PowerPoint プレゼンテーション

Transcription

1 統 合 化 推 進 プログラム ゲノムとフェノタイプ 疾 患 医 薬 品 の 統 合 データベース 実 施 状 況 京 都 大 学 化 学 研 究 所 金 久 實 2015 年 7 月 7 日 サイトビジット 資 料 2015 金 久 實 ( 京 都 大 学 )licensed under CC 表 示 2.1 日 本

2 研 究 開 発 の 目 標 ねらい ゲノム 情 報 を 有 効 利 用 するためのトランスレーショナルバイオインフォマティ クスリソース KEGG MEDICUS をさらに 発 展 させた 開 発 を 行 う H23-H25: 研 究 者 コミュニティと 社 会 との 架 け 橋 H26-H28: 研 究 者 コミュニティのトランスレーショナル 研 究 を 推 進 ゲノムとフェノタイプとの 関 連 とくに 疾 患 との 関 連 を 理 解 するために 個 々 の 遺 伝 子 だけでなく 複 数 の 遺 伝 子 から 構 成 された 機 能 モジュール さらには 遺 伝 子 タンパク 質 環 境 因 子 医 薬 品 等 から 構 成 された 相 互 作 用 ユニットに 関 する 知 識 をデータベース 化 する 病 原 体 ゲノムと 薬 剤 耐 性 病 原 性 毒 性 との 関 連 ヒトゲノムと 薬 剤 応 答 との 関 連 など この 知 識 ベールをもとに 入 力 されたゲノム(アミノ 酸 配 列 のセット)の 解 釈 を 支 援 するツール 群 の 開 発 も 行 う

3 KEGG MEDICUS ゲノムとフェノタイプ 疾 患 医 薬 品 の 統 合 リソース ヒトゲノム 病 原 体 ゲノム 体 内 メタゲノム 環 境 メタゲノム KEGG DRUG KEGG DGROUP KEGG ENVIRON KEGG DISEASE KEGG Cancer KEGG Pathogen 医 薬 品 添 付 文 書 JAPIC (Japan) DailyMed (USA) 医 療 創 薬 研 究 開 発 実 用 化 医 薬 品 情 報 サービス ( 既 存 のサービス) 医 薬 品 情 報 検 索 医 薬 品 相 互 作 用 チェック 医 薬 品 成 分 検 索 疾 患 情 報 検 索 ( 新 規 追 加 済 み) KEGG DGROUP 代 表 的 な 疾 患 の 治 療 薬 Antimicrobial resistance

4 KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes Basic principles in natural sciences Practical applications for use in society Biological systems Systems information Health information Genomic information Chemical information Building blocks Genomes of eukaryotes and prokaryotes Metagenomes of environmental samples Personal genomes Pathogen genomes

5 KEGG の 内 容 システム 情 報 ゲノム 情 報 ケミカル 情 報 ヘルス 情 報 データベース 内 容 データ 数 KEGG PATHWAY KEGG BRITE KEGG MODULE KEGG ORTHOLOGY KEGG GENOME KEGG GENES KEGG DGENES KEGG MGENES KEGG SSDB KEGG COMPOUND KEGG GLYCAN KEGG REACTION KEGG RPAIR KEGG RCLASS KEGG ENZYME KEGG DISEASE KEGG DRUG KEGG DGROUP KEGG ENVIRON JAPIC DailyMed パスウェイマップ 機 能 階 層 テーブル 機 能 単 位 KEGG モジュール オーソログ (KO) グループ 全 ゲノム 配 列 既 知 の KEGG 生 物 種 高 精 度 ゲノムの 遺 伝 子 (3944 生 物 種 ) ドラフトゲノムの 遺 伝 子 (25 生 物 種 ) メタゲノムの 遺 伝 子 (by GenomeNet) GENES 中 のベストヒット 関 係 代 謝 物 質 など 低 分 子 化 合 物 糖 鎖 生 体 内 化 学 反 応 反 応 ペア 反 応 クラス 酵 素 ヒト 疾 患 医 薬 品 医 薬 品 グループ 生 薬 天 然 物 など 日 本 の 医 薬 品 添 付 文 書 米 国 の 医 薬 品 添 付 文 書 (リンクのみ) 474 (393,808) 205 (136,640) 708 (321,776) 18,820 3,969 17,453, ,101 17,438 10,989 9,890 15,012 2,970 6,510 1,423 10,182 1, ,853 62, 年 7 月 6 日 現 在

