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1 総合製品情報概要 日本標準商品分類番号 BPR 双極性障害のうつ症状治療薬クエチアピンフマル酸塩徐放錠 薬価基準収載 劇薬 処方箋医薬品 ( 注意ー医師等の処方箋により使用すること ) 警告 (1) 著しい血糖値の上昇から 糖尿病性ケトアシドーシス 糖尿病性昏睡等の重大な副作用が発現し 死亡に至る場合があるので 本剤投与中は 血糖値の測定等の観察を十分に行うこと (2) 投与にあたっては あらかじめ上記副作用が発現する場合があることを 患者及びその家族に十分に説明し 口渇 多飲 多尿 頻尿等の異常に注意し このような症状があらわれた場合には 直ちに投与を中断し 医師の診察を受けるよう 指導すること ( 重要な基本的注意 の項参照 ) 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) (1) 昏睡状態の患者 [ 昏睡状態を悪化させるおそれがある ] (2) バルビツール酸誘導体等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者 [ 中枢神経抑制作用が増強される ] (3) アドレナリンを投与中の患者 ( アドレナリンをアナフィラキシーの救急治療に使用する場合を除く )( 相互作用 の項参照 ) (4) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (5) 糖尿病の患者 糖尿病の既往歴のある患者

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3 Bipresso COTETS 開発の経緯 2 ビプレッソ徐放錠の特性 3 Drug Information 4 臨床成績 8 第 Ⅱ/Ⅲ 相試験 8 高齢者試験 14 製剤切替試験 17 副作用 19 薬物動態 21 単回投与時の血漿中濃度 21 反復投与時の血漿中濃度 22 製剤間の薬物動態比較 24 加齢の影響 25 肝機能障害の影響 26 腎機能障害の影響 26 吸収及び食事の影響 27 薬物相互作用 28 分布 28 代謝 29 排泄 31 薬効薬理 32 ビプレッソ徐放錠の作用機序 32 非臨床試験 33 安全性薬理試験及び毒性試験 34 安全性薬理試験 34 毒性試験 35 製剤学的事項 37 製剤の安定性 37 取扱い上の注意 38 包装 38 関連情報 38 主要文献 39 製造販売業者の氏名又は名称及び住所 39 付録 40 1

4 開発の経緯 双極性障害は 気分や感情の変化を基本とする精神疾患で 躁状態又はうつ状態を繰り返します かつては躁病エピソードと大うつ病エピソードの両方を伴う精神病性気分障害 ( 現在の双極 Ⅰ 型障害 ) とされていましたが 近年の臨床研究により 完全な躁病エピソードの代わりに より軽症で持続期間も短い軽躁病エピソードと大うつ病エピソードが入れ替わる双極 Ⅱ 型障害の存在が広く認知されはじめ 双極性障害全体に注意が向けられるようになりました しかしながら 双極性障害の大うつ病エピソードと大うつ病性障害は鑑別が難しく 他の精神疾患にも間違われやすいため 正しく診断されるまでには時間を要します また 双極性障害は再発しやすく 自殺リスクが高いことも問題とされています クエチアピンフマル酸塩 ( 以下 クエチアピン ) は 米国 Zeneca 社 ( 現 : AstraZeneca 社 ) で合成 開発されたジベンゾチアゼピン系誘導体です 日本ではクエチアピン錠 ( 製品名 : セロクエル R ) が 統合失調症 ( 承認時は精神分裂病 ) を効能 効果とする抗精神病剤として 2000 年に承認されています その後 海外においては服薬アドヒアランス向上を目的に 1 日 1 回投与の徐放性製剤であるクエチアピン徐放錠が開発されました クエチアピン徐放錠は楕円形のマトリックス錠で クエチアピン錠と同一の有効成分を含有しています 国内外のガイドラインでは 双極性障害におけるうつ症状の治療薬の1つとしてクエチアピンが推奨されており 1)~3) 第一選択薬として位置づけているガイドライン 2),3) もあります しかし 日本ではクエチアピンの双極性障害に対する効能 効果は承認されていませんでした このような状況を解消するため 医療上の必要性の高い未承認薬 適応外薬検討会議 での検討の結果 クエチアピンは 双極性障害におけるうつ状態 に対する医療上の必要性が高いと判断され 2010 年 12 月に厚生労働省から開発要請が発出されました ( 平成 22 年 12 月 13 日医政研発 1213 第 1 号 薬食審査発 1213 第 1 号 ) 双極性障害の大うつ病エピソードと診断された患者を対象としたクエチアピン徐放錠による臨床試験を実施した結果 有効性及び安全性が確認され 2017 年 7 月 ビプレッソ徐放錠 50mg 徐放錠 150mgが 双極性障害におけるうつ症状の改善 を効能 効果として承認されました 2

5 ビプレッソ徐放錠の特性 Bipresso 1クエチアピンフマル酸塩を有効成分とする徐放錠で 1 日 1 回就寝前投与の双極性障害のうつ症状治療薬です 2双極性障害のうつ症状に対して優れた改善効果を示します (9 11 ページ ) 3うつ症状の改善は 投与 1 週目より認められました (10 ページ ) 4うつ症状の改善は 投与 52 週目 ( 終了時 ) まで維持されました ( ページ ) 5承認時までの国内の臨床試験では 341 例中 287 例 (84.2%) に臨床検査値異常を含む副作用が認められました 主な副作用は 傾眠 (50.7%) 口渇 ( % ) 倦怠感 ( % ) 体重増加 ( % ) アカシジア ( 9. 1 % ) 便秘 (8.8%) 血中プロラクチン増加(8.2%) でした ( 承認時 :2017 年 7 月 ) (19 20 ページ ) 重大な副作用として 高血糖 糖尿病性ケトアシドーシス 糖尿病性昏睡 低血糖 悪性症候群 (Syndrome malin) 横紋筋融解症 痙攣 無顆粒球症 白血球減少 肝機能障害 黄疸 麻痺性イレウス 遅発性ジスキネジア 肺塞栓症 深部静脈血栓症があらわれることがあります (6 ページ ) 効能 効果 用法 用量 用法 用量に関連する使用上の注意 警告 禁忌を含む使用上の注意 につきましては 4 ~ 7 ページをご参照ください 副作用につきましては ページをご参照ください 3

