はじめに潰瘍性大腸炎は主として粘膜を侵ししばしばびらんや潰瘍を形成する大腸の原因不明のびまん性非特異性炎症と定義される慢性難治性炎症性腸疾患で厚生労働省の特定疾患に指定されています ⅰ) 代表的な臨床症状は持続性または反復性の血便もしくは粘血便でしばしば下痢腹痛発熱を伴いますが

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なおちかいくのや
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1 2016 年 9 月作成 ( 第 1 版 ) 日本標準商品分類番号新医薬品の使用上の注意の解説医薬品の適正使用に欠かせない情報です必ずお読み下さい禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. サリチル酸塩類に対し過敏症の既往歴のある患者 [ 交叉アレルギーを発現するおそれがある ] 3. 重篤な腎障害のある患者 [ 腎障害がさらに悪化するおそれがある ] 4. 重篤な肝障害のある患者 [ 肝障害がさらに悪化するおそれがある ] 提携提携

2 はじめに潰瘍性大腸炎は主として粘膜を侵ししばしばびらんや潰瘍を形成する大腸の原因不明のびまん性非特異性炎症と定義される慢性難治性炎症性腸疾患で厚生労働省の特定疾患に指定されています ⅰ) 代表的な臨床症状は持続性または反復性の血便もしくは粘血便でしばしば下痢腹痛発熱を伴いますが罹患部位罹患範囲および炎症の程度によって多彩な臨床症状を呈します ⅱ) 潰瘍性大腸炎は発症原因が明確にはわかっていないため現在でも根治的な治療法は確立されておらず寛解と再燃を繰り返すため長期にわたる内科治療が必要となります内科治療の基本は病態に応じた治療を選択し症状をコントロールすることであり治療の目標は速やかに寛解導入を図り寛解を長期に維持することにあります内科治療のうち 5-アミノサリチル酸 ( 化学名一般名はメサラジン ) 製剤 ( 以後は5-ASA 製剤と表記 ) は直腸炎型の患者や軽症から中等症の左側大腸炎型全大腸炎型の患者の寛解導入療法および寛解維持療法の基本的治療薬とされており潰瘍性大腸炎の活動期および寛解期を通じて長期にわたり使用されています ⅲ) 5-ASA 製剤は有効成分であるメサラジンが病変部位である大腸粘膜で作用して炎症を抑制すると考えられておりその治療効果は大腸粘膜中濃度と相関すると報告されています ⅳ) メサラジンはそのまま経口投与すると速やかに上部消化管で吸収されるため ⅴ) 上部消化管でのメサラジンの吸収を抑制し大腸に効率的にメサラジンを送達するよう工夫した経口剤が開発されています国内ではサラゾスルファピリジン錠時間依存型メサラジン放出調節製剤およびpH 依存型メサラジン放出調節製剤が承認されていますこれまでの潰瘍性大腸炎治療指針では寛解導入時には国内外の報告より高用量の効果が高いことから病変範囲および病型等によらず時間依存型メサラジン放出調節製剤では4000mg/ 日が望ましく ph 依存型メサラジン放出調節製剤では 3600mg/ 日が望ましいとされています ⅲ) ⅵ) そのため現在の活動期の潰瘍性大腸炎に対する経口 5-ASA 製剤による治療の主体は高用量であると考えられています経口 5-ASA 製剤による潰瘍性大腸炎の治療においては潰瘍性大腸炎が慢性疾患であり若年の患者が多いこともあり服薬アドヒアランスの不良が課題とされています経口 5-ASA 製剤の服薬アドヒアランスを良好に維持するには複雑な処方は服薬アドヒアランスに影響するとされ服薬回数および服薬錠数が少ないほうが有効とされています ⅶ) 国内の経口 5-ASA 製剤は時間依存型メサラジン放出調節製剤が寛解維持療法に1 日 1 回投与が認められているのみで活動期から寛解期を通して 1 日 1 回での投与が可能な経口 5-ASA 製剤はありませんまた国内の経口 5-ASA 製剤の1 日あたりの服薬錠数は3~16 錠であることから錠数を少なくすることも有用といえますリアルダ錠は Cosmo Pharmaceutical 社 ( アイルランド ) が開発したメサラジンの経口 DDS(Drug Delivery System) 製剤です本剤はメサラジンを親水性基剤および親油性基剤からなるマトリックス中に分散させた素錠部に ph 応答性の高分子フィルムによるコーティングを施していますそのため胃内および小腸付近でのメサラジンの放出が抑制され本剤が大腸付近へ移行すると高分子フィルムが溶解して素錠部が腸液にさらされ親水性基剤および親油性基剤が腸液の素錠部内部への浸透を抑制しメサラジンが徐々に消化管中に放出されますすなわち本剤はメサラジンを標的部位である大腸に送達するとともに大腸全域に持続的に放出することが可能な放出制御製剤といえますリアルダ錠はオランダで 2006 年 12 月に世界で初めて承認されましたその後 Lialda /Mezavant 等の商品名で海外の各国でも承認され 2016 年 2 月時点で世界 37ヵ国で軽症から中等症の潰瘍性大腸炎の寛解導入および寛解維持の承認を取得しています本邦では持田製薬株式会社がリアルダ錠の開発販売権をShire 社 ( アイルランド ) の子会社であるShire Pharmaceuticals Group 社 ( 英国 ) から取得国内での開発に着手し 2016 年 9 月に潰瘍性大腸炎 ( 重症を除く ) に対する新規 DDSの経口メサラジン製剤として承認を取得しました ⅰ) 藤井俊光, 他 : 日本臨牀 70(suppl 1), 5 (2012) ⅱ) 井上拓也, 他 : 日本臨牀 70(suppl 1), 185 (2012) ⅲ) 潰瘍性大腸炎治療指針, 平成 26 年度分担研究報告書別冊 ⅳ)Frieri, G. et al.:gut 47(3), 410 (2000) ⅴ)Myers, B. et al.:gut 28(2), 196 (1987) ⅵ) 潰瘍性大腸炎診断基準 (2010 年 2 月改訂 ), 平成 25 年度分担研究報告書別冊 ⅶ)Kane, SV.:Aliment Pharmacol Ther 23(5), 577 (2006)

