739 チ ャネ ル に 基 づ く細 胞 内Ca++流 胞 内cyclic中AMPレ 入 阻 止 作 用, 3)細 胞 内Ca++貯 蔵 部 か ら のCa++遊 離 の 減 弱 作 用, 4)細 ベ ル の 増 加 作 用 が 示 唆 され る. キ ー ウ一 ド:陰 茎 海 綿 体, パ パ
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- せとか かつもと
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1 MECHANISMS OF RELAXING ACTION OF PAPAVERINE ON ISOLATED CANINE CORPUS CAVERNOSUM Kazuhiro Yoshida Department of Physiology I (Director: Prof. I. Imanaga) and Urology (Director: Prof. K. Sakamoto) School of Medicine, Fukuoka University, Fukuoka, Japan The mechanisms of relaxing effect of papaverine on the phenylephrine (10-6 M)- or the high K+(30 mm)-induced contracture were studied on the isolated canine corpus cavernosum. Rod shaped preparation of the corpus cavernosum without the tunica albuginea was mounted in a tissue bath, immersed in Tyrode solution and the isometric tension was recorded. Cumulative applications of papaverine (10-63X10-5M) relaxed the phenylephrine (10-6M)- or the high K+ (30 mm)-induced contracture with a dose-dependent manner. A pretreatment with papaverine ( M) dosedependently reduced the magnitude of the phenylephrine (10-6M)-induced contracture, more prominently in the tonic than in the phasic component, while reduced that of the high K+ (30 mm)- induced contracture in both components. The relaxing effect of papaverine (5 X 10-6 M) on the high K+ (30 mm)-induced contracture was antagonized by an increase in extracellular Ca* concentration. A reintroduction of Ca* after perfusion of Ca* free and high K+(30mM) solution containing 1 mm EGTA failed to bring about normal contractile activity in the presence of papaverine (10-4 M), Papaverine, even if its high concentration (10-4 M), could not completely abolish the transient phasic contraction evoked norepinephrine (10-5 M) which was abolished by ryanodine (3 X 10-6 M), in Ca* free solution. Isoproterenol ( M) or dibutyryl cyclic-amp ( M) relaxed the phenylephrine (10-6 M)- and the high K+(30mM)-induced contracture. The relaxing effect of isoproterenol ( M) or dibytyryl cyclic-amp ( M) on the phenylephrine (10-6 M)- or the high K+ (30 mm)-induced contracture was promoted by low concentration (10-6 M) of papaverine. These results suggest that the mechanisms of relaxing action of papaverine on the isolated canine corpus cavernosum are an inhibition of the voltage-dependent and receptor-operated influx of Ca*, depression of Ca* store sites and an increase in cellular cyclic-amp level. Key words: corpus cavernosum, papaverine, phenylephrine and high K+-induced contracture
2 739 チ ャネ ル に 基 づ く細 胞 内Ca++流 胞 内cyclic中AMPレ 入 阻 止 作 用, 3)細 胞 内Ca++貯 蔵 部 か ら のCa++遊 離 の 減 弱 作 用, 4)細 ベ ル の 増 加 作 用 が 示 唆 され る. キ ー ウ一 ド:陰 茎 海 綿 体, パ パ ベ リン, フ ェ ニ レ フ リン誘 発, 高K+誘 緒 言 図1 nerveの 97%02+3%CO2飽 和 の37 Tyrode液20mlを 満 た したMagnus管. 陰 茎 の 弛 緩 状 態 は 陰 茎 海 綿 体, 尿 道 海 綿 体 が 収 縮 し た 状 態 で あ り, 組 織 学 的 にnoradrenergic 発拘 縮 存 在 が 確 認 さ れ て い る1)こ と か ら, こ れ は 交 感 神 経 の 緊 張 で 維 持 され て い る と考 え られ て いる2)3). 