることから, 食事によるわずかな t max の遅延は, 臨床上問題とならないと考えられた. 2.7.1.3.

19 まとめ種々の製剤間でミルタザピンの in vitro 溶出率は類似しており,in vivo においてはミルタザピンの曝露量 (AUC 0 )について同等性が証明された.これらのことから, 生物学的同等性試験で用いられた 15 mg 錠は, 日本での申請製剤 ( 日本人における臨床試験用製剤 ) 及び外国の臨床試験に用いた他の製剤を代表した製剤であり, 生物薬剤学的にも, 他の製剤と同等であると考えられた. 19

20 付録表生物薬剤学試験の概略試験番号施設数 ( 国 ) 試験期間 AA024 試験 1 施設 ( 英国 ) 19 ~ 試験 1 施設 ( 米国 ) 19 ~ AA003 試験 1 施設 ( 英国 ) 19 ~ 19 試験目的絶対的バイオアベイラビリティ食事の影響について検討製剤の生物学的同等性試験試験デザイン非盲検, 単回投与試験非盲検, 反復投与試験非盲検, 無作為化,2 期クロスオーバー, 単回投与試験 4 期クロスオーバー, 単回投与試験 po: 経口投与 iv: 静脈内投与 1) AA003 試験のみ, 最小二乗平均 ± 標準誤差 2) 単回投与 :AUC 0-, 反復投与 :AUC 0-24 投与量 (mg), 完了数 / 薬物動態評価被薬物動態パラメータ( 平均値 ± 標準偏差 ) 1) 試験報告投与経路験者数 ( 男 / 女 ) 書の記載 t 年齢 ( 歳 ) max C max C ss,min 消失半減期 AUC 2) F 箇所 (h) (ng/ml) (ng/ml) (h) (ng h/ml) (%) ( 平均値 ± 標準偏差 ( 範囲 )) 15 mg 錠,po 8/8(8/0) 1.82± ± ± ± ± mg [ 13 C] 標識ミ 25±4(20~30) ルタザピンバイア 9.16± ±10.7 ル,iv 15 mg 錠,po 1.47± ± ± ± ± ± mg [ 13 C] 標識ミルタザピンバイア 12.05± ±19.0 ル,iv 15 mg 錠,po 19/19(19/0) ± ± ± ± 絶食時 23.9±3.6(19.0~34.0) 15 mg 錠,po 高脂肪食摂取時 2.37± ± ± ± mg 錠 1 錠,po 24/23(23/0) 1.40± ± ± ± mg 錠 2 錠,po 23±4(19~34) 1.20± ± ± ±20 5 mg 錠 6 錠,po 1.02± ± ± ±21 5 mg カプセル 6 個,po 1.52± ± ± ±20 20

小二乗平均 ± 標準誤差 2) 単回投与 :AUC 0-, 反復投与 :AUC 0-24 投与量 (mg), 完了数 / 薬物動態評価被薬物動態パラメータ( 平均値 ± 標準偏差 ) 1) 試験報告投与経路験者数 ( 男 / 女 ) 書の記載 t 年齢 ( 歳 ) max C max C ss,min

21 文献 1 Paanakker J E, Hal HJM. J Chromatogr 1987;417:

市町村税の概況市町村税の概況は平成 25 年度地方財政状況調査平成 26 年度市町村税の課税状況等の調及び平成 26 年度固定資産の価格等の概要調書等報告書等の資料に

市町村税の概況市町村税の概況は平成 25 年度地方財政状況調査平成 26 年度市町村税の課税状況等の調及び平成 26 年度固定資産の価格等の概要調書等報告書等の資料に第 3 市町村税関係市町村税の概況市町村税の概況は平成 25 年度地方財政状況調査平成 26 年度市町村税の課税状況等の調及び平成 26 年度固定資産の価格等の概要調書等報告書等の資料に基づいてとりまとめた一平成 25 年度決算状況 1

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