6 Drug Information 警告 禁忌を含む使用上の注意 の改訂には十分ご留意ください BPR 双極性障害のうつ症状治療薬クエチアピンフマル酸塩徐放錠 劇薬 処方箋医薬品 ( 注意ー医師等の処方箋により使用すること ) 薬価基準収載 貯 法 : 室温保存 開封後は湿気を避けて保存すること 使用期限 : ケース等に表示 ( 製造後 3 年 ) 使用期限内であっても開封後はなるべく速やかに使用すること 注 意 : 取扱い上の注意 の項参照 警告 (1) 著しい血糖値の上昇から 糖尿病性ケトアシドーシス 糖尿病性昏睡等の重大な副作用が発現し 死亡に至る場合があるので 本剤投与中は 血糖値の測定等の観察を十分に行うこと (2) 投与にあたっては あらかじめ上記副作用が発現する場合があることを 患者及びその家族に十分に説明し 口渇 多飲 多尿 頻尿等の異常に注意し このような症状があらわれた場合には 直ちに投与を中断し 医師の診察を受けるよう 指導すること ( 重要な基本的注意 の項参照 ) 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) (1) 昏睡状態の患者 [ 昏睡状態を悪化させるおそれがある ] (2) バルビツール酸誘導体等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者 [ 中枢神経抑制作用が増強される ] (3) アドレナリンを投与中の患者 ( アドレナリンをアナフィラキシーの救急治療に使用する場合を除く ) ( 相互作用 の項参照) (4) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (5) 糖尿病の患者 糖尿病の既往歴のある患者 1. 組成 ビプレッソ徐放錠 50mg ビプレッソ徐放錠 150mg 2. 製剤の性状 組成 性状 有効成分 1 錠中日局クエチアピンフマル酸塩 57.56mg ( クエチアピンとして 50mg) 1 錠中日局クエチアピンフマル酸塩 mg ( クエチアピンとして 150mg) 添加物 乳糖水和物 結晶セルロース ヒプロメロース クエン酸ナトリウム水和物 ステアリン酸マグネシウム マクロゴール 酸化チタン 黄色三二酸化鉄 三二酸化鉄 乳糖水和物 結晶セルロース ヒプロメロース クエン酸ナトリウム水和物 ステアリン酸マグネシウム マクロゴール 酸化チタン 有効成分に関する理化学的知見 一般名 : クエチアピンフマル酸塩 (Quetiapine Fumarate) 化 学 名 :2-[2-(4-Dibenzo[b,f][1,4] thiazepin-11-ylpiperazin-1-yl)ethoxy] ethanol hemifumarate 構造式 : S O OH HO2C CO2H ビプレッソ 徐放錠 50mg 剤形色外形 大きさ 重量 フィルムコーティうすい黄ング錠みの赤色 ( 徐放錠 ) フィルムビプレッソ コーティ徐放錠 150mg ング錠 ( 徐放錠 ) 白色 表裏側面 直径厚さ重量 長径約 16.3mm 短径約 6.6mm 約 5.1mm 約 513mg 表裏側面 直径厚さ重量 長径約 17.3mm 短径約 6.8mm 約 5.5mm 約 589mg 識別コード XR 50 XR 150 分子式 :(C21H253O2S)2 C 4H4O4 分子量 : 融点 : 約 174 ( 分解 ) 分配係数 :(1- オクタノール / 水系 ) ph ph ph 性 状 : クエチアピンフマル酸塩は白色の粉末である メタノールにやや溶けにくく 水又はエタノール (99.5) に溶けにくい 2 4

7 Bipresso 効能 効果 双極性障害におけるうつ症状の改善 用法 用量 通常 成人にはクエチアピンとして 1 回 50mg より投与を開始し 2 日以上の間隔をあけて 1 回 150mg へ増量する その後 さらに 2 日以上の間隔をあけて 推奨用量である 1 回 300mg に増量する なお いずれも 1 日 1 回就寝前とし 食後 2 時間以上あけて経口投与すること < 用法 用量に関連する使用上の注意 > (1) うつ症状が改善した場合には 本剤の投与継続の要否について検討し 本剤を漫然と投与しないよう注意すること [ 双極性障害の維持療法における日本人での本剤の有効性及び安全性は確立していない ] (2) 肝機能障害のある患者及び高齢者では クリアランスが減少し血漿中濃度が上昇することがあるため 2 日以上の間隔をあけて患者の状態を観察しながら 1 日 50mgずつ慎重に増量すること ( 慎重投与 及び 薬物動態 の項参照 ) 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 肝機能障害のある患者 ( 用法 用量に関連する使用上の注意 及び 薬物動態 の項参照 ) (2) 心 血管疾患 脳血管障害 低血圧又はそれらの疑いのある患者 [ 投与初期に一過性の血圧降下があらわれることがある ] (3) てんかん等の痙攣性疾患 又はこれらの既往歴のある患者 [ 痙攣閾値を低下させるおそれがある ] (4) 不整脈又はその既往歴のある患者 先天性 QT 延長症候群の患者 又は QT 延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者 [ 本剤の投与により QT 間隔が延長する可能性がある ] (5) 自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者 [ 症状を悪化させるおそれがある ] (6) 脳の器質的障害のある患者 [ 他の抗うつ剤で精神症状の悪化が認められたとの報告がある ] (7) 衝動性が高い併存障害を有する患者 [ 他の抗うつ剤で精神症状の悪化が認められたとの報告がある ] (8) 高齢者 ( 用法 用量に関連する使用上の注意 及び 高齢者への投与 の項参照 ) (9) 糖尿病の家族歴 高血糖あるいは肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者 ( 重要な基本的注意 の項参照) 2. 重要な基本的注意 (1) 本剤の投与により 著しい血糖値の上昇から 糖尿病性ケトアシドーシス 糖尿病性昏睡等の致命的な経過をたどることがあるので 本剤投与中は 血糖値の測定や口渇 多飲 多尿 頻尿等の観察を十分に行うこと 特に 高血糖 肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者では 血糖値が上昇し 代謝状態を急激に悪化させるおそれがある (2) 本剤の投与により 低血糖があらわれることがあるので 本剤投与中は 脱力感 倦怠感 冷汗 振戦 傾眠 意識障害等の低血糖症状に注意するとともに 血糖値の測定等の観察を十分に行うこと (3) 本剤の投与に際し あらかじめ上記 (1) 及び (2) の副作用が発現する場合があることを 患者及びその家族に十分に説明し 高血糖症状 ( 口渇 多飲 多尿 頻尿等 ) 低血糖症状 ( 脱力感 倦怠感 冷汗 振戦 傾眠 意識障害等 ) に注意し このような症状があらわれた場合には 直ちに投与を中断し 医師の診察を受けるよう 指導すること (4) 大うつ病性障害等の精神疾患 ( 双極性障害におけるうつ症状を含む ) を有する患者への抗うつ剤の投与により 24 歳以下の患者で 自殺念慮 自殺企図のリスクが増加するとの報告があるため 本剤の投与にあたっては リスクとベネフィットを考慮すること ( その他の注意 の項参照) (5) うつ症状を呈する患者は希死念慮があり 自殺企図のおそれがあるので このような患者は投与開始早期並びに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること (6) 不安 焦燥 興奮 パニック発作 不眠 易刺激性 敵意 攻撃性 衝動性 アカシジア / 精神運動不穏 軽躁 躁病等があらわれることが報告されている また 因果関係は明らかではないが これらの症状 行動を来した症例において 基礎疾患の悪化又は自殺念慮 自殺企図 他害行為が報告されている 患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに これらの症状の増悪が観察された場合には 服薬量を増量せず 徐々に減量し 中止するなど適切な処置を行うこと (7) 自殺目的での過量服用を防ぐため 自殺傾向が認められる患者に処方する場合には 1 回分の処方日数を最小限にとどめること (8) 家族等に自殺念慮や自殺企図 興奮 攻撃性 易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い 医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること (9) 本剤の投与により体重増加を来すことがあるので 肥満に注意し 肥満の徴候があらわれた場合は 食事療法 運動療法等の適切な処置を行うこと (10) 本剤は 特に治療開始初期に起立性低血圧を起こすことがあるので 立ちくらみ めまい等の低血圧症状があらわれた場合には減量等 適切な処置を行うこと (11) 本剤は主として中枢神経系に作用するため 眠気 注意力 集中力 反射運動能力等の低下が起こることがあるので 本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること (12) 前治療薬からの切り替えの際 精神症状が悪化する可能性があるので観察を十分行いながら前治療薬の用量を減らしつつ 本薬を徐々に増量することが望ましい また 症状の悪化が認められた場合には 他の治療法に切り替えるなど適切な処置を行うこと (13) 投与量の急激な減少ないし投与の中止により 不眠 悪心 頭痛 下痢 嘔吐等の離脱症状があらわれることがある 投与を中止する場合には 徐々に減量するなど慎重に行うこと (14) 抗精神病薬において 肺塞栓症 静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので 不動状態 長期臥床 肥満 脱水状態等の危険因子を有する患者に投与する場合には注意すること 5

