子宮頸部病変の病理と細胞診

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しょうこすみだ
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1 子宮がん検診のススメ新潟県立がんセンター新潟病院婦人科笹川基

2 子宮の役割はなに? 胎児を育てる臓器です

3 子宮は種の保存のための大切な臓器です

4 子宮内膜腺子宮体部子宮頸管腺子宮頸部単層円柱上皮予備細胞重層扁平上皮子宮組織と役割 25 20

5 子宮内膜腺細胞腺癌子宮体がん子宮頸管腺細胞腺癌子宮頸がん予備細胞扁平上皮癌子宮がんの発生 25 20

6 子宮頸癌と子宮体癌子宮頸癌子宮体癌好発年齢 30~40 歳台 40 歳以上では減少傾向 20 歳 ~30 歳台では増加 50 歳 ~60 歳台全ての年齢層で増加年間罹患数人上皮内癌を除く人年間死亡数 2900 人 2200 人原因ヒトパピローマウイルスホルモン異常が関与?

7 子宮頸がん検診

8 異形成上皮内癌浸潤癌予備細胞予備細胞炎症などヒトパピローマウイルス予備細胞増殖扁平上皮化生組織修復扁平上皮発癌

9 予備細胞軽度異形成 60% 33% 10% 以下高度異形成 30% 上皮内癌 90% 以上 1.6 年 2.2 年 4.5 年自然消退微小浸潤癌 100% 浸潤癌子宮頸癌が発生するまでの自然史

10 子宮頸癌の臨床進行期分類 ( 日本産科婦人科学会 2011 年 FIGO2008 年 ) Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅱa1 Ⅱa2

11 子宮頸癌の臨床進行期分類 ( 日本産科婦人科学会 2011 年 FIGO2008 年 ) Ⅲ 期 Ⅳ 期

12 % 98% 74% 53% 31% 子宮頸癌における 5 年生存率

13 子宮頸癌でみられる症状 1. 性器出血 2. 帯下 3. 疼痛 4. 全身症状性交後出血など黄色帯下褐色帯下など下腹部痛腰痛など食欲低下全身倦怠感など

14 7% 35% がん検診 93% 65% 症状あり受診上皮内癌 (N = 58) Ⅰ 期 (N = 17) 33% 67% 100% 100% Ⅱ 期 (N = 4) Ⅲ 期 (N = 3) Ⅳ 期 (N = 4) 子宮頸癌患者さん受診のきっかけ ( 県立がんセンター新潟病院平成 26 年 )

15 子宮頸癌患者さん受診のきっかけがん検診 ( 症状なし ) 出血など症状あり 2% 10% 16% 16% 8% 89% 16% 44% 上皮内癌 Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅲ 期 Ⅳ 期

16 子宮頸部細胞診陽性陰性コルポ診異常所見なし異常所見あり生検異常所見なし異常所見あり中等度異形成まで高度異形成以上 1~2 年後検診定期検診 ( 細胞診など ) 治療法選択子宮頸がん検診

17 子宮頸部細胞診

18 傍基底細胞表層細胞中層細胞中層細胞傍基底細胞基底細胞表層細胞子宮頸部重層扁平上皮細胞診 : 陰性

19 軽度異形成細胞診 : LSIL LSIL low-grade squamous intraepithelial lesion

20 高度異形成細胞診 : HSIL HSIL high-grade squamous intraepithelial lesion

21 上皮内癌細胞診 : HSIL HSIL high-grade squamous intraepithelial lesion

22 非角化型扁平上皮癌細胞診 : 浸潤癌

23 角化型扁平上皮癌細胞診 : 浸潤癌

24 コルポスコープ

25 コルポ診目的狙い組織診部位の設定 ( 最高病変の診断 ) 病巣の広がりの診断手技粘液などの除去 5% 酢酸による加工 (30 秒間 ) 8~20 倍倍率を用いた充分な観察写真撮影