3 目次効能効果用法用量用法用量に関連する使用上の注意 1 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 3 使用上の注意 1. 慎重投与 5 2. 重要な基本的注意 9 3. 相互作用副作用高齢者への投与妊婦産婦授乳婦等への投与小児等への投与適用上の注意その他の注意 45 別紙副作用発現頻度一覧 47 文献 49

4 効能効果潰瘍性大腸炎 ( 重症を除く ) 用法用量通常成人にはメサラジンとして 1 日 1 回 2,400mgを食後経口投与する活動期は通常成人にはメサラジンとして 1 日 1 回 4,800mgを食後経口投与するが患者の状態により適宜減量する ( 用法用量に関連する使用上の注意 ) 1 日 4,800mgを投与する場合は投与開始 8 週間を目安に有効性を評価し漫然と継続しないこと 1

5 解説国内で活動期または寛解期の潰瘍性大腸炎患者を対象に実施した二重盲検群間比較試験において本剤の潰瘍性大腸炎に対する有用性が認められました < 活動期の潰瘍性大腸炎患者に対する効果 ( 本剤投与量 :4,800mg 投与期間:8 週間 )> 軽症から中等症の活動期の潰瘍性大腸炎患者を対象に本剤 4,800mg/ 日 (1 日 1 回 ) または他の経口メサラジン製剤 3,600mg/ 日 (1 日 3 回 ) を8 週間投与し投与期終了時の UC-DAIスコア * ) の変化量 ( 投与期終了時のUC-DAIスコア投与期開始時のUC-DAIスコア ) および寛解率** ) を評価した国内の臨床試験結果より本剤 4,800mg/ 日 (1 日 1 回 ) 投与の他の経口メサラジン製剤 3,600mg/ 日 (1 日 3 回 ) 投与に対する非劣性が検証され優越性が確認されました < 寛解期の潰瘍性大腸炎患者に対する効果 ( 本剤投与量 :2,400mg 投与期間:48 週間 )> 寛解期の潰瘍性大腸炎患者を対象に本剤 2,400mg/ 日 (1 日 1 回 ) 投与または他の経口メサラジン製剤 2,250mg/ 日 (1 日 3 回 ) を48 週間投与し血便の非発現率および再燃率 *** ) を評価した国内の臨床試験結果より本剤 2,400mg/ 日 (1 日 1 回 ) 投与の他の経口メサラジン製剤 2,250mg/ 日 (1 日 3 回 ) 投与に対する非劣性が検証されました本剤 4,800mg/ 日 (1 日 1 回 ) については国内で実施した臨床試験での投与期間が8 週間であり本剤 4,800mgを8 週間以上投与した際の有効性安全性を検討していないため ( 用法用量に関連する使用上の注意 ) として投与開始 8 週間を目安に有効性を評価し漫然と投与を継続しないための注意喚起として設定いたしました *UC-DAI スコア : Ulcerative Colitis Disease Activity Index 潰瘍性大腸炎の疾患活動指数 UC-DAI は排便回数血便医師による全般的評価および S 状結腸の粘膜所見の計 4 項目からなり各評価項目を 0 から 3 でスコア化し合計 0 から 12 のスコアで病態や治療効果を評価する指標です 1) ** 寛解率 : 投与期終了時の UC-DAI スコアが 2 以下かつ血便スコアが 0 の症例を寛解と定義し寛解となった症例数の割合として算出しました *** 再燃率 : 血便スコアが 1 以上かつ UC-DAI スコアが 3 以上になった症例を再燃と定義し再燃となった症例数の割合として算出しました 2

6 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. サリチル酸塩類に対し過敏症の既往歴のある患者 [ 交叉アレルギーを発現するおそれがある ] 3. 重篤な腎障害のある患者 [ 腎障害がさらに悪化するおそれがある ] 4. 重篤な肝障害のある患者 [ 肝障害がさらに悪化するおそれがある ] 3