6 KEGG ORTHOLOGY (KO) とは KEGG では 分 子 レベルの 機 能 情 報 を 個 々の 遺 伝 子 タンパク 質 では なく KEGG ORTHOLOGY (KO) と 呼 ぶオーソログに 付 与 KO は 分 子 間 相 互 作 用 ネットワークのノードとしての(コンテキスト 依 存 の) 同 一 機 能 として 定 義 KO は 類 似 配 列 グループでもあるが 類 似 度 の 閾 値 は 一 定 ではない KO データベースの 各 エントリ(K 番 号 エントリ)には 実 験 的 に 明 ら かにされた 遺 伝 子 タンパク 質 の 機 能 情 報 として 論 文 の PubMed ID と 対 応 する KEGG GENES ID( 類 似 配 列 グループのコア 配 列 )を 蓄 積 KEGG のアノテーションとは KO データベースへのリンクづけ(K 番 号 づけ)を 行 うこと 内 部 的 には 全 ゲノム 配 列 が 決 定 された 生 物 種 の 遺 伝 子 情 報 を 蓄 積 した KEGG GENES でこれを 実 践 外 部 サービスとして 新 規 開 発 した BlastKOALA, GhostKOALA を 提 供 KEGG GENES に 新 たなカテゴリとしてウイルス(vg)とプラスミド(pg) を 追 加 し さらには 実 験 的 に 機 能 が 明 らかにされた 遺 伝 子 タンパク 質 を 個 々に 登 録 できる Addendum (ag) カテゴリも 導 入 実 験 事 実 に 基 づく 機 能 情 報 をすべて KO エントリ 化 する 予 定

7 KEGG モジュールとは 分 子 間 相 互 作 用 ネットワーク 中 の 機 能 ユニット ゲノム 中 のユニット(オペロン プラスミドな ど)にしばしば 対 応 モジュールエントリ(M 番 号 エントリ)は K 番 号 の 論 理 式 で 定 義 とくにフェノタイプに 関 連 したユニットをシグ ネチャーモジュールと 呼 んでいる Methicillin resistance M00625 = K02547 K02546 K02545 D00350 Itraconazole K17719 CYP3A4 DGxxxxx CYP3A4 substrates DG00149 Warfarin K05357 VKORC1 K17719 CYP2C9 DGxxxxx Statin C00187 Cholesterol K12473 LDLR mutation 相 互 作 用 ユニットとは モジュールほど 明 確 な 機 能 ユニットではないが 何 らかの 意 味 をもつ 相 互 作 用 の 単 位 遺 伝 子 (およびタンパク 質 RNA)だけでなく 化 合 物 糖 鎖 医 薬 品 などを 含 むユニット とくに 医 薬 品 間 の 相 互 作 用 ユニットやゲノムと 薬 剤 応 答 の 関 連 ユニットに 着 目 している

8 研 究 開 発 計 画 研 究 開 発 項 目 H26 H27 H28 (1) 疾 患 情 報 のデータベース (1-1) KEGG DISEASE 疾 患 エントリ KEGG DISEASE 新 規 エントリ 作 成 と 各 エントリの 高 品 質 化 KEGG DISEASE の 医 薬 品 情 報 整 備 (1-2) 病 原 体 ゲノムのシグネチャーモジュール 文 献 調 査 予 備 的 なデータ 入 力 シグネチャーモジュール 作 成 (2) 医 薬 品 情 報 のデータベース (2-1) KEGG DRUGと 医 薬 品 添 付 文 書 医 薬 品 添 付 文 書 の 定 期 更 新 と KEGG DRUG との 統 合 KEGG DRUG の 疾 患 情 報 整 備 (2-2) 医 薬 品 グループデータベース ATC 分 類 と 添 付 文 書 からのグループ 作 成 その 他 のソースからのグループ 作 成 と 疾 患 情 報 との 関 連 づけ (3) 統 合 インターフェース KEGG MEDICUS 医 薬 品 情 報 インターフェースの 改 良 KEGG MEDICUS 疾 患 情 報 インターフェース 開 発 KEGG Mapper の 改 良 Disease mapping ツール 開 発 KEGG MEDICUS API の 改 良

