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1 医薬部外品 (GMP の適用を受けない ) 化粧品 平成 26 年 10 月 28 日 ( 火 ) 15 : 20 ~ 16 : 20 広島県健康福祉局薬務課製薬振興グループ

2 1 許可 申請及び監視指導の状況 (1) 平成 26 年度の許可 申請状況 ( 広島県 ) (2) 全国の薬事監視状況 (3) 広島県の薬事監視状況 2 自主回収事例について 3 副作用等報告制度について 4 薬事法の改正と最近の通知 ( 国 ) について ) 5 その他連絡事項 2

3 () 内は内数平成 26 年 10 月 15 日時点 医薬部外品製造業 医薬部外品製造販売業 (GMP 対象 ) 化粧品製造業 化粧品製造販売業 許可施設数 15 10(2) 一般区分 包装表示保管区分 県知事承認品目数 許可更新予定 ( 更新済み ) 4(2) 5(2) 10(3) 9(1) お願い : 許可更新申請書は早めに提出してください 3 か月前から受付できます 3

4 施設数 : 製造業 ( 製造販売業 ) を表す 各年度末時点の数 許可の種類 年度 許可施設数 立入検査施設数 違反発見件数 H (1343) 462 (329) 3(12) 医薬部外品 H (1381) 483 (342) 8(11) H25 ( ) ( ) ( ) H (3382) 828 (913) 13 (56) 化粧品 H (3512) 904 (937) 28 (54) H25 ( ) ( ) ( ) 4

5 施設数 : 製造業 ( 製造販売業 ) を表す 各年度末時点の数 許可の種類 年度 許可施設 立入検査施設 違反発見施設数 H23 12 ( 9) 3 ( 3) 0 ( 0) 医薬部外品 H24 13 ( 9) 4 ( 1) 0 ( 0) H25 15 (10) 5 ( 3) 0 ( 0) H23 33 (32) 13 (13) 2 ( 5) 化粧品 H24 33 (31) 20 (18) 7 (10) H25 30 (32) 14 (15) 1 ( 1) 5

6 製造業 構造設備 製造管理関係 製造記録関係 変更届等の手続き関係 平成 25~26 年度の指摘事項例 設備器具に見合った洗浄設備がない 許可外の製造施設で充填, 包装 表示等を行っていた 整理整頓 製造所の管理 ( 防虫対策等 ) 作成していない 行方不明 未記入の項目 ( 製造番号, 出荷数 etc) 鉛筆で記録 様式 (GQP 手順書の規定と不整合 ) 構造設備の変更が未届 製造販売業 GQP GVP 手順書の不備 手順書原本がどれかわからない 作成した記録類が行方不明 品質標準書の改訂なし 様式等の改訂履歴の記録なし GQP 規定と製造記録等の様式が不整合 適正な製造管理及び品質管理の確保がなされていない 品質等に関する情報の処理記録なし GVP 安全管理情報の収集 処理記録なし 法改正に対応できていない 6

7 製造業者, 製造販売業者, 各責任者の立場で業務を行う 製造業の許可証があると 製造業者は, 医薬部外品, 化粧品の製造を実地に管理させるため, 製造所ごとに責任者を置かなければならない ( 法第 17 条第 5 項 ) 製造業者は, 責任技術者の意見を尊重しなければならない ( 法施行規則第 89 条 ) 変更届, 休廃止の届出 ( 法第 19 条第 2 項 ) 責任技術者の義務 従業者を監督しなければならない 構造設備, 医薬部外品, 化粧品その他の物品 を管理しなければならない 業務につき必要な注意をしなければならない ( 法第 17 条第 6 項準用第 8 条第 1 項 ) 製造及び試験に関する記録その他当該製造所 の管理に関する記録を作成し, かつ 3 年間保管しなければならない ( 法施行規則第 90 条 ) 製造販売業の許可証があると 三役の設置と三役への配慮等 総括製造販売責任者 ( 法第 17 条第 1 項 ) 品質保証責任者 (GQP) 安全管理責任者 (GVP) GQP( 品質管理業務 ) 市場への出荷の管理, 製造業者の監督, 品質不良の処理, 回収処理, GVP( 製造販売後安全管理業務 ) 安全管理情報の収集, 検討安全確保措置の立案, 実施 記録の作成 保存 変更届, 休廃止の届出 許可証の掲示 ( 薬事法施行規則第 114 条準用第 3 条 ) 7