8 3. 相互作用 クエチアピンは複数の経路で広範に代謝される クエチアピンの代謝に関与する主な P450 酵素は CYP3A4 である (1) 併用禁忌 ( 併用しないこと ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 アドレナリン (アナフィラキシーの救急治療に使用する場合を除く ) ( ボスミン ) アドレナリンの作用を逆転させ 重篤な血圧降下を起こすことがある (2) 併用注意 ( 併用に注意すること ) アドレナリンはアドレナリン作動性 α β- 受容体の刺激剤であり 本剤の α- 受容体遮断作用により β- 受容体の刺激作用が優位となり 血圧降下作用が増強される 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 中枢神経抑制剤アルコール CYP3A4 誘導作用を有する薬剤注 ) フェニトインカルバマゼピンバルビツール酸誘導体リファンピシン等 強い CYP3A4 阻害作用を有する薬剤イトラコナゾール等 CYP3A4 阻害作用を有する薬剤エリスロマイシン等 中枢神経抑制作用が増強することがあるので 個々の患者の症状及び忍容性に注意し 慎重に投与すること 本剤の作用が減弱することがある 本剤の作用を増強するおそれがあるので 個々の患者の症状及び忍容性に注意し 本剤を減量するなどして慎重に投与すること 併用により本剤の血漿中濃度が高値となり QT 間隔が延長するおそれがある 本剤の作用を増強するおそれがあるので 個々の患者の症状及び忍容性に注意し 慎重に投与すること 薬力学的相互作用を起こすことがある 本剤の主要代謝酵素である CYP3A4 の誘導により クリアランスが増加することがある 外国人にフェニトインを併用投与したとき クエチアピンの経口クリアランスが約 5 倍に増加し Cmax 及び AUC はそれぞれ 66% 及び 80% 低下した 本剤の主要代謝酵素である CYP3A4 を強く阻害するため 血漿中濃度が上昇する可能性がある 外国人に強い CYP3A4 阻害剤であるケトコナゾール ( 経口剤 : 国内未発売 ) を併用投与したとき クエチアピンの Cmax 及び AUC はそれぞれ単独投与の 3.35 倍及び 6.22 倍であった 本剤の主要代謝酵素である CYP3A4 を阻害するため 血漿中濃度が上昇する可能性がある 注 ) これらの薬剤を投与中止する場合には 本剤の減量を要することがある 4. 副作用承認時までの国内の臨床試験では 341 例中 287 例 (84.2%) に臨床検査値異常を含む副作用が認められた 主な副作用は 傾眠 (50.7%) 口渇 (23.5%) 倦怠感(10.9%) 体重増加(10.9%) アカシジア (9.1%) 便秘 (8.8%) 血中プロラクチン増加 (8.2%) で (2) その他の副作用あった ( 承認時 :2017 年 7 月 ) (1) 重大な副作用 1 ) 高血糖 糖尿病性ケトアシドーシス 糖尿病性昏睡 : 高血糖 (1% 未満 ) があらわれ 糖尿病性ケトアシドーシス 糖尿病性昏睡 ( いずれも頻度不明注 ) から死亡に至るなどの致命的な経過をたどることがあるので 血糖値の測定や 口渇 多飲 多尿 頻尿等の観察を十分に行い 異常が認められた場合には 投与を中止し インスリン製剤の投与を行うなど 適切な処置を行うこと 2 ) 低血糖 : 低血糖 ( 頻度不明注 ) があらわれることがあるので 脱力感 倦怠感 冷汗 振戦 傾眠 意識障害等の低血糖症状が認められた場合には 投与を中止し適切な処置を行うこと 3 ) 悪性症候群 (Syndrome malin): 悪性症候群 ( 頻度不明注 ) があらわれることがあるので 無動緘黙 強度の筋強剛 嚥下困難 頻脈 血圧の変動 発汗等が発現し それにひきつづき発熱がみられる場合は 投与を中止し 体冷却 水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと 本症発症時には 白血球の増加やCK(CPK) の上昇がみられることが多く また ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある なお 高熱が持続し 意識障害 呼吸困難 循環虚脱 脱水症状 急性腎障害へと移行し 死亡した例が報告されている 4 ) 横紋筋融解症 : 横紋筋融解症 ( 頻度不明注 ) があらわれることがあるので 筋肉痛 脱力感 CK(CPK) 上昇 血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと また 横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること 5 ) 痙攣 : 痙攣 ( 頻度不明注 ) があらわれることがある このような症状があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 6 ) 無顆粒球症 白血球減少 : 無顆粒球症 ( 頻度不明注 ) 白血球減少 (1% 未満 ) があらわれることがあるので 血液検査を行うなど 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 7 ) 肝機能障害 黄疸 :AST(GOT) ALT(GPT) γ-gtp Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害 (1% 未満 ) 黄疸 ( 頻度不明注 ) があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 8 ) 麻痺性イレウス : 腸管麻痺 ( 食欲不振 悪心 嘔吐 著しい便秘 腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状 ) を来し 麻痺性イレウス ( 頻度不明注 ) に移行することがあるので 腸管麻痺があらわれた場合には 投与を中止するなど適切な処置を行うこと 9 ) 遅発性ジスキネジア : 口周部等の不随意運動 ( 頻度不明注 ) があらわれ 投与中止後も持続することがある 10) 肺塞栓症 深部静脈血栓症 : 抗精神病薬において 肺塞栓症 静脈血栓症 ( いずれも頻度不明注 ) ) 等の血栓塞栓症が報告されているので 観察を十分に行い 息切れ 胸痛 四肢の疼痛 浮腫等が認められた場合には 投与を中止するなど適切な処置を行うこと 注 ) 同一有効成分含有のセロクエル及び外国の副作用のため頻度不明 精神神経系 錐体外路症状 注 ) 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満頻度不明 めまい 頭痛 傾眠 アカシジア 鎮静 うつ病 軽躁 不眠症 運動緩慢 構語障害 ジストニア 注意力障害 過眠症 片頭痛 せん妄 易刺激性 躁病 自殺念慮 自殺企図 自傷行動 流涎過多 歩行障害 筋痙縮 筋骨格硬直 ジスキネジア 構音障害 錐体外路障害 振戦 不安 幻覚の顕在化 健忘 攻撃的反応 意識レベルの低下 昏迷 神経症 妄想の顕在化 リビドー亢進 感情不安定 激越 錯乱 思考異常 人格障害 多幸症 舞踏病様アテトーシス 悪夢 独語 衝動行為 自動症 敵意 統合失調性反応 協調不能 レストレスレッグス症候群 筋強剛 嚥下障害 眼球回転発作 パーキンソン症候群 血液 白血球数増加 顆粒球減少 好酸球増加 症 貧血 血小板減少 循環器系 肝臓 頻脈 低血圧 高血圧 起立性低血圧 動悸 不整脈 心電図 QT 延長 ALT(GPT) LDH 上昇 肝機上昇 AST 能検査異常 (GOT) 上昇 γ-gtp 上昇 心悸亢進 心電図異常 徐脈 失神 血管拡張 Al-P 上昇 ビリルビン血症 呼吸器系鼻閉去痰困難 鼻炎 咳増加 消化器系 便秘 食欲亢進 腹部不快感 腹痛 下痢 悪心 嘔吐 過食 腹部膨満 消化鼓腸放屁 消化管障害 吐不良 胃炎 胃食血 直腸障害 膵炎道逆流性疾患 食欲減退 6