9 進 捗 状 況 研 究 開 発 項 目 H26 H27 H28 (1) 疾 患 情 報 のデータベース (1-1) KEGG DISEASE 疾 患 エントリ KEGG DISEASE 新 規 エントリ 作 成 と 各 エントリの 高 品 質 化 KEGG DISEASE の 医 薬 品 情 報 整 備 (1-2) 病 原 体 ゲノムのシグネチャーモジュール 文 献 調 査 予 備 的 なデータ 入 力 シグネチャーモジュール 作 成 (2) 医 薬 品 情 報 のデータベース (2-1) KEGG DRUGと 医 薬 品 添 付 文 書 医 薬 品 添 付 文 書 の 定 期 更 新 と KEGG DRUG との 統 合 KEGG DRUG の 疾 患 情 報 整 備 (2-2) 医 薬 品 グループデータベース ATC 分 類 と 添 付 文 書 からのグループ 作 成 その 他 のソースからのグループ 作 成 と 疾 患 情 報 との 関 連 づけ (3) 統 合 インターフェース KEGG MEDICUS 医 薬 品 情 報 インターフェースの 改 良 KEGG MEDICUS 疾 患 情 報 インターフェース 開 発 KEGG Mapper の 改 良 Disease mapping ツール 開 発 KEGG MEDICUS API の 改 良 KEGG Pathogen 1,359 1,423 エントリ 39 signature KO s 54 signature modules 10,084 10,182 エントリ 代 表 的 な 疾 患 の 治 療 薬 リスト DGROUP 公 開 DGROUP 追 加 1,816 エントリ BRITEテーブル Pathogen Checker リンク 情 報 RDF KEGG MEDICUS

10 進 捗 状 況 (1) 疾 患 情 報 のデータベース (1-1) KEGG DISEASE 疾 患 エントリ エントリ 数 は1,359 ( ) から1,423 ( ) に 増 加 疾 患 分 類 の 情 報 追 加 治 療 薬 の 情 報 をDGROUPで 表 記 (1-2) 病 原 体 ゲノムのシグネチャーモジュール 薬 剤 耐 性 に 関 するシグネチャーモジュールとシグネチャーKOを 作 成 個 々の 薬 剤 耐 性 遺 伝 子 についてもデータベース 化 を 開 始 (2) 医 薬 品 情 報 のデータベース (2-1) KEGG DRUG と 医 薬 品 添 付 文 書 添 付 文 書 それに 伴 う 相 互 作 用 データは 毎 月 更 新 代 表 的 な 疾 患 の 治 療 薬 をBRITEテーブルファイルとして 蓄 積 (2-2) 医 薬 品 グループデータベース ATC 分 類 と 相 互 作 用 データをもとに1,800エントリを 新 規 作 成 DGROUPデータベースとして 公 開 (3) 統 合 インターフェース KEGG MEDICUS API でリンク 情 報 をRDF 化 病 原 体 ゲノム 中 の 遺 伝 子 配 列 から 薬 剤 耐 性 を 推 定 するツールを 試 作

11 (1) 疾 患 情 報 のデータベース 薬 剤 耐 性 のシグネチャーモジュールとシグネチャー KO Antibiotic Resistance Threats in the United States (CDC, 2013) A. Urgent threats A1. Clostridium difficile A2. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) A3. Drug-resistant Neisseria gonorrhoeae B. Serious threats B1. Multidrug-resistant Acinetobacter B2. Drug-resistant Campylobacter B3. Fluconazole-resistant Candida (a fungus) B4. Extended spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae (ESBLs) B5. Vancomycin-resistant Enterococcus (VRE) B6. Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa B7. Drug-resistant non-typhoidal Salmonella B8. Drug-resistant Salmonella enterica serovar Typhi B9. Drug-resistant Shigella B10. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) B11. Drug-resistant Streptococcus pneumoniae B12. Drug-resistant tuberculosis C. Concerning threats C1. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA) C2. Erythromycin-resistant group A Streptococcus C3. Clindamycin-resistant group B Streptococcus

12 Altered target site Enzymatic inactivation or modification Decreased penetration Increased efflux Others Mechanisms of Bacterial Resistance to Antibiotics Mechanism Target substitution Altered target Tartget protection Cell surface alteration Hydrolysis Group transfer Repression of porin RND efflux system non-rnd efflux system (ABC family) (MFS family) (MATE family) Improvement of membrane integrity KEGG Module Examples M00625 Methicillin resistance M00651 Vancomycin resistance, D-Ala-D-Lac type M00652 Vancomycin resistance, D-Ala-D-Ser type M00729 Fluoroquinolone resistance, Qnr M00722 CAMP resistance, PmrC M00725 CAMP resistance, dltabcd operon M00726 CAMP resistance, MprF M00627 beta-lactam resistance, Bla system M00628 beta-lactam resistance, AmpC system M00744 CAMP resistance, PgtE M00760 Erythromycin resistance, MphA M00745 Imipenem resistance, repression of porin OprD M00746 Multidrug resistance, repression of porin OmpF M00718 Multidrug resistance, efflux pump MexAB-OprM M00639 Multidrug resistance, efflux pump MexCD-OprJ M00645 Multidrug resistance, efflux pump SmeABC M00646 Multidrug resistance, efflux pump AcrAD-TolC M00647 Multidrug resistance, efflux pump AcrAB-TolC/SmeDEF M00645 Multidrug resistance, efflux pump SmeABC M00646 Multidrug resistance, efflux pump AcrAD-TolC M00647 Multidrug resistance, efflux pump AcrAB-TolC/SmeDEF M00737 Bacitracin resistance, VraDE transporter M00738 Bacitracin resistance, BceAB transporter M00708 Multidrug resistance, PatAB transporter M00704 Tetracycline resistance, efflux pump Tet38 M00701 Multidrug resistance, efflux pump EmrAB M00705 Multidrug resistance, efflux pump MepA M00743 Aminoglycoside resistance, HtpX M00727 CAMP resistance, AmiA and AmiC M00754 Nisin resistance, LiaH