26 扁平上皮円柱上皮扁平上皮円柱上皮子宮口正常のコルポ診所見

27 正常上皮細胞赤点斑モザイク赤点斑モザイク白色上皮高度異形成上皮内癌

28 高度異形成コルポ所見 : 白色上皮 + 赤点斑 + モザイク

29 上皮内癌コルポ所見 : 白色上皮 + 赤点斑 + モザイク

30 上皮内癌コルポ所見 : 白色上皮 + 赤点斑 + モザイク

31 浸潤癌 ( 扁平上皮癌 ) コルポ所見 : 白色上皮 + 赤点斑 + モザイク + 異型血管

32 子宮頸部円錐切除術

33 単純子宮全摘出術準広汎子宮全摘出術広汎子宮全摘出術子宮摘出術の術式

34 Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅲ 期 Ⅳ 期円錐切除術単純子宮全摘出術上皮内癌手術準広汎子宮全摘出術 ⅠA1 期 ⅠA2 期広汎子宮全摘出術子宮頸癌に対する標準的治療法 ( 子宮頸癌治療ガイドライン 2011 年版 ) 放射線療法 ⅠB1 期同時化学放射線療法 ⅠB2 期 ⅡA1 期 ⅡA2 期 ⅡB 期 ⅢA 期 ⅢB 期 ⅣA 期 ⅣB 期

35 広汎子宮全摘出術の合併症 1. 妊孕性喪失赤ちゃんが産めなくなります 2. 卵巣機能喪失女性ホルモンが低下します 3. 腟短縮性交障害 4. 膀胱機能障害排尿障害が残ることがあります 5. 下肢リンパ浮腫歩行障害炎症を繰り返す

36 放射線療法の副作用 1. 放射線性膀胱炎 2. 放射線性腸炎 3. 骨髄抑制 4. 晩期合併症化学療法 ( 抗がん剤治療 ) の副作用 1. 消化器症状嘔気嘔吐食欲低下 2. 脱毛 3. アレルギー反応薬疹 4. 末梢神経障害手足のしびれ 5. 骨髄抑制白血球減少血小板減少 6. 腎障害肝障害

37 子宮頸がん検診はなぜ必要なの? 子宮頸がんの死亡率を下げるため若い人の子宮を守り新しい世代を増やすためがん治療のつらい合併症後遺症を防ぐため

38 % 子宮頸がん検診 2003 年 2002 年 2004 年乳がん検診 2003 年 2002 年 2004 年各国のがん検診受診率国立がんセンターがん対策情報センター

39 肺がん検診大腸がん検診子宮がん検診胃がん検診乳がん検診国立がんセンターがん対策情報センター ganjoho.jp

40 子宮頸がん ( 上皮内がんを含む ) 発生率の推移 ( 国立がん研究センターがん情報サービス )

41 歳代歳代 1976 年年 1986 年年 1996 年年 40 歳代 80 歳以上 50 歳代 70 歳代 60 歳代 10 歳代 1976 年 ~1985 年を 1 とした場合の人口 10 万対子宮頚癌罹患率の推移人口動態統計 ( 厚生労働省大臣官房統計情報部編 )

ヒトパピローマウイルス (HPV) L1 タンパク五量体 L2 タンパクおよび核 HPV はパピローマウイルス科のパピローマウィルス属のウイルスである 1 HPV はエンベローブを有さない球状の外皮 ( カプシド ) 内に二本鎖 DNA を持つ比較的小型のウイルスである 1,2 ヒトに感染する型は 100 種類以上が特定されており 30~40 種類の型が性的接触によって感染する 3 これらのうち