7 解説 1. 医薬品全般における一般的な注意事項として設定しましたまた本剤の成分により過敏症をおこした患者は本剤を再度服薬することにより同様の副作用を引きおこすおそれがあるため設定しました 2. 外国の本剤の添付文書において禁忌とされていることおよびサリチル酸塩類により過敏症をおこした患者は本剤を服薬することにより同様の副作用を引きおこすおそれがあるため設定しました 3. 本剤の排泄が遅延し腎障害がさらに悪化するおそれがあるため設定しました 1. 慎重投与 (1) (p5) もあわせてご覧ください 4. 本剤の代謝が遅延し肝障害がさらに悪化するおそれがあるため設定しました 1. 慎重投与 (2) (p5) もあわせてご覧ください 4

8 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 腎機能の低下している患者 [ 排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがある ] (2) 肝機能の低下している患者 [ 代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがある ] 5

9 解説 (1) 本剤の排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがあるため設定しました国内の臨床試験では中等度から重度の腎障害を合併している患者を除外したため腎機能障害を有している患者における安全性を検討していませんが外国の本剤の添付文書において本剤の投与により腎不全ネフローゼ症候群間質性腎炎の発現の報告があり腎機能障害を有する患者へ投与する際は注意することとの記載があるため設定しました本剤の有効成分であるメサラジン (5-ASA) のヒトでの主要な排泄経路は N-アセチル-5-アミノサリチル酸 (Ac-5-ASA) へと代謝された後腎臓を介した尿中への排泄であると報告されています 2) したがって腎機能の低下した患者では本剤の排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがあるため慎重に投与をしてください 2. 重要な基本的注意 (1) (p9) もあわせてご覧ください (2) 本剤の代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがあるため設定しました国内の臨床試験では中等度から重度の肝障害を合併している患者を除外したため肝機能障害を有する患者における安全性を検討していませんが外国の本剤の添付文書において肝機能障害を有する患者へ投与する際は注意することとの記載があるため設定しました本剤の有効成分であるメサラジン (5-ASA) の主要な代謝物は肝臓および小腸粘膜での N-アセチルトランスフェラーゼ 1(NAT1) による薬理活性のない Ac-5-ASAであると報告されています 3) したがって肝機能の低下した患者では本剤の代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがあるため慎重に投与をしてください 6

10 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること )( 続き ) (3) サラゾスルファピリジンに対し過敏症の既往歴のある患者 ( 重要な基本的注意の項参照 ) 7

11 解説本剤の適正な使用に対する注意喚起のために設定しました 2. 重要な基本的注意 (4) (p15) をご覧ください 8

12 2. 重要な基本的注意 (1) 間質性腎炎ネフローゼ症候群腎不全が報告されているため投与中は腎機能を検査するなど患者の状態を十分に観察すること異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなどの適切な処置を行うこと 9

13 解説 (1) 海外において本剤服用により間質性腎炎ネフローゼ症候群および腎不全の発現が報告されているため設定しましたなおこれらの副作用は国内の臨床試験では認められていません < 腎不全発現症例 ( 海外症例 )> 患者情報合併症併用薬 60 歳代男性糖尿病血中コレステロール増加経過オルメサルタンナプロキセンブデソニド投与開始日本剤投与開始 ( 投与量不明 ) クレアチニン値 :1.01mg/dL 患者に腎機能不全の既往なし投与 52 日目 ( 発現日中止日 ) 疲労および浮腫発現クレアチニン値 :4.89mg/dL BUN カリウム値の上昇も認められ急性腎不全で入院本剤およびオルメサルタンの投与中止中止 59 日後軽快中止 137 日後クレアチニン値 :1.08mg/dL 10

14 2. 重要な基本的注意 ( 続き ) (2) 肝機能障害肝炎黄疸が報告されているため投与中は AST(GOT) ALT(GPT) 等の肝機能をモニターするなど患者の状態を十分に観察すること異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなどの適切な処置を行うこと 11

15 解説 (2) 海外において肝機能障害肝炎黄疸の発現が報告されているため設定しました国内の臨床試験では本剤投与中に軽度で非重篤な肝機能異常が 2 例に認められましたがいずれも本剤の投与継続中または投与中止後に回復しました < 肝機能異常発現症例 ( 国内臨床試験 )> 患者情報本剤投与量 / 投与期間発現日転帰 ( 転帰日 ) 肝機能値の推移 (IU/L) 40 歳代男性 4,800mg/ 日 13 日中止 1 日後回復 ( 中止 36 日後 ) AST(GOT)* ) :22 94 ALT(GPT)* ) : γ-gt * ) : ALP * ) : 歳代男性 2,400mg/ 日 336 日投与 252 日目回復 ( 投与 308 日目 ) AST(GOT)** ) : ALT(GPT)** ) : * ) : 投与前の肝機能値肝機能異常発現時の肝機能値の順に記載回復時における検査値の測定なし ** ) : 投与前の肝機能値投与後最も高い肝機能値回復時の肝機能値の順に記載 12