13 β-ラクタム 耐 性 の KEGG パスウェイマップ M00627, M00628 M00625 M00629 M00626 M00649 map01501

14 Drug groups of beta-lactam antibiotics

15 Antimicrobial resistance gene variants Represented by tight KO s beta-lactamase [EC: ] br08451

16 Antimicrobial resistance gene variants Sequence data collection as part of KEGG GENES Addendum br08453

17 Phylogenetic tree of class B beta-lactamases K18781 (VIM) K18780 (NDM) K18782 (IMP) K19099 (GIM) K19216 (IND)

18 Carbapenem-resistant proteobacteria A2 A2. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE)

19 (2) 医 薬 品 情 報 のデータベース 医 薬 品 グループ 医 薬 品 クラス 適 応 症 情 報 DG01660 HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 DG00357 ロスバスタチン KEGG DGROUP D08492 ロスバスタチン KEGG DRUG D01915 ロスバスタチンカルシウム クレストール JAPIC 添 付 文 書 F1022 クレストール 錠 2.5mg 商 品 (YJコード) F2029 クレストール 錠 5mg jp08365

20 BRITE テーブルファイル 表 現 病 原 体 のシグネチャーモジュール 疾 患 と 医 薬 品 の 関 連 等 の 情 報 は DISEASE/DRUG エント リに 加 えるのではなく BRITE テーブル (html) ファイルとして 提 供

21 (3) 統 合 インターフェース KEGG マッピング ゲノム メタゲノム BlastKOALA GhostKOALA Annotate Sequence KEGG PATHWAY KEGG BRITE KEGG MODULE 高 次 機 能 系 統 組 成 病 原 体 ゲノム Pathogen Checker KEGG BRITE KEGG MODULE 薬 剤 耐 性 病 原 性 毒 性 個 人 ゲノム 薬 剤 応 答 遺 伝 子 チェック (?) KEGG BRITE 医 薬 品 応 答 医 薬 品 リスト 相 互 作 用 チェック KEGG DRUG 併 用 禁 忌 併 用 注 意

22

23 達 成 目 標 1. トランスレーショナル 研 究 の 情 報 基 盤 開 発 提 供 2. 社 会 的 価 値 を 生 み 出 す 研 究 成 果 ツール 開 発 提 供 ( 第 Ⅰ 期 ) 1. 疾 患 医 薬 品 に 関 する 科 学 的 知 識 と 医 薬 品 添 付 文 書 の 統 合 により 社 会 に 対 して 新 しい 情 報 基 盤 を 提 供 2. 医 薬 品 相 互 作 用 データベースをもとにしたお 薬 手 帳 などのツール ( 第 Ⅱ 期 ) 1. ゲノムと 疾 患 医 薬 品 の 関 連 に 関 する 新 しい 情 報 基 盤 を 研 究 者 コミュ ニティに 提 供 (とくに 病 原 体 ゲノムと 薬 剤 耐 性 の 関 連 ヒトゲノムと 薬 剤 応 答 の 関 連 など) 2. AMR (Antimicrobial resistance) データベースをもとにした Pathogen Checker などのツール

24 機 能 情 報 のデータベース 化 実 験 的 に 得 られた 遺 伝 子 タンパク 質 の 機 能 情 報 はどの 程 度 データベース 化 されているか KO の 数 18,820 PubMed があるもの 14,193 (75%) 配 列 リンクもあるもの 8,017 (43%) As of July 6, 2015 実 験 的 に 得 られた 遺 伝 子 タンパク 質 の 機 能 情 報 提 供 をお 願 いしている