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ature Reviews Cancer 1, 11 (2001) Arachidonic acid cascade CX-1 / CX-2 cyclooxygenase (magic bullet) (??) (CX) CX E2 (?) BIAP(?) CX
Arachidonic acid cascade Phospholipid Aspirin Celecoxib CX-1 Arachidonic acid Prostaglandin G2 Prostaglandin H2 CX-2 H PGD2 PGE2 PGF2a PGI2 TXA2 CX CX-1 CX-2 2 1991 CX 60% (? ) CX-1 CX-1 CX-2 SAIDs CX-1 CX-2 CX-2 CX-1 4 (4 ) CX-2
Aspirin CX PDB ID: 1PTH at.struct. Biol., 2, 637(1995) PDB ID: 1PTH at.struct. Biol., 2, 637(1995) CX-1 CX-1 CX-2 CX-1 100mM - 18 24
H Aspirin H Aspirin こんな感じです どんな所に結合しているかをイメージしやすいように や (何か変ではないですか?) はりCX-1の分子表面を描いてみます 加えたのはアスピリンですが 見えたのはサリチル酸です これは 先週話した プロドラッグ というのとはちょっと違います 数枚 後のスライドでもう一度見ます 後ろに見えているのはヘムです CXはシクロオキシゲナーゼの他 にヒドロペルオキシダーゼの機能を持っていて ヘムはヒドロペル オキシダーゼの機能に必要な補酵素です つまりCXはアラキドン 酸からPGG2 PGG2からPGH2の2段階の反応を一つの酵素で触媒 しています なので昔はプロスタグランジンH2合成酵素と呼ばれて いました 中心の窪みにアスピリンが見えます 拡大してみると
H Aspirin CX-1 ( ) ( )
H Aspirin Aspirin Celecoxib H Tyr385 Ser530 385 Ser530 CX-1 CX-2 CX-1 CX-2
Celecoxib CX-2 PDB ID: 1CX2 ature, 384, 644 (1996) PDB ID: 1CX2 ature, 384, 644 (1996) 1996 CX-2 CX-2 1mM
Celecoxib Celecoxib セレコキシブはこんな感じで結合しています 表面も見てみます 向こうに見えているのは さっきと同じようにヘムです アスピリンと同じように 基質が通る穴の中にセレコキス ブが結合しているのが良く分ります 拡大してみましょう
Celecoxib (?) (?)
Celecoxib CX-2 Celecoxib CX-1 Celecoxib ature, 384, 644 (1996) CX-2 ( ) (?) CX-1 ature CX-2 ( ) CX-1 ( ) CX-2 CX-2 CX-1 CX-1 CX-2 60% CX-2 Val523 CX-1 Ile
50 celecoxib 5 CX-2 5 aspirin PAS, 96, 7563 (1999) CX-1 CX-2 IC80 (80% ) 10 CX-2 4 CX-1 CX-1/CX-2 ( ) ( ) MRSA VRSA
Penicillin Staphylococcus aureus http://bac.hs.med.kyoto-u.ac.jp/ HIV (?) (?)
Penicillin Penicillin β-lactamase β-lactamase Cefalotin Cefotaxime Biochemistry, 40, 9207 (2001) β- β- 1946 15% ( ) 1947 40% 1948 60% β-? β- β- β- β-
β-lactamase ESBL: extended spectrum β-lactamase β-lactamase ESBL: extended spectrum β-lactamase J.Biol.Chem., 277, 46601(2002) PDB ID: 1IYQ β- β-β- G β- β- ESBL 1993 β- (TH-1) G ( ) TH-1 0.5 mm 50%
β-lactamase ESBL: extended spectrum β-lactamase β-lactamase ESBL: extended spectrum β-lactamase G G
β-lactamase amide ESBL: extended spectrum β-lactamase R H S H Ser70 free carboxylate β- β- Ser70 β β β β
Cefalotin Cefotaxime Penicillin Staphylococcus aureus β-lactamase Methicillin PDB ID: 1IYP PDB ID: 1IY TH-1 () β- ( ) (MRSA VRSA?) (?) β- β-
Penicillin Staphylococcus aureus Penicillin Staphylococcus aureus β-lactamase β-lactamase Methicillin PBP2 MRSA Methicillin PBP2 MRSA Vancomycine β- ( PBP) (PBP2 )
HIV Penicillin Staphylococcus aureus β-lactamase Methicillin PBP2 MRSA Vancomycine VRSA HIV HIV (?) RA DA
HIV-1 Reverse Transcriptase HIV-1 Reverse Transcriptase nevirapine H PDB ID: 1HYS EMB J., 20, 1449 (2001) PDB ID: 1HYS EMB J., 20, 1449 (2001) HIV p66 p51 2 p66 p51 DA/RA HIV 1996
HIV-1 Reverse Transcriptase HIV-1 Reverse Transcriptase nevirapine nevirapine H H PDB ID: 1VRT at.struct.biol., 2, 293(1995) PDB ID: 1VRT at.struct.biol., 2, 293(1995)
HIV-1 Reverse Transcriptase HIV-1 Reverse Transcriptase nevirapine H Val106 Tyr188 nevirapine Gly190 Lys103 PDB ID: 1VRT at.struct.biol., 2, 293(1995) Tyr181 ( ) 2 Tyr181 100 2004 K103 21% Y181C 13%
2009 7 6 http://www.webpages.uidaho.edu/~hrdlicka/572/lec9.pdf 1940 1946 98 37 30 magic bullet 2009 7 6