1) 攻撃因子抑制薬 制酸薬は急性症状の抑制には用いられるが 慢性的な潰瘍の治療薬としては用いられない i) 胃酸分泌抑制薬 分類薬物作用 ムスカリン M 1 受容体拮抗薬 H 2 受容体拮抗薬プロトンポンプ阻害薬 (PPI) pirenzepine cimetidine, ranitidine,

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1 消化器疾患に作用する薬物 (Drugs used in Gastrointestinal diseases) 1 消化性潰瘍治療薬 (Drugs for peptic ulcer) ふだん分泌された胃液により 胃の粘膜や胃壁が消化されることはない 粘液分泌 粘膜の血流 必要に応じた細胞増殖 プロスタグランジンの生成などの防御因子の働きによりそれらは守られている 精神的 身体的ストレスが 塩酸 ペプシン 胆汁酸 ガストリンの分泌を促進し また胃壁の血管の循環障害を生じる 非ステロイド性抗炎症薬などの薬物 飲酒 喫煙 カフェイン飲料などの外的因子も攻撃的因子として働く そして 防御因子の働きを上回った時に発症し 治療には攻撃因子抑制薬を用いるか 防御因子をより強く働かせる また ストレス性潰瘍の治癒期には 胃の粘液層に常在する Helicobacter pylori 菌が攻撃因子として重要な関与をしている 胃酸分泌の機序副交感神経節から分泌された Ach 幽門腺のG 細胞から分泌された gastrin そして Histamine が それぞれ壁細胞に存在する Muscarine 受容体 (M 2, 3 ) Gastrin 受容体 (G) Histamine 受容体 (H 2 ) に働き H +, K + -ATPase(proton pump) を活性化し 胃内に H + を分泌する Proton pump は α と β サブユニットからなる α サブユニットには ATP 結合部位 輸送されるイオンの認識部位やプロトンポンプ阻害薬の作用部位がある なお ATPase の機能発現には β サブユニットが必須である HCL 細胞 : 腸クロム親和性細胞様細胞

2 1) 攻撃因子抑制薬 制酸薬は急性症状の抑制には用いられるが 慢性的な潰瘍の治療薬としては用いられない i) 胃酸分泌抑制薬 分類薬物作用 ムスカリン M 1 受容体拮抗薬 H 2 受容体拮抗薬プロトンポンプ阻害薬 (PPI) pirenzepine cimetidine, ranitidine, famotidine omeprazole, ransoprazole esomeprazole 副交感神経節のムスカリン受容体 (M 1 ) に働き Ach の分泌を抑えて 胃酸分泌を抑制する H 2 受容体拮抗薬より弱い H 2 受容体を介したプロトンポンプを抑制する 分泌抑制は強力 壁細胞の H + 分泌を行うプロトンポンプ (H +, K + -ATPase) を不可逆的に阻害する このため 胃酸分泌抑制効果は薬物が血中から消失後も持続する 酸による活性化が必要で 作用発現が遅い 作用は強い omeprazole の S-エナンチオーマであり omeprazole に比べて 1.7 倍初回通過効果を受けにくいので より強い胃酸分泌抑制効果がある 抗ガストリン薬 vonoprazan secretin, proglumide potassium-competitive acid blocker(p-cab) で K + と競合してプロトンポンプを可逆的に阻害する 作用の発現が速い ヒスタミン分泌を行うガストリンの作用を阻害し 作用は H 2 受容体拮抗薬より弱い 胃 十二指腸潰瘍や逆流性食道炎 (GERD) には H 2 受容体拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬が 用いられる PPI の使用が圧倒的に多い ranitidine ii) 制酸薬 胃内の酸を中和あるいは吸着する化合物が用いられる sodium bicarbante (NaHCO3) や非吸収性の magnesium carbonate (MgCO3) magnesium oxide (MgO) などが用いられる

3 2) 防御因子増強薬 酸分泌抑制薬と防御因子増強薬との併用には十分なエビデンスがない 分類薬物作用 粘膜保護 gefarnat, teprenone sucralfate 制酸作用と抗ペプシン作用を示す 酸性条件下で重合してゲル状となり 長時間粘膜に付着し保護する エビデンスはあるが 上のような作用機序なので空腹時に服用する必要がある 胃粘膜微小循環改善薬 cetrxate PGE 2 I 2 合成促進作用を持つ プロスタグランジン類 PGE 1, E 2, I 2, misoprostol 胃粘液分泌促進作用 粘膜保護作用 胃酸分泌抑制作用を持つ 3)Helicobacter pylori 菌潰瘍のとくに再発相との関連性が指摘されているグラム陰性菌で 強いウレアーゼ活性を持つ 血液より胃粘液に混入した尿素を分解し アンモニアを発生する アンモニアにより胃粘膜が障害される 除菌には 抗生物質の amoxicillin と clarithromycin とプロトンポンプ阻害薬 (lansoprazole など ) の 3 剤併用が標準である 除菌により 潰瘍の再発が減少する 最近 clarithromycin 耐性菌の出現で除菌効果が低下しており clarithromycin の代わりに metronidazole ( トリコモナスやアメーバ赤痢などの抗原虫薬 ) を使った3 剤併用が新たに追加された 2 悪心 ( 嘔気 ) 抑制薬 嘔吐は胃に入った有害物質などを排出する生理的な反射であるが 動揺病 ( 乗り物酔い ) 妊娠性悪阻 ( つわり ) 手術後や毒物 薬物によって嘔吐が起こる 対症療法が主であるが 動揺病などの予防に制吐薬が用いられる 嘔吐は延髄の迷走神経背側核付近にある嘔吐中枢が興奮して起こる 嘔吐中枢の興奮は中枢性には第四脳室底の最後野にある chemoreceptor trigger zone (CTZ) に化学物質が作用することにより また末梢性の刺激により嘔吐中枢への求心路を介しても起こる 癌の化学療法の進歩に伴って 悪心 嘔吐が苦痛度の高い副作用となっている 抗癌剤により 小腸のクロム親和性細胞 (EC cells) が障害を受け 5-HT や substance P が放出され 迷走神経の 5-HT 受容体や NK1 受容体を刺激して CTZ を興奮させ 悪心 嘔吐が生じる

