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1 Liens ~リアン~ 第 3 号 治療統計 2008~2013 患者ステージ別割合 2. 治療事例報告 放射線 化学療法と併用して再発に対して効果が見られた例 3. Research Papers がんの免疫回避機構 4. シリーズ免疫細胞 第 2 回 NK 細胞 5. がん 免疫療法に関する記事抜粋 大腸がんを抑える生理物質 PGD2 を発見 6. Q&A 検査結果にある α1ag って何?

2 1. 治療統計 2008~2013 患者ステージ別割合 ステージ Ⅳ 原発部位別トップ 5 順位 部位肺 (19.6%) 大腸 (17.4%) 胃 (12.2%) 膵臓 (11.3%) 乳房 (9.6%) 2008~2013 に受診された患者さんのステージ別割合をグラフで表しています ( 原発部位不明を除く ) ステージⅠ 及びⅡの割合は それぞれ 5.9% 7.1% と少ないです これは いわゆる早期がんであれば 手術など標準治療を実施する場合が多く 第 1 選択肢として BAK 療法を受診す 位別トップ 5 を表に示しています トップ 5 は 創刊号に掲載した 原発部位別治療実績 の上位と同じ部位となっています 現状では 標準治療を受けられない方 強い副作用により化学療法を拒否された方など がんが進行した状態の方が多く治療しています ることは少ない為と考えられます しかし BAK 療法は術後再発予防に対して効果があることは実 証されています ステージⅡで術後再発転移がない 25 名に BAK 療法を実施した結果 96 ヶ月の延命効果があると報告されています 1) 進行がんと呼ばれるステージⅢ 及びⅣの割合は それぞれ 15.8% 71.1% であり 全体の 8 割以 1) Interventional study of immune cell BAK(BRM -activated killer) therapy based on serum a1 aci -d glycoprotein (a1ag) levels in patients with hi -ghly advanced cancer. T.Ebina Progress in Medi cine 第 8 号別刷 Vol.31 NO 上を占めています さらに ステージ Ⅳ の原発部 1

3 2. 治療事例報告 放射線 化学療法と併用して再発に対して効果が見られた例 事例 NO.4 年 齢 70 代 性 別 男性 原発部位 再発 転移 併用療法 肺がん 肺 放射線療法化学療法 2007 年 1 月に健康診断にて異常陰影指摘され 精査の結果 肺がんと診断される 開胸手術にて 右下葉切除及び 左 S1 S2 の部分切除をした 最終病理検査にて pt4.n0.m0 stageⅢb と診断された 術後は定期的な画像検診を実施していた 2012 年 4 月にフォローアップの CT 検査結果で左肺上葉 S1+2 S5 部位 縦隔 右肺門リンパ節 胸椎に再発と診断された 同月から放射線療法 ( トモセラピー ) を連続 5 回照射で実施した 同年 7 月の経過観察で PET 検査を実施し トモセラピーにより再発部位への PET 集積は軽減した しかし 腫瘍の残存が示唆された為 同月より化学療法 ( イレッサ ) の併用を開始した 同年 10 月の PET/CT 検査による治療効果判定で 左肺上葉 S1+2 部位の集積は CT 画像上で形態変化が見られ が軽減した その後 継続してイレッサによる治療を実施したが 翌年 9 月に右肺上葉 S3 部位に再発した為 BAK 療法と化学療法 ( イレッサ :BAK 療法日は服用中止 ) の併用治療を開始した BAK 療法は 2 週に 1 回のペースで 2014 年 4 月までに 12 回実施した 2014 年 4 月の PET/CT による治療効果判定において 完全寛解 (CR) と診断された この例は術後再発に対して放射線療法のトモセラピーにより 画像上で確認できる大きな腫瘍を縮小させ 化学療法 ( イレッサ ) と BAK 療法の併用により画像上で残存を確認できた小さな腫瘍を消失させて寛解に導いた例です また BAK 療法は他療法との併用可能であることを示す一例となった たが 右肺門リンパ節及び胸椎の再発部分は集積 2