42 ヒトパピローマウイルス (HPV) L1 タンパク五量体 L2 タンパクおよび核 HPV はパピローマウイルス科のパピローマウィルス属のウイルスである 1 HPV はエンベローブを有さない球状の外皮 ( カプシド ) 内に二本鎖 DNA を持つ比較的小型のウイルスである 1,2 ヒトに感染する型は 100 種類以上が特定されており 30~40 種類の型が性的接触によって感染する 3 これらのうち約 15 種類が発癌性であり子宮頚癌を引き起こす可能性がある 3,4 発癌性の HPV のうち 16 型と 18 型が最も検出頻度の高い発癌性 HPV で世界的には約 70% の子宮頚癌から検出される 5 環状 DNA 1. De Villiers E-M. Virology 2004; 324: 17-27; 2. Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: , 2. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001: , 3. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127: Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210 S Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111: Reprinted from J Virol. 1994;68:

43 パピローマウイルス科ヒトパピローマウイルス約 100 型生殖器感染 HPV 30~40 型ハイリスク HPV 約 15 型ヒトパピローマウイルス Human Papillomavirus (HPV)

44 % % 10.8% 16 型 45.8% 56.6% 18 型 10.8% その他 HPV genotypes 日本における子宮頚癌 ( 扁平上皮癌 ) に関連する HPV の遺伝子型 Miura S: Int J Cancer

45 HPV Infection and Life Cycle Mature Squamous Layer Squamous Layer Parabasal Cells Basal (Stem) Cells Basement Membrane Cervical Surface Normal Epithelium Infected Epithelium Shedding of Virus- Laden Epithelial Cells Viral Assembly (L1 and L2) Viral DNA Replication (E6 and E7) Episomal Viral DNA in Cell Nucleus (E1 and E2, E6 and E7) Infection of Basal Cells (E1 and E2) Adapted from Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46 54.

46 発癌性 HPV の感染と子宮頸部病変の発生発癌性 HPV に感染しても癌化するのはごくわずか高度異形成以上 1,000 万人子宮頸癌 45 万人発癌性 HPV 感染者の約 0.15% に相当軽度 ~ 中等度異形成 3,000 万人発癌性 HPV 感染 3 億人子宮頸癌の世界での年間罹患患者推定 (WHO) 川名敬ほか化学療法の領域.22(10), , 2006

47 HPV 検査を用いた子宮頸がん検診 HPV 検査による検診 CIN の検出感度は細胞診に比べ高いが特異度は細胞診よりも低い HPV 検査細胞診同時併用検診 HPV 検査陰性かつ細胞診陰性者の陰性反応的中度は極めて高いため検診間隔の延長が可能? ( 検診費用削減?) 子宮頸がん死亡率減少効果の証拠は不十分であり対策型検診として実施は勧められない +

HPV16 L1 VLP 40μg HPV18 L1 VLP 20μg アジュバント AS04 アルミニウム VLP

48 HPV ワクチン 2 価ワクチンサーバリックス (GSK) 4 価ワクチンガーダシル ( メルク ) 免疫原 HPV16 L1 VLP 20μg HPV18 L1 VLP 20μg HPV 6 L1 VLP 20μg HPV11 L1 VLP 40μg HPV16 L1 VLP 40μg HPV18 L1 VLP 20μg アジュバント AS04 アルミニウム VLP の作成昆虫細胞を用いる酵母菌細胞を用いるワクチン接種 1 回 0.5mg 筋注 0 ヶ月 1 ヶ月 6 ヶ月 1 回 0.5mg 筋注 0 ヶ月 2 ヶ月 6 ヶ月

49 2 価ワクチンの異形成以上疾患予防効果 HPV008 試験軽度異形成以上疾患数ワクチンの有効性 p 値軽度異形成以上疾患発生率 2 価ワクチン群 ( N=7788 ) コントロール群 ( N=7838 ) % < 中等度異形成以上疾患発生数ワクチンの有効性 p 値中等度異形成以上疾患発生率 2 価ワクチン群 ( N=7788 ) コントロール群 ( N=7838 ) % < ( Paavonen J:Lancet )

50 子宮頚癌予防ワクチン接種後の抗体価推移 log (EU/mL) HPV-16 HPV 001/007 試験ワクチンプラセボ自然感染 11 倍以上の抗体価 [25-32] [33-38] [39-44] [45-50] [51-56] [57-62] [63-68] [69-74] [75-76] HPV001 試験観察期間 ( 月 ) HPV007 試験 Susan JK et al.: Drugs. 68(3), , 2008 Presentation on the 10th of March at SGO, 2008