4 1) 制吐薬 分類薬物主な作用部位特徴 CTZ の dopamine 受容体と H D2 受容体遮断薬 chlorpromazine levomepromazine haloperidol droperidol 受容体遮断 ブチロフェノンやフェノチアジンは BBB を通過するので CTZ 以外に嘔吐中枢の D2 受容体も遮断する 臨床でよく用いられる domperidone は CTZ の D2 受 毒素 薬物による嘔吐に有効 動揺病には無効 容体のみを遮断する 抗ヒスタミン薬 diphenhydramine macridine dephenhydrinate 嘔吐中枢の H1 受容体の遮断 動揺病の予防 治療 抗コリン薬 atropine butylscopolamine ムスカリン受容体の遮断 消化管の緊張低下 抗セロトニン薬 ondansetron granisetron 求心性迷走神経終末と CTZ に存在する 5-HT 3 受容体を遮断 抗癌剤による嘔吐 ( 急性悪心 嘔吐 ) に有効 抗癌剤による嘔吐 ( 遅発性心 嘔 抗タキキニン薬 aprepitant substance P 受容体 (NK1) を遮断 吐 ) にも有効 CYP3A4 で代謝されるので 他の薬物 (docetaxel など ) との相互作用に注意 ondansetron 2) 嘔吐中枢への求心路胃や咽喉頭の粘膜への硫酸銅や機械的刺激により求心路を介して また apomophine や内耳の前庭などの小脳を介する刺激による chemoreceptor trigger zone の興奮によっても嘔吐中枢が興奮する 有害なものを摂取した時などにこれら催吐薬が用いられる

5 3 下痢 便秘治療薬 消化不良 アレルギー 微生物あるいは寄生虫の感染 薬物中毒などの種々の原因の他神経性にも 腸管の 水分吸収障害または分泌促進が起こり 下痢が生じる 本来 下痢は有害物質を排除する生理的反応でも あるが 程度によっては脱水 電解質異常をきたすので 止痢薬を用いる 1) 止痢薬 感染性の下痢の場合は 下痢を止めると病原体の繁殖を促進してしまうことになるので 使用は推奨されない 輸液などで脱水を防ぐ対症療法が中心である (1)opium alkaloid と loperamide アヘンアルカロイドは腸管平滑筋の痙縮をきたし 運動を抑制する また 小腸下部と大腸での水分と電解質の分泌を抑制し 吸収を促進する 強力な止瀉薬であるが 薬物依存のため 止痢薬としては吸収されにくく中枢作用のない loperamide が用いられる (2)anti-muscarinic drugs 疼痛を伴う下痢には鎮痙作用を期待して butylscopolamine のような anti-muscarinic drugs が 用いられる (3) 腸粘膜を保護する薬物 tannic acid, bismuth subnitrate などの収斂薬は 粘膜の蛋白と結合し被膜を作ることにより 腸粘膜を保護する

6 (4) 吸着薬 活性炭 aluminium silicate などは腸内の有害物質 細菌毒素 細菌を吸着 2) 下剤便秘は下痢とともに腸疾患として多く認められる 基本的には腸運動を促進する粗繊維の多い食餌 水分の補給 健康管理などにより改善するのが望ましい 腸運動を促進 あるいは便を軟らかくする種々の下剤が用いられる (1) 塩類下剤 sodium sulfate, magnesium sulfate などは吸収されにくく 浸透圧効果により腸組織から水分を 移動させて内容物を膨大 軟化させる 反射的に腸運動を高める (2) 膨張性下剤 agar, methylcellulose などは水分を吸収して膨張し 反射的に腸運動を促進する (3) 粘滑性下剤 liquid paraffin, olive oil などは消化 吸収されることなく 粘膜への粘滑作用 内容物の軟化により 排泄を容易にする (4) 刺激性下剤 castor oil は小腸粘膜を刺激し 運動を促進する また anthraquinone, emodin などは大腸を刺激して 腸運動を促進する (5) クロライドチャネルアクチベーター lubiprostone は 小腸粘膜上皮細胞に存在する type2 クロライドイオンチャネル (ClC-2) を活性化することにより 腸管内への水分の分泌を促進し 便を軟らかくして排便を促す 新しい作用機序の慢性便秘症の治療薬である 塩類下剤が使えない腎不全患者にも使える 3) 炎症性腸疾患の治療薬潰瘍性大腸炎 (ulcerosa colitis) やクローン病 (Crohn's disease) が代表的で 大腸の粘膜にびらんや潰瘍ができる原因不明の慢性炎症性疾患あり 粘血便や下血や腹痛などの症状がでる 腹痛を伴う 治療薬は mesalazine glucocorticoids 免疫抑制薬などである 特に mesalazine は サルファ剤の salazosulfapyridine から誘導されたものであり T 細胞やマクロファージに作用して IL-1, 2, 6 産生を抑制する 最近は 抗 TNFα 抗体医薬も用いられている ( 畑 久野 ) (20 /2/2 )

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