4 3. Research Papers がんの免疫回避機構 免疫機構は ウイルスや菌などの侵入 体内で発生するがん細胞などの異常細胞に対して 常に排除するよう働いています しかし がん細胞も独自に免疫回避機構を構築します よく知られている免疫回避機構としては 1MHC class Ⅰ 分子の欠損 2 抑制性免疫細胞の誘導 3 免疫抑制性サイトカインの産生 4 免疫抑制性共シグナル分子の発現などが報告されています 1の MHC class Ⅰ 分子は キラー T 細胞 (CTL) が BAK 療法において1に関しては 培養し増殖させる細胞がキラー T 細胞だけではなく 非特異的にがん細胞を攻撃できる NK 細胞やγδT 細胞を含む為 MHC class Ⅰ 分子を欠損しているがん細胞も攻撃可能です 2~4に関しては 免疫細胞療法全体の今後の課題であり 様々な研究がされている状況です がん細胞を攻撃する際に必要となる目印の 1 つで すが 様々ながんにおいて 16~50% 程度の発現の 低下 欠失が見られると報告されています 1) これにより キラー T 細胞の攻撃を回避します 2としては がんはがん周囲の微小環境において 免疫を抑制して止める働きをする制御性 T 細胞 (Regulatory T cells:treg) や NK 細胞の阻害 制御性 T 細胞の増加に作用するミエロイド由来抑制細胞 (Myeloid-Derived Suppressor Cells:MDSC) などの免疫抑制に関与する細胞を誘導することが知られています 2) 3) 3にある免疫抑制性サイトカインとは ヒトの体にもともと備わっている免疫反応が過剰になり 正常な部分まで攻撃してしまうことを回避する為の抑制機構に関与する物質です この物質のトランスフォーミング増殖因子 (Transforming growth factor-beta: TFG-β) やインターロイキン 10(Interleukin-10:IL-10) をがん細胞が産生していることが報告されています 4) また 4 のようにがん細胞は細胞表面に Programmed death-ligand 1(PG-L1) などの免疫抑制性共シグナル分子を発現し 活性化 T 細胞と結合することでその活性を阻害することも知られ 1) HLA class I antigen downregulation in h -uman cancers: T-cell immunotherapy reviv -es an old story. Hicklin DJ ら,Mol Med Toda -y Apr;5(4): ) Regulatory T-cell Trafficking: From Thymi -c Development to Tumor-Induced Immune Suppression. Adam W. Mailloux ら, Crit Rev Immunol. 2010; 30(5): ) Targeting Immune Suppressing Myeloid- Derived Suppressor Cells in Oncology. Johnny Kao, Crit Rev Oncol Hematol. Jan 2011; 77(1): ) TGF-β and immune cells: an important r -egulatory axis in the tumor microenvironm -ent and progression. Li Yang ら,Trends Immunol. Jun 2010; 31(6): ) B-7 family molecules in the tumour micr -oenvironment. Zou W ら,Nat Rev Immunol 2008;8: ています 5) 3

5 4. シリーズ免疫細胞 第 2 回 NK 細胞 NK 細胞とは Natural Killer( ナチュラルキラー : 生まれつきの殺し屋 ) 細胞の略で 血液中を流れて全身をパトロールし ウイルスに感染した細胞やがん細胞を見つけ次第攻撃するリンパ球の一種です NK 細胞は 1970 年代初期に Herberman 博士や仙 ます ( グラフ2) つまり NK 細胞の細胞傷害活性の低下は がん細胞の増殖を止められない1つの要因となり がんの発症に関与すると考えられます BAK 療法では 増殖させ 細胞傷害活性を強化した NK 細胞を利用しています 道富士郎博士らによって発見されました キラー T 細胞 (CTL) による腫瘍細胞への傷害性の研究中に キラー T 細胞とは異なるメカニズムで腫瘍細胞を グラフ 1 傷害する現象が確認されたことから NK 細胞の存在が明らかになりました NK 細胞には キラー T 細胞とは異なる特徴があります まず 1 つは がん細胞などの異常細胞の認識方法が異なります キラー T 細胞は 樹状細胞などの抗原提示細胞 (APC) からがん細胞の目印 ( がん抗原 ) の情報を受け取り その目印ともう 1 つの目 印 (MHC class Ⅰ 分子 ) の両方を認識して初めて攻撃します しかし がん細胞の 1~5 割は進行すると目印 (MHC class Ⅰ 分子 ) を隠すと言われています これにより キラー T 細胞はがん細胞を攻撃できなくなります ところが NK 細胞は 抗原提示 出典 : グラフ 2 細胞からがん細胞の目印 ( がん抗原 ) を受け取ることなく 特殊な探知機 (NKG2D) でがん細胞などの異常細胞に特異的に発現するアンテナ (MICA/B) を認識して同時に攻撃することが可能です 体内の NK 細胞の数は 生まれたときは少なく加齢 とともに増え 20 代で血中リンパ球の約 10~ 15% となり 50 代で 20% 程度となります しか 資料 : 独立行政法人国立がん研究センターがん対策情報センター し NK 細胞のがん細胞に対する細胞傷害活性は 15 歳 ~20 歳でピークを迎え 加齢とともに低下していきます ( グラフ1) これとは反対に 日本のがん年齢階級別罹患率は 50 歳前後で増加を始め 4