8 製造業者, 製造販売業者, 各責任者の立場で定められた業務を行っていますか? 許可後 手順書と実際の業務と整合がとれていますか? 法律や通知の改正に対応できていますか? 自己点検や教育訓練は必要です 8

9 平成 26 年 4 月 1 日 ~10 月 15 日 クラス 報告数 法定表示の不備 ( 承認成分 ) ( 全成分 ) 効能効果 その他 ( 性状の変化 ) 成分 ( 承認 ) ( 化粧品基準 ) 異物等 細菌 カビが原因の浮遊物 異臭等 副作用? Ⅱ 部外品 5 2(1) 化粧品 28 8(3) 2 2(1) 計 33 10(5) 2 2(1) Ⅲ 部外品 ーーーー 化粧品 12 6(2) 2 4(3) ーーーー 計 17 10(2) 3 4(3) ーーーー クラス I その製品の使用等が 重篤な健康被害又は死亡の原因となり得る状況をいう クラス II その製品の使用等が 一時的な若しくは医学的に治癒可能な健康被害の原因となる可能性があるか又は重篤な健康被害のおそれはまず考えられない状況をいう クラス III その製品の使用等が 健康被害の原因となるとはまず考えられない状況をいう

10 ( 副作用等報告 ) 第二百五十三条 ( 略 ) 2 ( 略 ) 3 医薬部外品又は化粧品の製造販売業者又は外国特例承認取得者は その製造販売し 又は承認を受けた医薬部外品又は化粧品について 次の各号に掲げる事項を知つたときは それぞれ当該各号に定める期間内にその旨を厚生労働大臣に報告しなければならない 一次に掲げる事項十五日イ死亡の発生のうち 当該医薬部外品又は化粧品の副作用によるものと疑われるものロ次に掲げる症例等の発生のうち 当該医薬部外品又は化粧品の副作用によるものと疑われるものであつて かつ 当該医薬部外品若しくは化粧品の使用上の注意等から予測することができないもの又は当該医薬部外品若しくは化粧品の使用上の注意等から予測することができるものであつて その発生傾向を予測することができないもの又はその発生傾向の変化が保健衛生上の危害の発生若しくは拡大のおそれを示すもの (1) 障害 (2) 死亡又は障害につながるおそれのある症例 (3) 治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要とされる症例 ((2) に掲げる事項を除く ) (4) 死亡又は (1) から (3) までに掲げる症例に準じて重篤である症例 (5) 治療に要する期間が三十日以上である症例 ((2) (3) 及び (4) に掲げる事項を除く ) (6) 後世代における先天性の疾病又は異常二次に掲げる事項三十日イ前号ロ (1) から (6) までに掲げる症例等の発生のうち 当該医薬部外品又は化粧品の副作用によるものと疑われるもの ( 前号ロに掲げる事項を除く ) ロ当該医薬部外品又は化粧品について 有害な作用が発生するおそれがあることを示す研究報告 10

11 厚生労働省作成 GVP( 安全管理基準 ) に基づく 副作用情報等の収集 評価 安全確保措置の検討 実施 必要に応じ指導等を実施 消費者 副作用情報 薬事法に基づく副作用報告 医薬関係者 製造販売業者 厚生労働省 PMDA 定期報告 販売業者 薬事 食品衛生審議会 11