9 Bipresso 眼 代謝 内分泌 注 ) 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満頻度不明 高プロラクチン血症 TSH 上昇 高トリグリセリド血症 甲状腺疾患 高カリウム血症 TSH 減少 高尿酸血症 高脂血症 尿糖陽性 FT4 減少 乳汁漏出症 瞳孔反射障害 弱視 結膜炎 T4 減少 高コレステロール血症 T3 減少 月経異常 肥満症 痛風 低ナトリウム血症 水中毒 多飲症 過敏症湿疹発疹 血管浮腫 そう痒 泌尿器系 その他 口渇 口内乾燥 倦怠感 体重増加 薬剤離脱症候群 ( 不眠 悪心 頭痛 下痢 嘔吐 ) CK (CPK) 上昇 感覚鈍麻 膀胱炎 尿蛋白陽性 排尿困難 回転性めまい 歯痛 無力症 悪寒 末梢性浮腫 靱帯捻挫 体重減少 関節痛 背部痛 筋肉痛 味覚異常 脱毛症 多汗症 尿失禁 尿閉 BU 上昇 持続勃起 射精異常 インポテンス 頻尿 意欲低下 発熱 胸痛 舌麻痺 浮腫 ほてり 顔面浮腫 腫瘤 過量投与 骨盤痛 歯牙障害 関節症 滑液包炎 筋無力症 悪化反応 偶発外傷 耳の障害 ざ瘡 注 ) 同一有効成分含有のセロクエル及び外国の副作用のため頻度不明 5. 高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊婦等 : 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない 動物実験 ( ラット及びウサギ ) で胎児への移行が報告されている また 妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合 新生児に哺乳障害 傾眠 呼吸障害 振戦 筋緊張低下 易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある ] (2) 授乳婦 : 授乳中の婦人に投与する場合には 授乳を中止させること [ 母乳中へ移行することが報告されている ] 7. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない ( 国内での使用経験がない ) 8. 過量投与症状 : 主な症状は傾眠 鎮静 頻脈 低血圧等である まれに昏睡 死亡に至る症例が報告されている 処置 : 本剤に特異的な解毒剤はないため維持療法を行うこと 早期の胃洗浄は有効である 呼吸抑制があらわれた場合には気道の確保 人工呼吸等の適切な処置を行うこと 低血圧があらわれた場合には輸液 交感神経作動薬の投与等の適切な処置を行うこと ただし アドレナリン ドパミンは クエチアピンの α- 受容体遮断作用により低血圧を悪化させる可能性があるので投与しないこと 9. 適用上の注意 (1) 薬剤交付時 :PTP 包装の薬剤は PTPシートから取り出して服用するよう指導すること [PTPシートの誤飲により 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し 更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ] (2) 服用時 : 本剤は徐放性製剤であるため 割ったり 砕いたり すりつぶしたりしないで そのままかまずに服用するよう指導すること [ 割ったり 砕いたり すりつぶしたりして服用すると 本剤の徐放性が失われ 薬物動態が変わるおそれがある ] 10. その他の注意 (1) 本剤による治療中 原因不明の突然死が報告されている (2) 本剤と同一有効成分を含有するセロクエルの国内臨床試験において 因果関係が不明の心筋梗塞 出血性胃潰瘍が報告されている また セロクエルの申請時に用いた外国長期投与試験において 急性腎障害が報告されている (3) 外国で実施された認知症に関連した精神病症状 ( 承認外効能 効果 ) を有する高齢患者を対象とした 17の臨床試験において クエチアピンを含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6 ~1.7 倍高かったとの報告がある また 外国での疫学調査において 定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある (4) 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患 ( 双極性障害のうつ症状を含む ) を有する患者を対象とした 複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において 24 歳以下の患者では 自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった なお 25 歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず 65 歳以上においてはそのリスクが減少した (5) イヌで長期大量 (100mg/kg/ 日を 6 及び 12 カ月間 ) 経口投与により コレステロール合成阻害によると考えられる三角状後白内障が認められた しかし カニクイザル ( 最大 225mg/ kg/ 日を 56 週間 ) 及びげっ歯類に投与しても白内障は認められなかった また 臨床試験においても 本剤と関連した角膜混濁は認められなかった (6) ラットに 24 カ月間経口投与したがん原性試験において 20mg/kg/ 日以上の雌の投与群で乳腺腫瘍の発現頻度の上昇が報告されている これらの腫瘍の所見は げっ歯類においてプロラクチンと関連した所見として報告されているが ヒトではプロラクチン濃度の上昇と腫瘍形成の関連性は明確にされていない 2018 年 10 月改訂 ( 第 5 版 ) 詳細は製品添付文書をご参照ください なお この D.I. は 2018 年 10 月現在の製品添付文書に基づいて作成しました BPR05-S