6 5. がん 免疫療法に関する記事抜粋 大腸がんを抑える生理物質 PGD2 を発見 日本人で急増している大腸がんの予防は急務である 大腸がんの治療や予防の新しい手がかりになる成果が出た 炎症が起きた時に 大腸組織に浸潤してくる免疫細胞の一種 ( マスト細胞 ) が生理活性物質のプロスタグランジン D2(PGD2) をつくり この PGD2 が腸炎の重症化やそれに続く大腸がんの発症を強く抑えることを 東京大学大学院農学生命科学研究科の村田幸久 ( むらたたかひさ ) 准教授と大学院生の岩永剛一 ( いわながこういち ) さん 村田幸久准教授は 多くのプロスタグランジンが炎症を促進する中で PGD2 は炎症 発がん抑制作用を持つ非常に珍しい生理活性物質だ マウスの実験だが ヒトでも同じことが起きているだろう 実験で治療や予防の可能性を示しており 大腸がん予防などの創薬の標的になりうる と指摘している らがマウスで見つけた 薬の投与で PGD2 の働きを刺激すれば 大腸炎の症状が改善されて 大腸がんの発症が抑えられることもマウスの実験で証明した 5 月 30 日付の米医学誌キャンサーリサーチのオンライン版に発表した 大腸がんは日本人が最も多く発症するがんのひとつで 急増している そのリスクは 炎症性の消化器疾患や 生活習慣に由来する慢性的な腸の炎症によって大きく上がる 炎症の慢性化を防げば 大腸がんを抑えられる可能性は十分にある 研究グループは 炎症が起きた時に細胞膜のリン脂質からつくられる生理活性物質の PGD2 に着目 図 1. PGD2 は大腸の発がんを抑えて生存率を上げるデータ 左が大腸のポリープ ( 小さな ) の数が PGD2 で減る様子 右は PGD2 の活性が異なるマウスの生存率 して マウスで調べた 合成酵素を欠いて PGD2 をつくれないようにしたマウスは 正常な野生型マウスに比べて腸炎の下痢などの症状が悪化し 生存率も低下した PGD2 を合成できないマウスの大腸では ポリープの形成が促進され がん化 が進行していることがうかがえた 野生型マウスでは 炎症に伴って組織に浸潤してきた免疫細胞のマスト細胞で PGD2 が盛んにつくられて PGD2 が大腸の炎症とがん化を強く抑制していることがわかった 腸炎を誘発したマウスに薬を投与して PGD2 の働きを刺激すると 腸炎と大腸がんがともに抑えられた 図 2. 免疫細胞の一種 マスト細胞が PGD2 をつくって炎症と発がんを抑える仕組み ( いずれも提供 : 東京大学 ) *Science Portal 掲載 5

7 6. Q&A ~ 患者さんから寄せられた質問 疑問にお答えしていきます ~ 検査結果にある α1ag って何? α 1AG とは アルファ 1- 酸性糖蛋白 ( 英 : α 1-Acid glycoprotein) という物質のことです これは外傷や炎症などにより変動する物質 ( 急性相反応物質 ) の一種で 主に肝臓で作られ 一部は単球 リンパ球 多核白血球で作られます 基準範囲は 42.0~93.0mg/dL です α1ag は 血管が物質を通す能力を抑制している と考えられています それにより免疫細胞が血管を出ることができず がん細胞まで到達できないのです また α1ag に含まれる IAP( 免疫抑制性蛋白質 ) には さまざまな免疫抑制作用があると報告されています このことから α1ag の数値が高い場合 免疫抑制作用や組織の損傷 感染 炎症があるとみることができます 免疫細胞療法は その名の通り免疫細胞を使って行う療法です そのため α1ag の数値が高いと 折角身体に増やした 免疫細胞の働きが抑制される可能性があります 但し 最初から α1ag が高い値であっても 治療により改善 されます また 数値が低い場合は 肝障害や栄養不良を示しています α1ag は 他の検査結果と合わせて 病態を知っていくための大切な項目の一つです 7. 6

8 編集後記 梅雨空の季節となりました 今年はエルニーニョ現象により 長梅雨 冷夏となる予想だそうです 寒暖の差により夏風邪などひかれないよう体調管理にお気を付け下さい さて 今月は皆様に あんしんガイドブック をお届けしております BAK 療法をより知っていただき 納得して治療していただきたいと思い 作成しております 来月号では あんしんガイドブック の目的 使用方法について解説したいと思います 発行元 BRI 生物製剤研究所 仙台市青葉区芋沢字権現森山 Tel: Fax: 担当 : 高橋

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