12 厚生労働省作成 転帰 重篤性 死亡症例 重篤症例等 研究報告 重篤症例等 : 使用上の注意から予測できるか? ( 未知 / 既知 ) 未知 既知 ( 発生傾向が予測できない 保健衛生上の危害の拡大のおそれがあるもの等 ) 既知 報告期限 15 日以内に報告 30 日以内に報告 1 死亡 2 障害 3 死亡につながるおそれのある症例 4 障害につながるおそれのある症例 5 治療のために入院又は入院期間の延長 6 上記に準じて重篤である 7 後世代における先天性の疾患又は異常 8 治療に要する期間が 30 日以上 12

13 厚生労働省作成 当該当該医薬部外品又は化粧品の副作用によるものと疑われるもの 因果関係が否定できるもの 以外は報告が必要であり 因果関係が不明なもの も報告対象 医師等の医療関係者や使用者からの情報に基づき 報告報告企業の責任において判断 医師等が因果関係が無いと判断している場合であっても 報告企業が因果関係が否定できないと判断した場合は報告が必要 使用者からの情報しか得られない場合であっても 可能な限り医師等からの情報を得るよう努める ( 受診勧奨を行うなど ) とともに 報告企業が適切に報告の要否を判断する 使用上の注意の不遵守や不良品により発生した副作用も報告対象 自殺企図や犯罪 乳幼児による誤飲等 明らかに製品で想定されている使用目的以外の使用方法により発生した健康被害は報告対象外 13

14 厚生労働省作成 用語の定義 障害 日常生活に支障を来す程度の機能不全の発現 ( 視力障害 聴覚障害 肢体不自由等 ) 死亡につながるおそれ 障害につながるおそれ 速やかな救命措置等が行われていなければ死亡又は障害が発生していたと考えられるもの 上記に準じて重篤 死亡や障害等が発生しないよう処置や治療が必要となるような重要な医学的事象を指す ( 救命が必要な痙攣など ) 後世代における先天性の疾患又は異常 妊娠前又は妊娠中の製品使用により出生時に異常を来したと疑われるもの 医師等の医療関係者や使用者 ( 患者 ) からの情報に基づき 報告企業の責任において判断 医師等が非重篤と判断している場合であっても 報告企業が重篤と判断した場合は報告が必要 14

15 厚生労働省作成 用語の定義 使用上の注意等から予測することができないもの 製品の使用上の注意等に記載されていないもの その性質 症状の程度等が記載内容と一致しないもの 発生傾向を予測することができないもの 副作用の発生数 発生頻度等の傾向が予測できないもの 発生傾向の変化が保健衛生上の危害の発生若しくは拡大のおそれを示すもの 特定の使用者群で副作用が発生した場合や 副作用の発生頻度が著しく変化した場合等 お肌に異常を感じた場合には使用を中止してください といった 化粧品で一般的な注意書きと予測できる副作用 使用部位における発赤 ほてり かゆみ 刺激感 肌荒れ 湿疹 乾燥感 粉吹き等は 使用上の注意から予測できるものと考えられる 使用部位以外 ( 製品が触れない部位 ) における副作用は予測できないものとして扱う 既知の副作用に伴う二次的な副作用も既知扱いとなる かぶれの後の回復過程で生じるかさぶたや赤み等の症状は既知扱いとなる 15

16 厚生労働省作成 治療に要する期間とは 医師等により治療 ( 投薬を含む ) が行われる期間を指す 必ずしも副作用発生日から治癒までの期間ではない 治療開始後 30 日未満であっても 医師の診断等により 治療に 30 日以上を要することが判明している場合には 報告対象となる 治療に 30 日以上を要することを知った日から 15 又は 30 日以内に報告する 治療中に転院をした場合には 当初の医療機関での治療開始から期間を算定する 検査のみを行う期間や経過観察のみを行う期間は 原則として治療期間に含めない ただし 初診から 30 日経過した以降も症状が回復せず 医師の診察が継続的に必要な場合は 治療に要する期間が 30 日以上 として報告対象となる 16