16 2. 重要な基本的注意 ( 続き ) (3) メサラジンにより過敏症状 ( 発熱腹痛下痢好酸球増多等 ) が発現することがありまた潰瘍性大腸炎が悪化することがあるため異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなどの適切な処置を行うこと 13

17 解説 (3) メサラジンにより過敏症状が発現することがあり潰瘍性大腸炎が悪化することがあることから本剤の適正な使用に対する注意喚起のために設定しました外国の本剤の添付文書にはメサラジンにより発熱腹痛下痢好酸球増多等の過敏症状が発現し潰瘍性大腸炎が悪化することがありますがこれらの症状は潰瘍性大腸炎の再燃との鑑別が困難であるとの記載があります国内の臨床試験においても重篤な潰瘍性大腸炎の悪化が 2 例に認められましたがいずれも本剤の投与中止後に回復しました < 潰瘍性大腸炎の悪化発現症例 ( 国内臨床試験 )> 患者情報本剤投与量投与期間発現日転帰転帰日 50 歳代男性 40 歳代男性 4,800mg/ 日 16 日投与 16 日目回復中止 33 日後 2,400mg/ 日 17 日投与 14 日目回復中止 58 日後 14

18 2. 重要な基本的注意 ( 続き ) (4) サラゾスルファピリジンに対し過敏症の既往歴のある患者に本剤を投与する場合には慎重に投与すること腹部の痙攣腹痛発熱重症な頭痛又は発疹のような急性の過敏症の症状があらわれた場合には投与を中止すること 15

19 解説 (4) 本剤はサラゾスルファピリジンと同じアミノサリチル酸製剤であることから本剤の適正な使用に対する注意喚起のために設定しましたまた外国の本剤の添付文書に同様の記載があることより設定しましたサラゾスルファピリジンはヒトの大腸において腸内細菌によりスルファピリジンとメサラジン (5-ASA) に分解されることが示唆されています 4) サラゾスルファピリジンに対して過敏症の既往歴のある患者へ本剤を投与すると腹部の痙攣腹痛発熱重症な頭痛または発疹といった急性の過敏症の症状があらわれるおそれがあるため慎重に投与をしてください N O O 切断 S N H N サラゾスルファピリジン N CO2H OH N O O S N H スルファピリジン NH2 H2N CO2H OH メサラジン (5-ASA) 16

20 2. 重要な基本的注意 ( 続き ) (5) 本剤をメサラジン注腸剤又は坐剤と併用する場合にはメサラジンとしての総投与量が増加することを考慮し特に肝又は腎機能の低下している患者並びに高齢者等への投与に際しては適宜減量するなど十分に注意すること併用時に異常が認められた場合には減量又は中止するなどの適切な処置を行うこと 17

21 解説 (5) 本剤をメサラジン注腸剤と併用した場合の薬物動態については確認されていませんそのため肝または腎機能の低下している患者や高齢者等メサラジンの代謝排泄の遅延が予想される患者群におけるメサラジンの総投与量への注意喚起として設定しました 18

22 3. 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子アザチオプリンメルカプトプリン骨髄抑制があらわれるおそれがあるメサラジンがチオプリンメチルトランスフェラーゼ活性を抑制するなどこれらの薬剤の代謝を阻害するとの報告がある 19

23 解説メサラジンによりアザチオプリンメルカプトプリンの代謝が阻害されるとの報告があるため外国の本剤の添付文書および国内の他の経口メサラジン製剤の添付文書を参考に本剤の適正な使用に対する注意喚起のために設定しましたメサラジンはアザチオプリンおよびメルカプトプリンを不活性代謝物へと変換する代謝酵素チオプリンメチルトランスフェラーゼ (TPMT) の活性をin vitroにおいて高濃度 (IC50 値 :1.24mmol/L) で阻害するとの報告があります 5) したがってメサラジンとアザチオプリンまたはメルカプトプリンを併用することによりアザチオプリンまたはメルカプトプリンの代謝が阻害されこれらの薬物の作用が増強される可能性が考えられます 20

24 4. 副作用国内臨床試験 (3 試験 ) において安全性解析対象となった 406 例中 97 例 (23.9%) に臨床検査値異常を含む副作用が認められているその主なものは尿中 N-アセチル -β- D-グルコサミニダーゼ (NAG) 増加 (5.2%) ビリルビン増加(3.2%) 潰瘍性大腸炎の悪化 (3.0%) アミラーゼ増加(1.5%) 腹部膨満(1.0%) 頭痛(1.0%) 貧血(1.0%) CRP 増加 (1.0%) 尿中蛋白陽性(1.0%) 等であった ( 承認時 ) 21

25 解説国内の臨床試験において 4 例以上に認められた本剤との因果関係が否定できない有害事象を記載しました詳細は別紙副作用発現頻度一覧 (p47 48) をご覧ください 22

