助成研究報告平成26年度助成研究報告上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬 Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor: EGFR-TKI 先端医療センター腫瘍内科秦明登平成14年卒１第一世代 EGFR-TK

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えみありはら
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秦, 明登神戸大学医学部神緑会学術誌,32:54-58 2016-08 Departmental Bulletin Paper / 紀要論文 publisher JaLCDOI

1 Kobe University Repository : Kernel タイトル Title 著者 Author(s) 掲載誌巻号ページ Citation 刊行日 Issue date 資源タイプ Resource Type 版区分 Resource Version 権利 Rights DOI 上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬 ( 助成研究報告 ) 秦, 明登神戸大学医学部神緑会学術誌,32: Departmental Bulletin Paper / 紀要論文 publisher JaLCDOI / URL Create Date:

2 助成研究報告平成26年度助成研究報告上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬 Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor: EGFR-TKI 先端医療センター腫瘍内科秦明登平成14年卒１第一世代 EGFR-TKI ゲフィチニブエルロチニブの普及と EGFR 遺伝子変異の発見 EGFR 遺伝子変異のある症例において高い確率で奏効かつて切除不能の進行非小細胞肺癌における全身以降複数の臨床試験で EGFR 遺伝子変異陽性非化学療法の標準治療はプラチナ製剤シスプラチン小細胞肺癌に対する EGFR-TKI の有効性が証明さカルボプラチンと第三世代の新規抗癌剤パクリタれ EGFR-TKI の最も適切な効果予測因子は EGFR キセルドセタキセルゲムシタビンビノレルビン遺伝子変異であることが確立された6 EGFR-TKI をイリノテカン等の２剤併用療法であったがその治 EGFR 遺伝子変異陽性症例の一次治療に使用した場療効果はプラトーに達していた合奏効率は約60-80 無増悪生存期間中央値は約していることが示された4,5 上記殺細胞性抗癌剤の治療開発の限界に伴い種々１年生存期間中央値は約２-４年と従来の抗癌剤との分子標的治療が開発されたその中でも第一世代比較して著しく高い有効性が期待できる副作用とし EGFR-TKI であるゲフィチニブやエルロチニブは当ては皮疹下痢肝障害の頻度が高く致死的なも初は患者選択なしで広く再発非小細胞肺癌に対してのとしては間質性肺疾患があるが骨髄抑制嘔気使用されたプラセボとの比較試験でエルロチニブは嘔吐倦怠感等の通常の殺細胞性抗癌剤で問題となる 1 生存期間延長効果を証明したがゲフィチニブは統 2 ような副作用は極めて少ない表１現在では計学的有意差を示せなかったしかしながらゲ EGFR-TKI は EGFR 遺伝子変異陽性症例における絶フィチニブは女性腺癌非喫煙者東洋人で高い効対的標準治療となっている 3 果が得られることが示唆されたこれらの要素を持つ症例における分子遺伝子学的研究が更に進められ２ EGFR-TKI の作用機序 2004年に二つのグループにより EGFR-TKI が奏効 EGFR の細胞内チロシンキナーゼ領域に存在するした症例の腫瘍細胞の遺伝子が網羅的に解析され ATP 結合部位に ATP と競合して結合し EGFR の表１初回治療の EGFR 遺伝子変異陽性非小細胞肺癌に対するプラチナ併用療法との比較第Ⅲ相試験における第一二世代の EGFR-TKI の治療効果および有害事象 Geﬁtinib 第一世代 Erlotinib 第一世代 Afatinib 第二世代試験名 NEJ002 WJOG3405 OPTIMAL EURTAC LUX-LUNG3 LUX-LUNG6 患者数 n 奏効率 mpfs 月 mos 月治療効果有害事象全 Grade/Grade 3以上皮疹 71.1/ /2.3 73/2 80/ / /5.4 下痢 34.2/ /1.1 25/1 57/5 89.1/ /14.2 肝障害 55.3/ / /4 6/2 11.8/ /2.1 間質性肺疾患 5.3/ /1.1 0/0 1/1 1.3/ /0.4 mpfs 無増悪生存期間中央値 mos 生存期間中央値 54