10 用量調節期継続投与漸増期維持期移行期漸減観察期臨床成績 警告 禁忌を含む使用上の注意 等につきましては 4 ~7 ページをご参照ください 第 Ⅱ/Ⅲ 相試験 4) 承認時評価資料 : 社内資料 ( 第 Ⅱ/Ⅲ 相試験 :CL-0021) 試験方法 目 的 試験デザイン 対 象 投与方法投与期間 有効性評価項目 治療 Ⅰ 期 ( 二重盲検比較試験 ) 治療 Ⅱ 期 ( 非盲検継続投与試験 ) 前治療 Ⅰ 期 双極性障害の大うつ病エピソードと診断された患者において ビプレッソ徐放錠のプラセボに対する優越性を検討する また ビプレッソ徐放錠の安全性及び薬物動態について検討する 多施設共同プラセボ対照二重盲検無作為化並行群間比較試験 DSM-Ⅳ-TR における双極性障害の大うつ病エピソードと診断された患者 430 例 [ 有効性解析対象例 :430 例 ( プラセボ群 :177 例 ビプレッソ徐放錠 300mg 群 :179 例 ビプレッソ徐放錠 150mg 群 :74 例 )] 1 [ 安全性解析対象例 :430 例 ( プラセボ群 :177 例 ビプレッソ徐放錠 300mg 群 :179 例 ビプレッソ徐放錠 150mg 群 :74 例 )] < 主な選択基準 > DSM-IV-TR における双極 Ⅰ 型障害及び双極 Ⅱ 型障害患者で 直近のエピソードが大うつ病エピソードと M.I..I. を用いて診断された患者 HAM-D17 の合計スコアが 20 点以上かつ HAM-D17 抑うつ気分スコアが 2 点以上である患者 年齢 :20 歳以上 65 歳未満 入院 外来 : 不問 ( 前観察期及び治療 Ⅰ 期中の入院 外来の変更は不可 ) ビプレッソ徐放錠 150mg 2 300mg 又はプラセボを 1 日 1 回就寝前に 8 週間経口投与した ビプレッソ徐放錠の投与量は 初期用量 50mg/ 日から開始し 3 日目に まで漸増 5 日目以降は割り付け群の用量 ( 2 又は 300mg/ 日 ) とした 主要評価項目 : 治療 Ⅰ 期最終時における MADRS 合計スコアの治療開始時からの変化量副次評価項目 :MADRS HAM-D17 CGI-BP-S(Overall bipolar illness: 総合 Depression: うつ病 Mania: 躁病 ) CGI-BP-C(Overall bipolar illness: 総合 Depression: うつ病 Mania: 躁病 ) 治療 Ⅱ 期第 Ⅱ/Ⅲ 相試験に参加し 8 週間の治療 Ⅰ 期を完了した患者において ビプレッソ徐放錠を長期投与した場合の安全性 有効性及び薬物動態について検討する 多施設共同非盲検非対照継続投与試験 第 Ⅱ/Ⅲ 相試験の治療 Ⅰ 期 8 週間を完了し 治験継続可能と判断された双極性障害の大うつ病エピソード患者 307 例 [ 有効性解析対象例 :373 例 ( プラセボ群からの切り替え例 a) :120 例 300mg 群からの継続例 b) :179 例 150mg 群からの継続例 c) :74 例 )] 3 [ 安全性解析対象例 :373 例 ( プラセボ群からの切り替え例 a) :120 例 300mg 群からの継続例 b) :179 例 150mg 群からの継続例 c) :74 例 )] 治療 Ⅰ 期又は治療 Ⅱ 期でビプレッソ徐放錠が投与された症例を解析対象とした 治療 Ⅰ 期からの移行期として二重盲検下で治療 Ⅰ 期と同じ用量を 4 週間投与したのち 1 週間の用量調整期を経て ビプレッソ徐放錠 150mg 2 又は 300mgを1 日 1 回就寝前に39 週間経口投与した なお 治療 Ⅰ 期にプラセボ群であった患者は 移行期ののちビプレッソ徐放錠を50mg/ 日から開始し 3 日目に へ漸増 治療 Ⅰ 期にビプレッソ徐放錠 150mg 群及びビプレッソ徐放錠 300mg 群であった患者は 移行期ののちビプレッソ徐放錠をで投与し 15 日目以降はいずれの患者でも増量規定 減量規定に基づき 2 又は300mg/ 日とした MADRS HAM-D17 CGI-BP-S(Overall bipolar illness: 総合 Depression: うつ病 Mania: 躁病 ) CGI-BP-C(Overall bipolar illness: 総合 Depression: うつ病 Mania: 躁病 ) 期期 4 8 週 後観-14 日 察期4 日 12 週 13 週 52 週 53 週 54 週 治療開始時 単盲検 二重盲検 二重盲検 単盲検 非盲検 プラセボ群 50mg/ 日 2 又は 300mg/ 日 ビプレッソ徐放錠 300mg 群 50mg/ 日 300mg/ 日 2 又は300mg/ 日 ビプレッソ徐放錠 150mg 群 50mg/ 日 2 2 又は300mg/ 日 DSM-Ⅳ-TR: 精神疾患の診断 統計マニュアル第 4 版 ( 解説改訂 ) M.I..I.: 精神疾患簡易構造化面接法 HAM-D17: ハミルトンうつ病評価尺度 (17 項目 ) MADRS: モンゴメリ アスベルグうつ病評価尺度 CGI-BP-S: 臨床全般印象尺度 - 双極性障害重症度 CGI-BP-C: 臨床全般印象尺度 - 双極性障害改善度 1: ビプレッソ徐放錠 150mg 群は 治験実施計画の変更に伴い試験途中で割り付けを中止した そのため 有効性評価はプラセボ群及びビプレッソ徐放錠 300mg 群の結果を提示した 2: ビプレッソ徐放錠の承認用量は 1 日 300mg である 3: 治療 Ⅰ 期のビプレッソ徐放錠 150mg 群は 治験実施計画の変更に伴い試験途中で割り付けを中止した また プラセボ群からの切り替え例は ビプレッソ徐放錠の投与期間がほかと異なり 一概には比較できない そのため 有効性評価は 300mg 群からの継続例の結果を提示した 4: 治療期を 300mg/ 日で終えた場合 ( 中止時に 300mg/ 日を服用していた場合についても可能な限り ) 漸減期 (投与 ) を設定した 8 a): 治療 Ⅰ 期でプラセボ群に割り当てられ 治療 Ⅱ 期でビプレッソ徐放錠 150mg 2 又は300mgの投与へ切り替えられた患者 b): 治療 Ⅰ 期でビプレッソ徐放錠 300mg 群に割り当てられ 治療 Ⅱ 期でビプレッソ徐放錠 150mg 2 又は300mgの投与が継続された患者 c): 治療 Ⅰ 期でビプレッソ徐放錠 150mg 群に割り当てられ 治療 Ⅱ 期でビプレッソ徐放錠 150mg 2 又は300mgの投与が継続された患者

11 Bipresso 治療 Ⅰ 期 : 二重盲検比較試験 主要評価項目 : 治療 Ⅰ 期最終時におけるMADRS 合計スコアの治療開始時からの変化量 治療 Ⅰ 期 治療 Ⅰ 期最終時における MADRS 合計スコアの治療開始時からの変化量 ( 平均値 ±SD) は プラセボ群 -10.1± 10.9 ビプレッソ徐放錠 300mg 群 -12.6±11.4であった ビプレッソ徐放錠 300mg 群とプラセボ群の治療開始時からの変化量の調整済み平均値の差 ( 両側 95% 信頼区間 ) は-2.4(-4.7,-0.2) であり ビプレッソ徐放錠 300mg 群において プラセボ群と比べて統計学的に有意な低下が認められた 治療 Ⅰ 期最終時における MADRS 合計スコアの治療開始時からの変化量 ( 治療 Ⅰ 期 LOCF):FAS プラセボ群 (n=177) ビプレッソ徐放錠 300mg 群 (n=179) 0 MADRS 合計スコアの治療開始時からの変化量 平均値 ±SD プラセボ群との調整済み平均値の差 :-2.4 両側 95% 信頼区間 :-4.7,-0.2 p=0.034 ( 治療開始時における MADRS 合計スコアを共変量 投与群及び双極性障害診断 (Ⅰ 型 /Ⅱ 型 ) を固定効果とするモデルを用いた共分散分析 ) -25 評価方法 MADRS( 下記参照 ) を用いてうつ症状の重症度を評価し 治療 Ⅰ 期最終時における MADRS 合計スコアの治療開始時からの変化量を検討した MADRS(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale: モンゴメリ アスベルグうつ病評価尺度 ) 5) MontgomeryとÅsbergが開発したうつ病評価尺度で 重症度 症状変化の評価を目的としている 抗うつ薬の治療評価や臨床評価にも広く用いられており 身体症状の影響を除外して 精神症状を中心とした評価を行う点が特徴である 10 項目から構成され 各項目の重症度は0( なし 正常 )~6( 最重度 ) で評価する 点数が高いほど重症であると考えられる 各項目の内容については 40 41ページ参照 承認された用法 用量 通常 成人にはクエチアピンとして 1 回 50mgより投与を開始し 2 日以上の間隔をあけて 1 回 150mgへ増量する その後 さらに 2 日以上の間隔をあけて 推奨用量である 1 回 300mgに増量する なお いずれも 1 日 1 回就寝前とし 食後 2 時間以上あけて経口投与すること 用法 用量に関連する使用上の注意 ( 抜粋 ) うつ症状が改善した場合には 本剤の投与継続の要否について検討し 本剤を漫然と投与しないよう注意すること [ 双極性障害の維持療法における日本人での本剤の有効性及び安全性は確立していない ] 使用上の注意 ( 抜粋 ) 重要な基本的注意 大うつ病性障害等の精神疾患 ( 双極性障害におけるうつ症状を含む ) を有する患者への抗うつ剤の投与により 24 歳以下の患者で 自殺念慮 自殺企図のリスクが増加するとの報告があるため 本剤の投与にあたっては リスクとベネフィットを考慮すること ( その他の注意 の項参照) うつ症状を呈する患者は希死念慮があり 自殺企図のおそれがあるので このような患者は投与開始早期並びに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること 9