17 厚生労働省作成 医師の診断書がないと報告の要否が判断できない場合は 患者に十分な説明を行い協力が得られるよう努めること それでも診断書が確認できない場合は 必ずしも診断書による判断に限らず 他の方法として 患者に同意を得た上で医師への聞き取りを行う あるいは 医療機関の領収書等により治療等の事実を確認すること 診断書や医師への確認が出来ない場合でも 患者との面談等で健康被害の状況が明らかな場合等は報告対象とすること 診断書に記載された全治の期間は 医療機関による治療を要する期間として扱う 例えば 診断書で全治一ヶ月としている場合は 副作用報告が必要な要件に該当する 17

18 厚生労働省作成 第一報入手日を 0 日としてカウントする 第一報入手日とは 以下の情報を企業が知った日とする 1 患者を識別できる情報 ( イニシャル 年齢 ( 年代等 ) 性別等のいずれか ) 2 情報源 ( 医師 薬剤師 その他の医療専門家 消費者 文献 機構等 ) 3 副作用名 ( 非重篤を除く ) 4 原因となったことが疑われる製品名 土日祝日も日数に数える 報告期限が PMDA 休業日の場合はその翌営業日を期限とする 調査が完了しない場合であっても 期限内に 1 回目の報告 ( 第 1 報 ) を行い その後追加情報が得られ次第 2 回目以降の報告 ( 第 2 報 ) を行う 安全管理業務を外部委託している場合は 委託先が情報を入手した日を第一報入手日とする ( コールセンターなど ) 18

19 厚生労働省作成 報告先は医薬品医療機器総合機構 (PMDA PMDA) ) 安全第一部 報告方法は以下の 2 種類のいずれかにより行う メール受信日を報告日とする メール報告 製造販売業者 メール送付 ( 症例情報や添付資料等 ) 郵送又は持ち込み ( 報告様式第 1 等 ) 厚生労働省 PMDA 資料受領日を報告日とする 紙報告 郵送又は持ち込み ( 資料一式 + 電子媒体 ) 19

20 GVP 省令第 15 条で準用する第 7 条 ( 安全管理情報の収集 ) 第三種製造販売業者は 次に掲げる安全管理情報を安全管理責任者に収集させ その記録を作成させなければならない 一医療関係者からの情報二学会報告 文献報告その他研究報告に関する情報三厚生労働省その他政府機関 都道府県及び独立行政法人医薬品医療機器総合機構からの情報四外国政府 外国法人等からの情報五他の製造販売業者等からの情報六その他安全管理情報 第三種製造販売業者は 安全管理責任者に第一項の規定により収集させた記録を保存させなければならない 20

21 GVP 省令第 15 条で準用する第 8 条 ( 安全管理情報の検討及びその結果に基づく安全確保措置の立案 ) 第三種製造販売業者は 次に掲げる業務を安全管理責任者に行わせなければならない 一前条及び第十条の規定により収集した安全管理情報を遅滞なく検討し その結果を記録すること 二前号の安全管理情報について 品質保証責任者が把握する必要があると認められるものである場合にあっては 当該安全管理情報を品質保証責任者に遅滞なく文書で提供すること 三第一号の検討の結果 必要があると認めるときは 廃棄 回収 販売の停止 添付文書の改訂 医薬情報担当者又は医療機器情報担当者による医療関係者への情報の提供又は法に基づく厚生労働大臣への報告その他の安全確保措置を立案すること 四前号の規定により立案した安全確保措置の案 ( 以下この章において 安全確保措置案 という ) について 総括製造販売責任者に文書により報告し その写しを保存すること 21

22 厚生労働省作成 パッチテストが実施される場合 報告はテスト結果が出てからでよいか? パッチテストの実施前であっても 因果関係が否定できない場合は報告が必要 パッチテストの結果により 副作用が製品使用によるものではないことが判明した場合には 報告の取り下げを行う パッチテストが行われるまでの期間は治療期間に含まれるか? パッチテストのみを実施する期間は治療期間には含まない 22