神緑会学術誌第32巻生存期間は有意にアファチニブ群で良好であった7,8 䝸䜺䞁䝗 (EGF ) EGFR-TKI これらの２つの試験を統合解析したところ EGFR 遺 EGF ᐜయ 2016年伝子変異の中でも exon19欠失変異ではプラチナ併用療法群と比較して全生存期間はアファチニブ群で有意 ATP䛸➇ 䝏䝻䝅䞁䜻䝘䞊䝊㡿ᇦ ATP に長くこれまで同様の第一世代 EGFR-TKI

3 神緑会学術誌第32巻生存期間は有意にアファチニブ群で良好であった7,8 䝸䜺䞁䝗 (EGF ) EGFR-TKI これらの２つの試験を統合解析したところ EGFR 遺 EGF ᐜయ 2016年伝子変異の中でも exon19欠失変異ではプラチナ併用療法群と比較して全生存期間はアファチニブ群で有意 ATP䛸➇ 䝏䝻䝅䞁䜻䝘䞊䝊㡿ᇦ ATP に長くこれまで同様の第一世代 EGFR-TKI とプラ RAS PI3K チナ併用療法の比較試験で生存を有意に延長した報告はなく exon19欠失変異を持つ症例でのアファチニ䝸䞁㓟 RAF AKT ブの高い効果が示唆された9 前臨床では耐性遺伝子䝅䜾䝘䝹ఏ㐩変異である T790M 変異に対するアファチニブの効果 MEK mtor が示唆されたが海外および本邦にてゲフィチニブや STAT エルロチニブが無効後に行われた２つのプラセボとの ERK 比較試験ではアファチニブ群の奏効率はそれぞれ 8.2 と７無増悪生存期間中央値が4.4 カ月と3.3 カ㑇ఏᏊ 月とその治療効果は限定的であり T790M による耐 ᪂ 図１ ቑṪ 性を克服するとは言えない結果であった10,11 ᾐ 䞉４第三世代 EGFR-TKI オシメルチニブの開発 EGFR と下流のシグナル伝達系リン酸化を抑制することにより下流のシグナル伝達を枯渇させ癌細胞をアポトーシスに導く図１前述のように EGFR-TKI は当初は著効するものの大半の症例では約１年で無効となり癌細胞は耐性を獲得する種々の耐性機序が判明しておりその３第二世代 EGFR-TKI アファチニブの登場中で T790M 遺伝子変異は約半数を占め臨床的に最アファチニブは第二世代の EGFR-TKI であり作に開発されたのがオシメルチニブなどの第三世代用機序は第一世代の可逆的 EGFR-TKI と同じである EGFR-TKI である第三世代 EGFR-TKI は第二世代がアファチニブは不可逆的 EGFR-TKI であり共と同様に不可逆的 EGFR-TKI であるが T790M 遺伝有結合でより強力に ATP 結合部位に結合する子変異に対する感受性は更に高く逆に EGFR 野生 EGFR 遺伝子変異陽性例に対する初回化学療法におけ型の細胞に対する作用は弱いため皮疹や下痢などのるプラチナ併用療法との２つの比較試験では無増悪従来の EGFR-TKI で問題となる副作用が非常に軽いも重要である図２この T790M を克服するため䛭䛾䠄HGF䠈Pharmacokinetic failure 䠅䠄䡚20-30%䠅 BRAF㑇ఏᏊኚ 䠄䡚1%䠅 T790M䠄䡚50%䠅 EGFR ὶ䛾㑇ఏᏊኚ PIK3CA㑇ఏᏊኚ 䠄䡚3%䠅 EMT䠄䡚5%䠅 ᆺ䛾 ḟᛶegfr㑇ఏᏊኚ ᑠ 䜈䛾䠄䡚10%䠅䛾㑇ఏᏊ䜢䛩䜛䝅䜾䝘䝹䛾䝞䜲䝟䝇 HER2ቑᖜ䠄䡚3%䠅 C-METቑᖜ䠄䡚10%䠅図２ D761Y, L747S, T854A 䛾䛺 ḟᛶኚ 䠄䡚1%䠅 EGFR-TKI 耐性のメカニズム 55