12 副次評価項目 : 各評価時期におけるMADRS 合計スコアの治療開始時からの変化量 治療 Ⅰ 期 6) 投与 1 週時から8 週時までのすべての評価時点において ビプレッソ徐放錠 300mg 群でプラセボ群に比べて MADRS 合計スコアの治療開始時からの変化量の有意な低下が認められた 各評価時期における MADRS 合計スコアの治療開始時からの変化量 ( 治療 Ⅰ 期 ):FAS 0 1 週時 2 週時 3 週時 4 週時 6 週時 8 週時 MADRS 合計スコアの治療開始時からの変化量 * *** プラセボ群ビプレッソ徐放錠 300mg 群 ** 平均値 (95% 信頼区間 ) *:p<0.05 **:p<0.01 ***:p<0.001 *** ( プラセボ群との調整済み平均値の差 ** 治療開始時におけるMADRS 合計スコアを共変量 投与群 双極性障害診断 (Ⅰ 型 /Ⅱ 型 ) 時期及び投与群と時期の交互作用項を固定効果とするモデルを用いた反復測定混合効果モデルによる解析) * プラセボ群ビプレッソ徐放錠 300mg 群 (177) (179) (165) (162) (158) (157) (146) (150) (144) (147) (135) (138) : 解析方法 :MMRM 解析 分散構造 unstructured 評価方法 MADRS(9 ページ参照 ) を用いてうつ症状の重症度を評価し 各評価時期における MADRS 合計スコアの治療開始時からの変化量を検討した 副次評価項目 :MADRS 寛解例 治療 Ⅰ 期 MADRS 寛解例の割合は 投与 1 週時から8 週時までプラセボ群 2.3 ~26.6% ビプレッソ徐放錠 300mg 群 6.7 ~ 38.0% で推移し 治療 Ⅰ 期最終時には プラセボ群 26.6% ビプレッソ徐放錠 300mg 群 38.0% であった MADRS 寛解例 ( 治療 Ⅰ 期 LOCF):FAS (%) プラセボ群 (n=177) ビプレッソ徐放錠 300mg 群 (n=179) MADRS 寛解例の割合 週時 2 週時 3 週時 4 週時 6 週時 8 週時 治療 Ⅰ 期 最終時 評価方法 MADRS(9 ページ参照 ) を用いてうつ症状の重症度を評価し MADRS 合計スコアが 12 以下である症例を MADRS 寛解例として 各評価時期における MADRS 寛解例の割合を検討した 10

13 Bipresso 副次評価項目 : 治療 Ⅰ 期最終時におけるHAM-D17 合計スコアの治療開始時からの変化量 治療 Ⅰ 期 治療 Ⅰ 期最終時における HAM-D17 合計スコアの治療開始時からの変化量 ( 平均値 ±SD) は プラセボ群 -8.4±7.6 ビプレッソ徐放錠 300mg 群 -10.1±7.6であった ビプレッソ徐放錠 300mg 群とプラセボ群の治療開始時からの変化量の調整済み平均値の差 ( 両側 95% 信頼区間 ) は-1.7(-3.3,-0.1) であり ビプレッソ徐放錠 300mg 群において プラセボ群と比べて統計学的に有意な低下が認められた 治療 Ⅰ 期最終時における HAM-D17 合計スコアの治療開始時からの変化量 ( 治療 Ⅰ 期 LOCF):FAS HAM-D17 合計スコアの治療開始時からの変化量 プラセボ群 (n=177) -8.4 ビプレッソ徐放錠 300mg 群 (n=179) 平均値 ±SD プラセボ群との調整済み平均値の差 :-1.7 両側 95% 信頼区間 :-3.3,-0.1 p=0.033 ( 治療開始時の HAM-D17 合計スコアを共変量 投与群及び双極性障害診断 (Ⅰ 型 /Ⅱ 型 ) を固定効果とするモデルを用いた共分散分析 ) -18 評価方法 HAM-D17( 下記参照 ) を用いてうつ症状を評価し 治療 Ⅰ 期最終時における治療開始時からの HAM-D17 合計スコアの変化量を検討した HAM-D(Hamilton s Rating Scale for Depression: ハミルトンうつ病評価尺度 ) 7) Hamiltonが発表したうつ病評価尺度で 臨床研究や臨床の現場で広く活用されている 身体的要因も含めて うつ病症状を多元的に評価する 本試験で用いられている SIGH-D(StructuredInterviewGuidefortheHamilton DepressionRatingScale) はHAM-Dに関わる構造化面接法で 日本語版 8) が作成されている 各項目を 0 ~2 点 あるいは 0 ~4 点で評価する 点数が高いほど重症であると考えられる 本試験における副作用 治療 Ⅰ 期 副作用発現率は プラセボ群 29.4%(52/177 例 ) ビプレッソ徐放錠 300mg 群 74.3%(133/179 例 ) 主な副作用は プラセボ群では口渇 血中プロラクチン増加 うつ病各 2.8%( 各 5 例 ) など ビプレッソ徐放錠 300mg 群では傾眠 44.7% (80 例 ) 口渇 27.9%(50 例 ) などであった 副作用による投与中止は プラセボ群で 11 例 ( 軽躁 双極性障害のうつ状態の悪化各 4 例など ) ビプレッソ徐放錠 300mg 群で23 例 ( 眠気 6 例など ) みられた 死亡例はプラセボ群で 1 例 ( 自殺既遂 ) みられた 重篤な副作用は2 群ともみられなかった 参考 本試験実施中にビプレッソ徐放錠 150mg 群の割り付けを中止したため ビプレッソ徐放錠 150mg 群の安全性評価は参考として示す ビプレッソ徐放錠 150mg 群では 副作用発現率は 67.6%(50/74 例 ) 主な副作用は傾眠 35.1%(26 例 ) 便秘 口渇各 12.2%( 各 9 例 ) などであった 副作用による投与中止は5 例 ( 双極性障害のうつ状態の悪化など各 1 例 ) みられた 死亡例 重篤な副作用はみられなかった 11