26 4. 副作用 ( 続き ) (1) 重大な副作用 1) 再生不良性貧血汎血球減少症無顆粒球症白血球減少症好中球減少症血小板減少症 ( 頻度不明 ) 再生不良性貧血汎血球減少症無顆粒球症白血球減少症好中球減少症血小板減少症があらわれることがあるので投与期間中は血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察し異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 23

27 解説 1) 海外において本剤服用により再生不良性貧血汎血球減少症無顆粒球症白血球減少症好中球減少症および血小板減少症の発現が報告されているため設定しましたなおこれらの副作用は国内の臨床試験では認められていません < 白血球減少症発現症例 ( 海外症例 )> 患者情報合併症併用薬 70 歳代女性乾癬乾癬性関節症コレカルシフェロール経過投与開始日投与 24 日目本剤 4,800mg/ 日の投与開始モルヒネメペリジンアスピリンおよびオキシコドンに対する薬剤アレルギー歴あり白血球数は /μl であった投与 120 日目白血球数は /μlまで減少 ( 発現日 ) ( 基準値 :4~ /μl) 発現 27 日後 ( 中止日 ) 本剤投与中止中止 27 日後白血球数 : /μl 最終転帰確認日白血球減少症回復 24

28 4. 副作用 ( 続き ) (1) 重大な副作用 ( 続き ) 2) 心膜炎 (0.1~1% 未満 ) 心筋炎胸膜炎( 頻度不明 ) 心膜炎心筋炎胸膜炎があらわれることがあるので患者の状態を十分に観察し胸部痛心電図異常胸水等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 25

29 解説 2) 国内の臨床試験において本剤の投与終了後に心膜炎が 1 例発現したため設定しましたまた国内の臨床試験での報告はありませんが海外において本剤服用による心筋炎および胸膜炎の発現が報告されているため設定しました < 心膜炎発現症例 ( 国内臨床試験 )> 患者情報合併症併用薬 40 歳代男性投与開始日糖尿病高脂血症本剤 4,800mg/ 日の投与開始ロキシスロマイシンフェキソフェナジンロキソプロフェン経過投与 5 日目投与 11 日目 ( 中止日 ) 中止 3 日後頭痛および胸痛発現心電図検査異常なし同日中に胸痛回復投与中止強い頭痛の訴えあり胸痛とともに精密検査のため入院潰瘍性大腸炎は血便スコア 0 で排便回数も落ち着き軽快傾向中止 6 日後 ( 発現日 ) 胸部 X 線心臓超音波検査 ( 心エコー ) および胸部 CT 等より心膜炎に伴う心嚢液貯留および貧血による胸部異和感の出現と判断中止 14 日後穿刺により心嚢液を排出し回復退院 < 心筋炎発現症例 ( 海外症例 ) 6) > 患者情報合併症併用薬 20 歳代男性報告なし報告なし経過投与開始日投与開始約 3 週間後本剤 2,400mg/ 日およびプレドニゾン 50mg/ 日の投与開始微熱および横になった際に呼気で悪化する激しい胸痛発現心電図検査にて avr を除く誘導で PR 低下を伴う典型的なびまん性 ST 上昇が認められたトロポニン I は 0.3ng/mL へ上昇心エコー検査で左室収縮機能 50 55%( 正常値下限 ) 心嚢液貯留が認められたメサラジン誘発性心筋心膜炎と診断された本剤投与中止とし 4 日後に発熱および胸痛回復 26

30 4. 副作用 ( 続き ) (1) 重大な副作用 ( 続き ) 3) 間質性肺疾患 (0.1~1% 未満 ) 間質性肺疾患 ( 間質性肺炎器質化肺炎胞隔炎好酸球性肺炎等 ) があらわれることがあるので患者の状態を十分に観察し呼吸困難胸痛咳嗽があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 27