51 2 価ワクチン接種後 7 日以内に発現した主な有害事象 HPV 001 試験カテゴリ - 症状ワクチン群 N=531 プラセボ群 N=538 p-value 注射部位の症状疼痛 93.4% 87.2% <0.001 腫脹 34.3% 21.0% <0.001 発赤 35.6% 24.3% <0.001 倦怠感 58.0% 53.7% 全身症状胃腸症状 33.5% 32.0% 頭痛 62.3% 61.2% 掻痒感 24.5% 20.3% 発疹 11.3% 10.0% 発熱 16.6% 13.6% Harper D et al:lancet

52 日本における副作用報告平成 25 年 12 月までのワクチン接種回数 891 万件重篤な副作用報告数 538 件複合性局所疼痛症候群 (Complex regional pain syndrome CRPS) 130 件 68,538 接種に 1 件発生 CRPS 診療用診断基準 (IASP,2005) 1. きっかけとなった外傷や疾病に不釣り合いな持続性の痛みがある 2. 以下の4 項目のうち 3つ以上の項目で1つ以上の自覚的徴候がある 1. 感覚異常 : 自発痛痛覚過敏 2. 血管運動異常 : 血管拡張血管収縮皮膚温の左右差皮膚色の変化 3. 浮腫発汗異常 : 浮腫多汗発汗低下運動異常萎縮性変化 : 筋力低下振戦ジストニア協調運動障害爪毛の変化皮膚萎縮関節拘縮 4. 軟部組織変化 3. 診察時において上記の項目のうち 2つ以上の項目で1つ以上の他覚的所見がある 4. 上記の症状や徴候をよりうまく説明できる他の診断がない

53 正常細胞 HPV 持続感染軽度異形成中等度異形成高度異形成上皮内癌浸潤癌 HPV ワクチン子宮頸がん検診により早期発見されれば簡単な手術で治癒する子宮頸癌死亡を根絶するには細胞診によるがん検診と HPV ワクチンは共に必要不可欠なものであり両者の普及が重要である

54 子宮体がん検診

55 子宮頸癌と子宮体癌子宮頸癌子宮体癌好発年齢 30~40 歳台 40 歳以上では減少傾向 20 歳 ~30 歳台では増加 50 歳 ~60 歳台全ての年齢層で増加年間罹患数人上皮内癌を除く人年間死亡数 2900 人 2200 人原因ヒトパピローマウイルスホルモン異常が関与?

56 子宮頸がん検診受診者 1 万人中要精検者 145 人精検受診者 116 人子宮頸がん罹患者 1 人子宮体がん検診受診者 1 万人中要精検者精検受診者 61 人 49 人子宮体がん罹患者 16 人がん検診によるがん発見率 ( 日本対がん協会 )

57 子宮体部細胞診陰性陽性生検異常所見なし異常所見あり内膜増殖症異型内膜増殖症腺癌 1~2 年後検診定期検診 ( 細胞診など ) 治療法選択子宮体がん検診

58 2.3mm エンドサーチスーパーブラッシュ子宮内膜細胞診採取器具

59 細胞診組織診正常子宮内膜子宮体癌

60 子宮体癌進行期分類

僕が見た21世紀の　産婦人科医療

僕が見た21世紀の　産婦人科医療婦人科疾患について 3 子宮の腫瘍性病変について 3 ~ 子宮頸がん子宮頸がんについて ~ 疫学世界で年間約 50 万人が発症, 約 27 万人が死亡している. 世界的に婦人科悪性腫瘍の中では最も頻度が高く, 女性に発症する癌としては乳癌に次いで 2 番目に多い. 日本においても年間 15,000 人以上が発症し, 約 3,500 人が死亡していると推計される. 子宮頸がん ~ 疫学頸がん患者全体の平均年齢は