摘出海 綿 体 がnorepinephrineやphenylephrineな どの α受 容 体 作 動 薬 で 収 縮 し, α1受容 体 阻 害 剤 のprazosinの 前 投与 で 電 場 刺 激 に よ る収 縮 が 消 失 す る4) こ の こ と か ら 陰 茎 海 綿 体 の 収 縮 は α 受 容 体 を 介 して い る も の と考 え ら れ て い る5)6). 陰 茎 の勃 起 は拘 縮 状 態 の海 綿 体 が弛 緩 す る こ とに よ って 惹 起 さ れ る こ とは 広 く提 唱 され て い る. し か る に陰 茎 勃 起 不 全(イ ン ポ テ ン ス)治 療 法 の1つ と し て, 強 力 な 平 滑 筋 弛 緩 作 用 を 有 す るpapaverineの 陰 茎海 綿 体 内 薬 剤 注 射 法 が 主 に 用 い られ て い る7)8). の 底 に 絹 糸 で 固 定 し, 他 方 端 を 張 力 トラ ン ス デ ュサ ー (新 興 精 機, UL-10GR)に 平 滑筋 弛 緩作 用 と して一 般 的 に は電 録 した(National ャネ ル 抑 制 や 受 容 体 制 御Ca++チ 激(持 続 時 間0. 8msec, Papaverineの 位 依 存 性Ca++チ ル 抑 制 に よ る細 胞 内Ca++注 入 抑 制(ラ ャネ ッ トの 回 腸9)精 約2時 Na+あ 1). ャ ネ ル の 抑 制(モ 管12)), さ ら にphosphodiesterase活 ル モ ッ トの 尿 性 を 抑 制 し13)14)細 64Hz, VP-6521A), 5秒 間)に 電 場刺 よ り最 大 収 縮 が得 られ る よ う に2gの 張 力 を 海 綿 体 標 本 に 負 荷 し, 管, 膀 胱10)イ ヌ脳 底 動 脈11)), 活 動 電 位 を もた らすsloW る い はCa++チ 絹糸 で固 定 し等尺 性収縮 を記 pen pecorder, 間 放 置 し基 線 が 安 定 し た 後, 実 験 を 開 始 し た(図 高K+(30mM)液 で はNaClをKClに で 置 換 した. Ca++除 去 液 で はCa++除 胞 内cyclic-AMPレ ベ ル を 高 め る15)臣6)な ど報 告 さ れ て mm)にimm EGTAを い る. Papaverineは 陰 茎勃 起誘 発剤 として用 い られて な お細 胞 内Ca++貯 等 モ ル:量 去(MgCl20 49 付 加 し てPCaを10と 蔵 部 か らのCa++遊 した17). 離 機構 に関 す る い る もの の, 陰 茎 海 綿 体 に 対 す る弛 緩 作 用 機 序 は必 ず 実 験 で は細 胞 外Ca++除 し も 明 ら か で な い. 外 へ の 流 失 を 予 防 す る た め18)19)2o で 行 っ た. 本研 究 は 成犬 摘 出陰 茎海 綿 体 の α受 容体 作 動 薬 の phenylephrine誘 発 拘 縮 及 び 高K+誘 Ca++再 発 拘縮 に 対 す る 去 液 中 で も細 胞 内Ca++の 負 荷 に は37 Tyrode液 使 用 薬 剤:(-)1. 弛 緩 反 応 に 与 え る 諸 種 薬 物 の 影 響 か ら, (Sigma, No. 87F-0023), papaverineの 作 用 機 序 を 検 討 した. chloride (Sigma, hydrochloride 実 験 対 象 お よ び方 法 体 重13kg前 kg)で 後 の 雑 種 成 犬 を ネ ン ブ タ ー ル(25mg/ 麻 酔 後, 陰 茎(同 時 に 腎臓, apamil hydrochloride 心臓 を 他 の実験材 diltiazem 料 と し て 使 用 した.)を 摘 出 した. 周 囲組 織 お よ び 尿 道 F-0087), 海 綿 体 を 剥 離 除 去 し, さ ら に 白膜 を 切 離 し, 陰 茎 海 綿 5'-cyclic 体 の み を 摘 出 しそ の 棒 状 標 本(10 2 1mm)を た. 97%02%+3%CO2の Tyrode液(NaCl NaHzPO, CaCl mM, 0. 3mM, 8mM, た20mlのMagnus管 作製 し 混 合 ガ ス で 飽 和 し た37 NaHCO311. 9mM, 2.7mM, MgCIZ 0.49mM, ethylene, 5.5mM, ph N', 7.4)を 満たし 内 に海 綿 体 標 本 の 一 方 を 灌 流 漕 A4684)を (Sigma, 一, glycol ver- No. 津, No. No, No, L中501, 3', AL10), 使 用 し た. 井, No ), 708中 ), bis(q-aminoethylether)-n, acid(egta)(半 48 adenosine hydrochloride(sigma, caffeine(石 中tetraacetic papaverine (Sigma No. 68F-0758), monophosphate(第 ryanodine(merck, KCI hydro- No. 88F-0589), N6, 2'-0-dibutveyl (-)1-isoproterenol Glucose hydrochloride sodium 118F-5017), bitartrate 1-phenylephrine No. 98F-0323), (Sigma, また を も っ て 行 った20). norepinephrine papaverineの 細胞 N, N', 薬 剤 の 使 用 に あ た っ て は, No. M3 薬 剤 を
3 o Phenylephrine(10M) K(30mM) n=4 M+SD
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8 1) Klinge, E. and Penttil, 0.: Distribution of noradrenaline and acetylcholinesterase in bull and rabbit penile erectile tissue. Ann. Med. Exp. Fenn., 47, 17-21, 1969, 2) Adikan, P. G. and Karim, S. M.: Adrenoreceptors in the human penis. J. Auton. Pharmac., 1, , ) de Tejada, S. I., Kim, N., Lagan, I., Krane, R. J. and Goldstein, I.: Regulation of adrenergic activity in penile corpus cavernosum. J. Urol.,
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