31 解説 3) 国内の臨床試験において本剤投与中に間質性肺炎および器質化肺炎が各 1 例発現したことから設定しましたまた国内の臨床試験での報告はありませんが海外において本剤服用により胞隔炎および好酸球性肺炎の発現が報告されているため設定しました < 間質性肺炎発現症例 ( 国内臨床試験 )> 患者情報合併症併用薬 40 歳代男性頭痛花粉症酪酸菌製剤非ピリン系感冒剤アセトアミノフェンメシル酸ガレノキサシン水和物経過投与 1 日目投与 7 日目投与 25 日目投与 31 日目 ( 中止日 ) 本剤 4,800mg/ 日の投与開始気胸および自然気胸の既往歴あり発熱 37 台下痢腹痛発現感冒との診断で薬剤処方発熱 38 台 2 3 日前より咳および咽頭痛発現感冒薬の一部が処方変更となる本剤の投与中止中止 1 日後 ( 発現日 ) 発熱 39 台聴診での crackles 音の聴取および胸部 X 線 CT 検査結果より間質性肺炎疑いで入院ステロイドパルス 3 日間開始中止 4 日後中止 16 日後中止 52 日後改善傾向種々の検査結果より間質性肺炎との確定診断には至らなかったがステロイドパルス後の症状軽快および胸部 X 線検査結果より間質性肺炎と診断退院 CT 検査結果より回復と判断 < 器質化肺炎発現症例 ( 国内臨床試験 )> 患者情報合併症併用薬 50 歳代男性投与 1 日目冠攣縮性狭心症脂漏性湿疹凍瘡内痔核胃もたれ感本剤 4,800mg/ 日の投与開始経過ベニジピン塩酸塩ジアゼパムケトコナゾールベタメタゾン吉草酸エステルゲンタマイシン硫酸塩ヘパリン類似物質テプレノン耐性乳酸菌製剤投与 24 日目数日前より 38 台の発熱他院にて尿路感染症疑いとされ薬剤処方されたが改善せず投与 29 日目 ( 中止日 ) 体温 38 本剤投与中止胸部 X 線検査にて陰影を認める細菌性肺炎も否定できないが陰影の形状として薬剤性肺炎と矛盾しないとの診断中止 4 日後 ( 発現日 ) 中止 32 日後体温 35.9 炎症所見改善器質化肺炎 ( 薬剤性肺障害疑い ) と診断呼吸器内科での検査結果および症状消失から回復と判断 28

32 4. 副作用 ( 続き ) (1) 重大な副作用 ( 続き ) 3 )間質性肺疾患(0.1~1% 未満 ) 間質性肺疾患 ( 間質性肺炎器質化肺炎胞隔炎好酸球性肺炎等 ) があらわれることがあるので患者の状態を十分に観察し呼吸困難胸痛咳嗽があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 29

33 解説 < 好酸球性肺炎発現症例 ( 海外症例 ) 7) > 患者情報合併症併用薬 20 歳代女性投与開始慢性自己免疫性肝炎ターナー症候群本剤 2,400mg/ 日の投与開始経過ウルソデオキシコール酸投与約 1 ヵ月後軽度から中等度の労作時での呼吸困難非湿性咳嗽両肩痛腰痛 2 3 日毎の間欠熱の発現あり入院右半胸郭における打聴診音減弱両肺尖部および右肺底部における捻髪音が認められた < 血液検査結果 > 白血球 :22700/μL( 好酸球 :4310/μL 19%) CRP:189.11mg/L( 基準域 :0 5) 血沈検査 :43mm/h( 基準域 :0 30) 胸部 X 線検査の結果両上葉および右下葉に気管支含気徴候を伴う肺胞浸潤影を認めた喀痰気管支肺胞培養により感染性の病態は否定的であり肺胞洗浄液の細胞診の結果急性炎症細胞の浸潤 ( 多形核 :78% 好酸球 :22%) が認められ薬剤性の好酸球性肺炎の所見と一致した本剤中止し副腎皮質ホルモン療法 (1mg/kg) を実施し回復 30

34 4. 副作用 ( 続き ) (1) 重大な副作用 ( 続き ) 4 )膵炎( 頻度不明 ) 膵炎があらわれることがあるので投与期間中は血清アミラーゼの検査を行うなど患者の状態を十分に観察し異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 31

35 解説 4) 国内の臨床試験では認められていませんが海外において本剤服用により膵炎の発現が報告されているため設定しました < 膵炎発現症例 ( 海外症例 )> 患者情報合併症併用薬 19 歳男性報告なし報告なし経過初回投与開始日初回投与 20 日目初回投与 29 日目患者は過去に他の経口メサラジン製剤の服用経験がある本剤 2,400mg/ 日の投与開始本剤の投与量を 4,800mg/ 日へ増量腹部仙痛頻繁な排便のため緊急治療室を受診入院初回投与 32 日目 ( 再投与開始日 ) 退院本剤 4,800mg/ 日投与再開併用薬 : ベクロメタゾンプロピオン酸エステルメサラジン坐剤 500mg/ 日再投与 5 日目 ( 再投与中止日 ) 再投与中止 14 日後再投与中止 16 日後疾患悪化のため再入院リパーゼ値の異常を認める全ての薬剤中止症状寛解し退院本剤 4,800mg/ 日の再々投与開始同日夜腹部仙痛および嘔吐発現し緊急治療室を受診コンピュータ断層撮影コロノグラフィーの結果胆嚢結石症は除外膵炎と診断本剤投与中止リパーゼ値正常化 32

36 4. 副作用 ( 続き ) (1) 重大な副作用 ( 続き ) 5) 間質性腎炎ネフローゼ症候群腎不全 ( 頻度不明 ) 間質性腎炎ネフローゼ症候群腎不全があらわれることがあるので投与期間中は腎機能検査値に注意するなど患者の状態を十分に観察し異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 6 ) 肝機能障害肝炎黄疸 ( 頻度不明 ) AST(GOT) ALT(GPT) γ-gtp の上昇等を伴う肝機能障害肝炎黄疸があらわれることがあるので投与期間中は肝機能検査値に注意するなど患者の状態を十分に観察し異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 33