14 治療 Ⅱ 期 : 非盲検継続投与試験 MADRS 合計スコアの推移 治療 Ⅰ 期とⅡ 期を併せた解析 6) 300mg 群からの継続例 b) のMADRS 合計スコア ( 平均値 ±SD) は 治療開始時の 30.9±6.9から8 週時には16.1± 10.6まで低下し その後もスコア低下は維持され 治療期最終時では15.7±12.0 となった 治療期最終時の治療開始時からの変化量 ( 平均値 ±SD) は-15.2±12.2であった なお 後観察期 (90 例 ) における MADRS 合計スコア ( 平均値 ±SD) は13.2±10.7 治療開始時からの変化量( 平均値 ±SD) は-17.4±11.4であった MADRS 合計スコアの推移 ( 治療 Ⅰ 期とⅡ 期を併せた解析 ):FAS MADRS 合計スコア 治療期最終時はLOCF それ以外の時期はOCでの要約統計量を示した mg 群からの継続例平均値 ±SD 治療開始時 前観 ( 週時 ) 治療期 後観 察期 最終時 察期 例数 (179) (179)(162) (150)(147) (138)(127)(120)(118)(117)(115)(115) (111) (105) (98) (92) (88) (83) (76) (74) (179) (90) (179)(157) (120) 治療 Ⅰ 期 治療 Ⅱ 期 評価時期 ( 週時 ) 治療開始時からの変化量 平均値 SD 治療期最終時 後観察期 評価方法 MADRS(9 ページ参照 ) を用いてうつ症状の重症度を評価し 前観察期から 52 週時 治療期最終時及び後観察期までの MADRS 合計スコアの推移を検討した HAM-D17 合計スコアの推移 治療 Ⅰ 期とⅡ 期を併せた解析 6) 300mg 群からの継続例のHAM-D17 合計スコア ( 平均値 ±SD) は 治療開始時の23.0±3.0から 8 週時には 11.5±6.6 まで低下し その後もスコア低下は維持され 治療期最終時では11.4±7.9 となった 治療期最終時の治療開始時からの変化量 ( 平均値 ±SD) は-11.6±8.3であった なお 後観察期 (90 例 ) における HAM-D17 合計スコア ( 平均値 ± SD) は10.4±7.3 治療開始時からの変化量( 平均値 ±SD) は-12.6±7.7であった HAM-D17 合計スコアの推移 ( 治療 Ⅰ 期とⅡ 期を併せた解析 ):FAS HAM-D 17 合計スコア 前観察期 治療開始時 治療 Ⅰ 期 治療 Ⅱ 期 治療期最終時はLOCF それ以外の時期はOCでの要約統計量を示した 300mg 群からの継続例平均値 ±SD ( 週時 ) 例数 (179) (179) (162) (150) (147) (138) (127) (120) (118) (117) (115) (105) (92) (83) (74) (179) (90) (179) (157) 治療期最終時 後観察期 評価時期 ( 週時 ) 治療開始時からの変化量 平均値 SD 治療期最終時 後観察期 評価方法 HAM-D17(11 ページ参照 ) を用いてうつ症状を評価し 前観察期から 52 週時 治療期最終時及び後観察期までの HAM-D17 合計スコアの推移を検討した 12

15 Bipresso 本試験における副作用 治療 Ⅰ 期とⅡ 期を併せた解析 副作用発現率は 300mg 群からの継続例 88.8%(159/179 例 ) プラセボ群からの切り替え例 a) 83.3%(100/120 例 ) 主な副作用は300mg 群からの継続例では傾眠 54.2%(97 例 ) 口渇 28.5%(51 例 ) 倦怠感 アカシジア各 11.7%( 各 21 例 ) など プラセボ群からの切り替え例では傾眠 48.3%(58 例 ) 体重増加 15.8%(19 例 ) 口渇 14.2%(17 例 ) などであった 副作用による投与中止は 300mg 群からの継続例で 39 例 ( 傾眠 18 例など ) プラセボ群からの切り替え例で 13 例 ( 傾眠 6 例など ) みられた 死亡例はなく 重篤な副作用は300mg 群からの継続例で2 例 ( 躁病 心房粗動各 1 例 ) みられた 漸減期及び後観察期は 300mg 群からの継続例では 66 例及び96 例 プラセボ群からの切り替え例では 46 例及び 90 例に設定された 離脱症状について 漸減期又は後観察期に発現した薬剤離脱症候群及び離脱症候群の有害事象は 300mg 群からの継続例では薬剤離脱症候群が後観察期に2 例 (2.1%) 離脱症候群が漸減期に1 例 (1.5%) 後観察期に2 例 (2.1%) プラセボ群からの切り替え例では薬剤離脱症候群が後観察期に1 例 (1.1%) 離脱症候群が漸減期に1 例 (2.2%) であったが 300mg 群からの継続例で後観察期に発現した離脱症候群 1 例を除き いずれも回復した 反跳現象については MADRS 等のうつ症状の評価項目では後観察期に明らかな悪化はみられなかった また 漸減期又は後観察期に発現したうつ病の有害事象及び自殺に関連する有害事象は 300mg 群からの継続例ではうつ病及び自傷行動がそれぞれ同一症例の漸減期及び後観察期に1 例 自殺企図が後観察期に1 例 プラセボ群からの切り替え例ではうつ病が漸減期に1 例であったが いずれも重篤な有害事象ではなく 回復が認められた 参考 治療 Ⅰ 期でビプレッソ徐放錠 150mg 群の割り付けを中止したため 150mg 群からの継続例 c) の安全性評価は参考として示す 150mg 群からの継続例では 副作用発現率は 81.1%(60/74 例 ) 主な副作用は傾眠 45.9%(34 例 ) 便秘 18.9%(14 例 ) 口渇 16.2%(12 例 ) などであった 副作用による投与中止は11 例 ( 傾眠 6 例など ) みられた 死亡例はなく 重篤な副作用は2 例 ( 自殺企図 横紋筋融解症各 1 例 ) みられた 漸減期及び後観察期は 150mg 群からの継続例では 32 例及び41 例に設定された 離脱症状について 薬剤離脱症候群及び離脱症候群の有害事象は 漸減期及び後観察期に認められなかった 反跳現象についても うつ病の有害事象又は自殺に関連する有害事象は 漸減期及び後観察期に認められなかった a): 治療 Ⅰ 期でプラセボ群に割り当てられ 治療 Ⅱ 期でビプレッソ徐放錠 150mg 又は 300mg の投与へ切り替えられた患者 b): 治療 Ⅰ 期でビプレッソ徐放錠 300mg 群に割り当てられ 治療 Ⅱ 期でビプレッソ徐放錠 150mg 又は 300mg の投与が継続された患者 c): 治療 Ⅰ 期でビプレッソ徐放錠 150mg 群に割り当てられ 治療 Ⅱ 期でビプレッソ徐放錠 150mg 又は 300mg の投与が継続された患者 承認された用法 用量 通常 成人にはクエチアピンとして 1 回 50mgより投与を開始し 2 日以上の間隔をあけて 1 回 150mgへ増量する その後 さらに 2 日以上の間隔をあけて 推奨用量である 1 回 300mgに増量する なお いずれも 1 日 1 回就寝前とし 食後 2 時間以上あけて経口投与すること 用法 用量に関連する使用上の注意 ( 抜粋 ) うつ症状が改善した場合には 本剤の投与継続の要否について検討し 本剤を漫然と投与しないよう注意すること [ 双極性障害の維持療法における日本人での本剤の有効性及び安全性は確立していない ] 13