23 厚生労働省作成 他社製品を併用していた場合はどうするべきか? 必要に応じて業者間で連絡を行い 報告が必要な要件に該当する場合には それぞれの製造販売業者から副作用報告を行う 医薬品と併用していた場合はどうするべきか? 医薬品の副作用報告 (E2B 形式による報告 ) と 医薬部外品 化粧品の報告と それぞれ個別の報告が必要 その場合 報告の要否や報告期限が異なる場合があるが それぞれの規定に従い報告を行う 将来的には 様式やシステムの統合について検討を行っていく予定 23

24 厚生労働省作成 報告した副作用症例情報は どのように公表等されるのか? 薬事 食品衛生審議会医薬品等安全対策部会に定期的に報告される 公表の方法等 公表の在り方については 医薬品の例を参考にしつつ 医薬部外品や化粧品の特性や今後の報告状況を踏まえ検討を行う予定 24

25 厚生労働省作成 本年 4 月 1 日から 個別の副作用症例の報告が義務化 報告が必要な症例は以下の 2 種類 入院相当以上などの重篤な症例 治療期間が 30 日以上の症例 死亡 未知症例は 15 日以内 既知既知症例は 30 日以内に報告 不完全な情報であっても な情報であっても まずは期限内に第一報を提出 医療関係者等からの副作用情報の収集 記録 評価等も義務化 25

26 厚生労働省作成 この製品のせいではないだろう うちの商品は大丈夫 といった思い込みが最も危険です 医薬部外品 化粧品であっても 副作用発生の可能性を最大限考慮した社内体制整備と安全管理業務の実施をお願いいたします 26

27 平成 25 年 11 月 27 日に薬事法等の一部を改正する法律が公布 内容は 医薬品等の安全対策 医療機器 再生医療等製品の規制の構築された 施行日 : 平成 26 年 11 月 25 日 薬事法の題名が変更 医薬品 医療機器等の品質 有効性及び安全性の確保等に関する法律 医薬品等の安全対策の章が独立 第 10 章雑則 第 11 章医薬品等の安全対策 27

28 4 薬事法の改正と最近の通知 ( 国 ) について 例えば 法では 薬事法 :( 副作用等の報告 ) 第 77 条の4の2 第 1 項 第 68 条の10 第 1 項薬事法施行規則 :( 副作用等報告 ) 第 253 条第 3 項 第 228 条の2 第 5 項 例えば 通知では 廃止 : 薬事法施行規則の一部を改正する省令等の施行について ( 副作用等の 報告について )( 平成 17 年 3 月 17)( 薬食発第 号 ) 新規 : 医薬品等の副作用等の報告について ( 平成 26 年 10 月 2 日 )( 薬食発 第 20 号 ) そのまま残る : 薬事法施行規則及び医薬品, 医薬部外品, 化粧品及び医療機器 の製造販売後安全管理の基準に関する省令の一部を改正する省令 の施行について ( 医薬部外品及び化粧品の副作用等の報告について ( 平成 26 年 2 月 27 日 )( 薬食発 0227 第 3 号 )

29 1. 製造販売後安全管理 (GVP) 手順書の改訂改正法の施行日 H 申請手数料について 県証紙 〇現金 4. 許可更新申請は 3 か月前から受付可能 安全性情報報告書〇副作用報告書 3. 申請書 届出書作成時の注意点許可番号 有効期間及び業者コードは正確に 製造販売業許可番号 ( 化粧品の例 ) 34C0X シー 0( セ ロ ) エックス 化粧品製造販売届の製造所許可番号を間違えると 知らない製造所で製造していることになります 許可年月日 : 許可有効期間の開始日 業者コード (9 桁 ): 業者番号 (6 桁 +000) 事業所番号 (6 桁 +001,002 ) 29