37 解説 5) 国内の臨床試験では認められていませんが海外において間質性腎炎ネフローゼ症候群および腎不全の発現が報告されているため設定しました 2. 重要な基本的注意 (1) (p9) もあわせてご覧ください 6) 海外において本剤の服用により肝機能障害肝炎黄疸の発現が報告されているため設定しました国内の臨床試験では重篤な症例の報告はありませんが本剤投与中に軽度の肝機能異常が2 例に発現しましたなおいずれも非重篤で投与中または投与中止後に回復しました 2. 重要な基本的注意 (2) (p11) もあわせてご覧ください 34

38 4. 副作用 ( 続き ) (2) その他の副作用以下のような副作用があらわれた場合には症状に応じて適切な処置を行うこと 1% 以上 0.1~1% 未満頻度不明注 1) 過敏症注 2) 瘙痒症発疹蕁麻疹顔面浮腫血管浮腫アレルギー反応血液貧血好酸球数増加消化器潰瘍性大腸炎の腹部膨満腹痛大腸炎消化不良鼓腸悪化アミラーゼ下痢血便排泄悪心嘔吐増加肝臓ビリルビン増加 Al-P 増加 ALT(GPT) 増加 AST(GOT) 増加 γ-gtp 増加腎臓泌尿器尿中 NAG 増加尿中蛋白陽性クレアチニン増加その他尿中血陽性頭痛発熱脱毛症浮動性めまい傾眠筋肉痛 CRP 増加無力症疲労関節痛背部痛頻脈痤瘡ループス様症候群

39 解説国内の臨床試験で発現した副作用に基づき設定しましたまた国内の臨床試験では認められておらず外国の本剤の添付文書に記載のある副作用を頻度不明欄に記載しました別紙副作用発現頻度一覧 (p47 48) もあわせてご覧ください 36

40 5. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能 ( 腎機能肝機能等 ) が低下しているので十分観察しながら慎重に投与すること異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 37

41 解説一般に高齢者では生理機能が低下しており副作用が発現しやすいと考えられるために設定しました 38

42 6. 妊婦産婦授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 妊娠中の投与に関する安全性は確立していないなお動物試験においてメサラジンによる催奇形性は認められていない ] (2) 授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいがやむを得ず投与する場合には授乳を避けさせること [ メサラジンでヒト乳汁中へ移行することが報告されているまた乳児に下痢が起きることが報告されている ] 39

43 解説 (1) 妊婦に対する臨床試験は実施しておらず安全性が確立していないことから設定しました国内臨床試験では本剤投与中に妊娠が成立した後他の経口メサラジン製剤へ切り替え出産した症例が1 例報告されていますなお本症例については母子ともに異常は認められませんでした (2) 授乳婦に対する臨床試験は実施しておらず安全性が確立していないことから設定しましたヒト乳汁中において低濃度のメサラジン (5-ASA) および高濃度のメサラジン代謝物 (Ac-5- ASA) が検出されたとの報告があります 8,9) また海外においてメサラジン製剤服用中の患者 10) が授乳後の乳児において下痢が発現したとの報告があります 40

44 7. 小児等への投与低出生体重児新生児乳児幼児又は小児に対する安全性は確立していない ( 国内での使用経験がない ) 41

45 解説小児等に対する安全性が確立していないことから設定しました 42

46 8. 適用上の注意 (1) 服用時本剤は放出制御製剤であることよりかまずに服用することまた乳鉢による粉砕は行わないこと (2) 薬剤交付時 PTP 包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること (PTPシートの誤飲により硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ) 43

47 解説 (1) 本剤の製剤的有用性を保つための注意喚起として設定しました本剤は有効成分であるメサラジン (5-ASA) を大腸全域に持続的に放出することを目的とした放出制御製剤でありメサラジンを大腸特異的に送達させるために素錠部分を徐放化しまた胃および小腸部分で溶けずに小腸下部付近のpH 約 7にて溶解する特殊なフィルムコーティングが施されていますしたがって本剤をかんだり粉砕してコーティングや素錠部分が破損した状態で服用すると本剤の製剤的有用性が損なわれることになります (2) PTP 包装の薬剤に共通の注意事項です平成 8 年 3 月 27 日付日薬連発第 240 号 PTP の誤飲対策についてに基づき記載しました 44

48 9. その他の注意便中に錠剤が認められることがある 45

49 解説本剤が便中に排泄されることがあるため設定しました国内の臨床試験において 2 例でそれぞれ1 回ずつ本剤が便中に認められましたしかしこれらの患者において本剤が便中へ排泄されたことに起因する原疾患の悪化等は認められませんでした < 薬剤糞便中排出発現症例 ( 国内臨床試験 )> 患者情報本剤投与量投与期間便中への排泄確認日便中への排泄回数 40 歳代女性 30 歳代女性 4,800mg/ 日 56 日投与 14 日目 1 回 4,800mg/ 日 44 日投与 40 日目 1 回 46