特徴がある第三世代 EGFR-TKI のオシメルチニブり発現するため薬剤移行不良の中枢神経系ではは EGFR-TKI 獲得耐性後の症例に対して開発され T790M は検出されにくく図３ EGFR-TKI 無投早期臨床試験での T790M 陽性症例に対する成績は与の長期後に再生検を行った場合も T790M が検出さ従来の

6 カ月と非常に良好り適切な手技生検箇所タイミングで再生検を行う 12 で毒性は非常に軽微であったこの成績を基にことが重要である本邦では2016年３月に EGFR チロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性の EGFR T790M 変異陽性の手術不能又は６今後の展開再発非小細胞肺癌に対して保険承認され実臨床でも使用可能となっている現

較第二相試験で血管新生阻害薬であるベバシズマブと効性を示す第三世代 EGFR-TKI であるが投与するの併用で優れた治療効果を示し現在第三相試験でためには T790M 変異を腫瘍細胞から証明する必要が検証中である 14 EGFR-TKI と殺細胞性抗癌剤とのあり所謂再生検 Rebiopsy が必要となる通組み合わせ15 もしくは

かつては遠隔転移を伴う切除不能非小細胞肺癌のや CT ガイド下生検等の侵襲的検査で組織を採取し生存期間中央値は１年に満たなかったがここ数年の遺伝子検索を行うがこの T790M 遺伝子変異は時治療の進歩により非小細胞肺癌の中でも EGFR 遺間的空間的不均一性を示す場合があるため留意する

4 特徴がある第三世代 EGFR-TKI のオシメルチニブり発現するため薬剤移行不良の中枢神経系ではは EGFR-TKI 獲得耐性後の症例に対して開発され T790M は検出されにくく図３ EGFR-TKI 無投早期臨床試験での T790M 陽性症例に対する成績は与の長期後に再生検を行った場合も T790M が検出さ従来の EGFR-TKI が無効後にも関わらず奏効率れにくい可能性がある図４これらに留意しよ 61 無増悪生存期間中央値9.6 カ月と非常に良好り適切な手技生検箇所タイミングで再生検を行う 12 で毒性は非常に軽微であったこの成績を基にことが重要である本邦では2016年３月に EGFR チロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性の EGFR T790M 変異陽性の手術不能又は６今後の展開再発非小細胞肺癌に対して保険承認され実臨床でも使用可能となっている現在複数の第三世代 EGFR-TKI が開発中であり一次治療ではオシメルチニブと第一世代 EGFRTKI の比較第三相試験が行われているまた第一５再生検について世代 EGFR-TKI のエルロチニブは本邦で行われた比上述のように T790M 変異陽性例に対して高い有較第二相試験で血管新生阻害薬であるベバシズマブと効性を示す第三世代 EGFR-TKI であるが投与するの併用で優れた治療効果を示し現在第三相試験でためには T790M 変異を腫瘍細胞から証明する必要が検証中である 14 EGFR-TKI と殺細胞性抗癌剤とのあり所謂再生検 Rebiopsy が必要となる通組み合わせ15 もしくは EGFR-TKI 治療の途中に殺常診断時に細胞診や組織診で癌細胞を証明して確定細胞性治療を挿入する治療戦略16 も第二相試験で良診断後組織型を分類しかつ EGFR や ALK などの好な治療成績を示しこれらも第三相試験で検証中で遺伝子変化を検索するが再生検では化学療法等あるの治療後に再度の侵襲的検査を必要とする気管支鏡かつては遠隔転移を伴う切除不能非小細胞肺癌のや CT ガイド下生検等の侵襲的検査で組織を採取し生存期間中央値は１年に満たなかったがここ数年の遺伝子検索を行うがこの T790M 遺伝子変異は時治療の進歩により非小細胞肺癌の中でも EGFR 遺間的空間的不均一性を示す場合があるため留意する伝子変異陽性症例の生存期間中央値は５年に達しよう 13 必要がある即ち腫瘍の場所により陽性 / 陰性としている 17 しかしながら第三世代 EGFR-TKI が異なる場合やある時陽性でもその後陰転化するこにおいても複数の耐性機構が報告されてきているよともある T790M 陽性細胞は EGFR-TKI の曝露にように18 今後も癌とのいたちごっこは永続的に続 62ṓዪᛶ EGFR㑇ఏᏊኚ 㝧ᛶ 噡ᖹ ⓶ 58ṓዪᛶ EGFR㑇ఏᏊኚ 㝧ᛶ ཎ ᕢ: T790M (-) Ỉ: T790M (+) 䛻 Ỉ嚈䛚䜘䜃嚈 Ỉ: T790M (+) 㧊ᾮ: T790M (-) : T790M (-) 図３ T790M の空間的不均一性 56