30 背景 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令 ( 以下, GMP 省令 という ) への適合を, 医薬品及び医薬部外品の大部分は薬事法で義務付けられています 2013 年 8 月 6 日付けで GMP 施行通知 (GMP 省令を具体的に示した通知 ) が改正され, 品質リスクマネジメント (QRM) が明記されました ( 概念は元々あり ) 今回, 化粧品の品質管理及び製造管理においても参考になるQRMについて, どのような方法なのか, どう監視指導に反映するのかを, 皆様と一緒に考察します 配布資料はありません 30

31 事例 1 新しい原材料を使用すれば, 自社ブランドの化粧品を特徴付けられる ぜひこの原材料を使いたい! Q1 何を検討しますか? ( 会場から意見を出していただいた ) 31

32 事例 1 新しい原材料を使用すれば, 自社ブランドの化粧品を特徴付けられる ぜひこの原材料を使いたい! 検討項目例 ) 例えば 1 使用前例 誰かが使っていれば安全か? 2 取引前例 実績のある企業なら大丈夫か? 3 コスト 安ければよいか? 4 承認要否 承認対象外であれば, 何を使用してもよいか? リスクを特定し, 分析し, 評価する作業 リスクアセスメント 32

33 事例 1 新しい原材料を使用すれば, 自社ブランドの化粧品を特徴付けられる ぜひこの原材料を使いたい! リスク 内容 受入可否 対応 使用前例食品で使用前例有可特になし 取引前例 コスト 承認要否 現在購入している原材料業者とは取引無し 原材料業者の営業担当者は最安値とのこと 当該原材料を使用するのに行政の承認不要 駄目な例です 否 否 可 取引のある業者に変更 継続して価格交渉 特になし リスクの低減 除去作業 リスクコントロール 33

34 事例 1 新しい原材料を使用すれば, 自社ブランドの化粧品を特徴付けられる ぜひこの原材料を使いたい! 月例の営業会議で, 新原材料を使用した製品の特長について報告した 結果の情報共有 リスクコミュニケーション 市販後は毎月 1 回, カスタマーセンターに苦情が入っていないか確認する 駄目な例です 定期的な品質の確認 リスクレビュー 市販後に, 想定外の健康被害が発生 行政への報告も遅延 34

35 事例 1 新しい原材料を使用すれば, 自社ブランドの化粧品を特徴付けられる ぜひこの原材料を使いたい! 何が駄目だったか? ( 会場から意見を出していただいた ) 35

36 事例 1 新しい原材料を使用すれば, 自社ブランドの化粧品を特徴付けられる ぜひこの原材料を使いたい! 何が駄目だったか? 例 ) そもそも,QRM プロセスのメンバーが悪いのでは? リスクアセスメントが網羅的でない 経験に頼りすぎており, 科学的でない 最初から結論ありきで検討している リスクコントロールになっていない リスクコミュニケーションの相手を間違えている レビューの評価ができていない等々 36

37 品質リスクマネジメントとは GMP 事例集 (2013 年版 ) 〇品質リスクマネジメントとは, 製品ライフサイクルを通じて, 医薬品の品質に係るリスクについてのアセスメント, コントロール, コミュニケーション, レビューからなる系統だったプロセスをいう 是正措置及び予防措置 (CAPA) が品質リスクマネジメントの一つではなく,CAPA を含めた品質システムの活動の中でこれらのプロセスを活用するべきである 〇品質リスクマネジメントを用いて, 製品及び工程の品質特性及び工程パラメータをランク付けする場合や逸脱,OOS, 品質情報 ( 苦情等 ) 及び回収等発生時の原因調査及び CAPA の実施, 変更管理及びバリデーション実施時のリスク評価などが該当する 37

38 対応が取られているか 製品の品質, 有効性及び安全性が担保されているかどうか 図 : 品質リスクマネジメント ICH Q9 より 38

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