50 別紙副作用発現頻度一覧国内臨床試験 (3 試験 ) 副作用発現頻度一覧表安全性評価対象例数 406 例副作用発現例数 (%) 97 例 (23.9%) 副作用の種類 a) 発現例数本剤 2,400mg/ 日 (185 例 ) 発現率 (%) 発現件数発現例数本剤 4,800mg/ 日 (221 例 ) 発現率 (%) 発現件数発現例数合計 (406 例 ) 発現率 (%) 全体感染症および寄生虫症膿疱性皮疹胃腸炎肺炎血液およびリンパ系障害貧血免疫系障害過敏症代謝および栄養障害高尿酸血症精神障害不快気分易刺激性神経系障害頭痛浮動性めまい傾眠呼吸器胸郭および縦隔障害間質性肺疾患器質化肺炎口腔咽頭不快感胃腸障害潰瘍性大腸炎 [ 潰瘍性大腸炎の悪化 ] 腹部膨満排便回数増加胃炎肛門周囲痛腹痛便秘下痢嚥下障害血便排泄肝胆道系障害肝機能異常アルコール性肝疾患発現件数 47

51 別紙副作用発現頻度一覧国内臨床試験 (3 試験 ) 副作用発現頻度一覧表 ( 続き ) 副作用の種類 a) 発現例数本剤 2,400mg/ 日 (185 例 ) 発現率 (%) 発現件数発現例数本剤 4,800mg/ 日 (221 例 ) 発現率 (%) 発現件数発現例数合計 (406 例 ) 発現率 (%) 皮膚および皮下組織障害発疹脱毛症そう痒症 [ 瘙痒症 ] 全身性そう痒症筋骨格系および結合組織障害筋肉痛四肢痛腎および尿路障害頻尿生殖系および乳房障害不正子宮出血一般全身障害および投与部位の状態発熱胸痛口渇臨床検査 β-n アセチル D グルコサミニダーゼ増加 [ 尿中 NAG 増加 ] 発現件数血中ビリルビン増加 [ ビリルビン増加 ] アミラーゼ増加 C- 反応性蛋白増加 [CRP 増加 ] 血中アルカリホスファターゼ増加 [Al-P 増加 ] 尿中蛋白陽性抱合ビリルビン増加尿中血陽性白血球数増加 γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加 [γ-gtp 増加 ] 残留薬剤存在アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 [AST(GOT) 増加 ] アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 [ALT(GPT) 増加 ] 体重減少肝酵素上昇好酸球数増加体重増加 a:meddra/j ver18.0 を用いて分類した [ ] 内の表記は添付文書で使用している副作用名 48

52 文献 1) Sutherland LR et al. 5-Aminosalicylic acid enema in the treatment of distal ulcerative colitis, proctosigmoiditis, and proctitis. Gastroenterology. 1987; 92: ) Myers B et al. Metabolism and urinary excretion of 5-amino salicylic acid in healthy volunteers when given intravenously or released for absorption at different sites in the gastrointestinal tract. Gut. 1987; 28(2): ) De Vos et al. Concentrations of 5-ASA and Ac-5-ASA in human ileocolonic biopsy homogenates after oral 5-ASA preparations. Gut. 1992; 33: ) Azad Khan AK et al. An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine. Lancet. 1977; 29(8044): ) Szumlanski CL et al. Sulphasalazine inhibition of thiopurine methyltransferase: possible mechanism for interaction with 6-mercaptopurine and azathioprine. Br J Clin Pharmacol. 1995; 39: ) Malakouti M et al. Myopericarditis in a Patient With Ulcerative Colitis on Mesalamine and Prednisone: Case Report and Review of Literature. Am J Gastroenterol. 2014; 109(S438). 7) Bermell Manglano I et al. Neumonia Eosinofilica secundaria a la toma de Mesalazina multimatriz. Revista Espanola Enfermedades Digestivas. 2011; 103 Supl I(92). 8) Jenss H et al. 5-Aminosalicylic Acid and Its Metabolite in Breast Milk during Lactation. Am J Gastroenterol. 1990; 85(3): ) Christensen LA et al. Disposition of 5-aminosalicylic acid and N-acetyl-5-aminosalicylic acid in fetal and maternal body fluids during treatment with different 5-aminosalicylic acid preparations. Acta Obstet Gynecol Scand. 1994; 73(5): ) Ito S et al. Prospective follow-up of adverse reactions in breast-fed infants exposed to maternal medication. Am J Obstet Gynecol. 1993; 168:

53 2017年2月作成 /N3 56. MDC01

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Microsoft Word - LIA RMP_概要ver2.docx リアルダ錠 1200mg に係る医薬品リスク管理計画書本資料に記載された情報に係る権利及び内容についての責任は持田製薬株式会社にあります当該情報を適正使用以外の営利目的に利用することはできません持田製薬株式会社リアルダ錠 1200mg に係る医薬品リスク管理計画書 (RMP) の概要販売名リアルダ錠 1200mg 有効成分メサラジン製造販売業者持田製薬株式会社薬効分類 872399 提出年月