5 神緑会学術誌 A B TKI-ƐĞŶƐŝƟve tumor DramaƟc rğɛɖžŷɛğ GeĮƟŶŝď 第32巻 C ProgrĞƐƐŝŽŶ AcƋƵŝred resŝstaŷđğ 2016年 D E F Re-populaƟŽŶ aŷě progrğɛɛŝžŷ DŝŶŽƌ rğɛɖžŷɛğ Re-growth GeĮƟŶŝď rechalleŷge TKI-free ŝŷterval ResŝstaŶĐĞ agăŝŷ ŝăőŷžsɵc ďŝžpsy RĞďŝopsy SecoŶĚ RĞďŝopsy dśŝrd RĞďŝopsy Del T790M + T790M Del-19 + T790M 図４ TKI-exposure TKI-ǁŝƚŚĚrawal T790M の時間的不均一性 Correlation with clinical response to gefitinib くと思われる therapy. Science, 304: , 謝辞６ Mok TS, et al: Geﬁtinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 361 文献13 の研究資金の一部は神緑会より援助頂き : , ましたこの場をお借りして御礼申し上げます本原稿作成にあたって叱咤激励頂きました神緑会会長前７ Sequist LV, et al: Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with 田盛先生に深謝いたします metastatic lung adenocarcinoma with EGFR 参考文献 mutations. J Clin Oncol, 31: , １ Shepherd FA, et al: Erlotinib in previously ８ Wu YL, et al: Afatinib versus cisplatin plus treated non-small- cell lung cancer. N Engl J Med, gemcitabine for first-line treatment of Asian 353: , patients with advanced non-small-cell lung cancer ２ Thatcher N, et al: Geﬁtinib plus best supportive harbouring EGFR mutations LUX-Lung 6 : an care in previously treated patients with refractory open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, advanced non small-cell lung cancer: Results from 15: , a randomised, placebo-controlled, multicenter study ９ Yang JC, et al: Afatinib versus cisplatin-based (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). chemotherapy for EGFR mutation-positive lung Lancet, 366: , adenocarcinoma LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6 : ３ Fukuoka M, et al: Multi-institutional randomized analysis of overall survival data from two phase II trial of gefitinib for previously treated randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. ;16: 141- patients with advanced non-small-cell lung cancer 151, (The IDEAL １ Trial). J Clin Oncol, 21: , 10 Katakami N, et al: LUX-Lung 4: a phase II trial of afatinib in patients with advanced non-small-cell ４ Lynch TJ, et al: Activating mutations in the lung cancer who progressed during prior epidermal growth factor receptor underlying treatment with erlotinib, gefitinib, or both. J Clin responsiveness of non-small-cell lung cancer to Oncol, 31: , Miller VA, et al: Afatinib versus placebo for geﬁtinib. N Engl J Med, 350: , ５ Paez JG, et al: EGFR mutations in lung cancer: 57 patients with advanced, metastatic non-small-cell

lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or concurrent versus sequential alternating gefitinib both, and

randomised trial. Lancet small cell lung cancer with sensitive EGFR Oncol, 13: 528-538, 2012.

12 Jänne PA, et al: AZD9291 in EGFR inhibitorresistant non-small-cell lung cancer.

Patients with EGFR- kinase inhibitors (EGFR-TKIs) therapy.

J Thorac Oncol, 10: 1553-17 Kato T, et al: Afatinib versus cisplatin plus pemetrexed in Japanese patients with

14 Seto T, et al: Erlotinib alone or with non-small cell lung cancer harboring activating bevacizumab as ﬁrst-line

6 lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or concurrent versus sequential alternating gefitinib both, and one or two lines of chemotherapy LUX- and chemotherapy in previously untreated non- Lung 1 : a phase 2b/3 randomised trial. Lancet small cell lung cancer with sensitive EGFR Oncol, 13: , mutations: NEJ005/TCOG0902. Ann Oncol, 26: , Jänne PA, et al: AZD9291 in EGFR inhibitorresistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 16 Kanda S, et al: Cytotoxic chemotherapy may overcome the development of acquired resistance 372: , Hata A, et al: Spatiotemporal T790M to epidermal growth factor receptor tyrosine Heterogeneity in Individual Patients with EGFR- kinase inhibitors (EGFR-TKIs) therapy. Lung Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer after Acquired Cancer, 89: , Resistance to EGFR-TKI. J Thorac Oncol, 10: Kato T, et al: Afatinib versus cisplatin plus pemetrexed in Japanese patients with advanced 1559, Seto T, et al: Erlotinib alone or with non-small cell lung cancer harboring activating bevacizumab as ﬁrst-line therapy in patients with EGFR mutations: Subgroup analysis of LUX-Lung advanced non-squamous non-small-cell lung cancer 3. Cancer Sci, 106: , harbouring EGFR mutations (JO25567): an open- 18 Thress KS, et al: Acquired EGFR C797S label, randomised, multicentre, phase 2 study. mutation mediates resistance to AZD9291 in non- Lancet Oncol, 15: , small cell lung cancer harboring EGFR T790M. 15 Sugawara S, et al: Randomized phase II study of 58 Nat Med, 21: , 2015.

一次サンプル採取マニュアル PM 共通 0001 Department of Clinical Laboratory, Kyoto University Hospital その他の検体検査 >> 8C. 遺伝子関連検査受託終了項目 23th May EGFR 遺伝子変異検

一次サンプル採取マニュアル PM 共通 0001 Department of Clinical Laboratory, Kyoto University Hospital その他の検体検査 >> 8C. 遺伝子関連検査受託終了項目 23th May EGFR 遺伝子変異検 Department of Clinical Laboratory, Kyoto University Hospital 6459 8. その他の検体検査 >> 8C. 遺伝子関連検査受託終了項目 23th May. 2017 EGFR 遺伝子変異検査 ( 院内測定 ) c-erbb/egfr [tissues] 基本情報 8C051 c-erbb/egfr JLAC10 診療報酬分析物識別材料測定法

助成研究報告 平成26年度助成研究報告 上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬 Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor: EGFR-TKI 先端医療センター腫瘍内科 秦 明 登 平成14年卒 １ 第一世代 EGFR-TK

助成研究報告平成26年度助成研究報告上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬 Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor: EGFR-TKI 先端医療センター腫瘍内科秦明登平成14年卒１第一世代 EGFR-TK