16 前観察期後観察期漸増期漸減期高齢者試験 9) 承認時評価資料 : 社内資料 ( 高齢者試験 :CL-0022) 試験方法 目 的 双極性障害の大うつ病エピソードと診断された高齢患者を対象に ビプレッソ徐放錠 150mg 1 又は 300mg を非盲検下にて 52 週間投与した場合の安全性 有効性及び薬物動態を検討する 試験デザイン 多施設共同非盲検試験 対 象 DSM-Ⅳ-TR における双極性障害の大うつ病エピソードと診断された高齢患者 20 例有効性解析対象例 :19 例 安全性解析対象例 :20 例 < 主な選択基準 > DSM-Ⅳ-TR における双極 Ⅰ 型障害及び双極 Ⅱ 型障害患者で 直近のエピソードが大うつ病エピソードと M.I..I. を用いて診断された患者 年齢 :65 歳以上 投与方法投与期間 有効性評価項目 ビプレッソ徐放錠 150mg 1 又は 300mg を 1 日 1 回就寝前に 52 週間経口投与した ビプレッソ徐放錠の投与量は 治療開始時のクエチアピン錠 2 服用量によって 1 ~2 日目は 50mg/ 日又は 3 日目以降は増量規定 減量規定に基づき 1 又は 300mg/ 日とした MADRS HAM-D17 CGI-BP-S(Overallbipolarillness: 総合 Depression: うつ病 Mania: 躁病 ) CGI-BP-C(Overallbipolarillness: 総合 Depression: うつ病 Mania: 躁病 ) 3-7 日 2 日 治療開始時 治療2 週 52 週 53 週 54 週 2 期クエチアピン錠 服用量 50mg/ 日未満 50mg/ 日 1 又は 300mg/ 日 クエチアピン錠 2 服用量 50mg/ 日以上 300mg/ 日未満 1 又は 300mg/ 日 クエチアピン錠 2 服用量 300mg/ 日 300mg/ 日 1 又は 300mg/ 日 DSM-Ⅳ-TR: 精神疾患の診断 統計マニュアル第 4 版 ( 解説改訂 ) M.I..I.: 精神疾患簡易構造化面接法 MADRS: モンゴメリ アスベルグうつ病評価尺度 HAM-D17: ハミルトンうつ病評価尺度 (17 項目 ) CGI-BP-S: 臨床全般印象尺度 - 双極性障害重症度 CGI-BP-C: 臨床全般印象尺度 - 双極性障害改善度 1: ビプレッソ徐放錠の承認用量は 1 日 300mg である 2: 国内におけるクエチアピン錠の承認された効能 効果は 統合失調症 である 3: 治療期を 300mg/ 日で終えた場合 ( 中止時に 300mg/ 日を服用していた場合についても可能な限り ) 漸減期 (投与 ) を設定した 対象へのクエチアピン錠 2 服用患者の組み入れ組み入れ時の大うつ病エピソードに対してクエチアピン錠 2 を服用している患者も本試験への組み入れを可能とし その服用量に基づいてビプレッソ徐放錠へ切り替えることとした 気分安定薬 ( 炭酸リチウム製剤 バルプロ酸ナトリウム ) ラモトリギンも 組み入れ時の大うつ病エピソードに対して使用している場合に限り 1 剤のみ併用可能とした 14

17 Bipresso MADRS 合計スコアの推移 10) MADRS 合計スコア ( 平均値 ±SD) は 治療開始時で 25.1±6.4 治療期最終時で 12.1±11.0であった MADRS 合計スコアの平均値は ビプレッソ徐放錠投与 1 週時から徐々に低下し 20 週時には 8.2となった 以降も 52 週時まで 7.2~9.8 の範囲で推移し スコア低下が維持された 治療期最終時における MADRS 合計スコアの治療開始時からの変化量は -13.1±11.0であった なお 後観察期(13 例 ) における MADRS 合計スコア ( 平均値 ±SD) は10.0±10.2であった MADRS 合計スコアの推移 :FAS 平均値 ±SD MADRS 合計スコア 治療 開始時 -5 前観 ( 週時 ) 治療期 後観 察期 最終時 察期 例数 (19) (15) (15) (14) (14) (12) (12) (12) (11) (11) (11) (11) (11) (11) (11) (11) (19) (13) (19) (18) 評価時期 ( 週時 ) 治療開始時からの変化量 平均値 治療期最終時 SD 後観察期 評価方法 MADRS(9 ページ参照 ) を用いてうつ症状の重症度を評価し 前観察期から 52 週時 治療期最終時及び後観察期までの MADRS 合計スコアの推移及び各評価時期における MADRS 合計スコアの治療開始時からの変化量を検討した 承認された用法 用量 通常 成人にはクエチアピンとして 1 回 50mg より投与を開始し 2 日以上の間隔をあけて 1 回 150mg へ増量する その後 さらに 2 日以上の間隔をあけて 推奨用量である 1 回 300mg に増量する なお いずれも 1 日 1 回就寝前とし 食後 2 時間以上あけて経口投与すること 用法 用量に関連する使用上の注意 (1) うつ症状が改善した場合には 本剤の投与継続の要否について検討し 本剤を漫然と投与しないよう注意すること [ 双極性障害の維持療法における日本人での本剤の有効性及び安全性は確立していない ] (2) 肝機能障害のある患者及び高齢者では クリアランスが減少し血漿中濃度が上昇することがあるため 2 日以上の間隔をあけて患者の状態を観察しながら 1 日 50mg ずつ慎重に増量すること ( 慎重投与 及び 薬物動態 の項参照 ) 使用上の注意 ( 抜粋 ) 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 高齢者 ( 用法 用量に関連する使用上の注意 及び 高齢者への投与 の項参照) 重要な基本的注意 前治療薬からの切り替えの際 精神症状が悪化する可能性があるので観察を十分行いながら前治療薬の用量を減らしつつ 本薬を徐々に増量することが望ましい また 症状の悪化が認められた場合には 他の治療法に切り替えるなど適切な処置を行うこと 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 15

18 HAM-D17 合計スコアの推移 10) HAM-D17 合計スコア ( 平均値 ±SD) は 治療開始時で 19.3±4.9 治療期最終時で 8.7±8.0であった HAM-D17 合計スコアの平均値は ビプレッソ徐放錠投与 1 週時から徐々に低下し 20 週時には 6.0となった 以降も 52 週時まで 5.4 ~6.6の範囲で推移し スコア低下が維持された なお 後観察期 (13 例 ) における HAM-D17 合計スコア ( 平均値 ± SD) は7.8±7.3であった HAM-D17 合計スコアの推移 :FAS 30 平均値 ±SD 25 HAM-D 17 合計スコア 治療 開始時 0 前観 ( 週時 ) 治療期 後観 察期 最終時 察期 例数 (19)(15)(15)(14)(14) (12) (12) (11) (11) (11) (11) (19) (13) (19)(18) 評価時期 ( 週時 ) 治療開始時からの変化量 治療期最終時 平均値 SD 後観察期 評価方法 HAM-D17(11 ページ参照 ) を用いてうつ症状を評価し 前観察期から 52 週時 治療期最終時及び後観察期までの HAM-D17 合計スコアの推移を検討した 本試験における副作用 副作用発現率は 90.0%(18/20 例 ) 主な副作用は傾眠 55.0%(11 例 ) 口渇 35.0%(7 例 ) 倦怠感 血中プロラクチン 増加 浮動性めまい各 20.0%( 各 4 例 ) などであった 副作用による投与中止は7 例 ( 傾眠 5 例など ) みられた 死亡例はなく 重篤な副作用は1 例 ( 倦怠感 ) みられた 漸減期及び後観察期は 7 例及び13 例に設定された 離脱症状について 漸減期及び後観察期に薬剤離脱症候群及び離脱症候群の有害事象はみられなかった なお 後観察期にみられた有害事象のうち悪心 1 例は 担当医見解では離脱症状と思われる有害事象とされたが 治験薬及びその他の処置なく回復した 反跳現象については MADRS 等のうつ症状の評価項目では後観察期に明らかな悪化はみられなかった また 漸減期又は後観察期にうつ症状の悪化を示す有害事象はみられなかった なお 治験薬投与中止後に漸減期及び後観察期を設定しなかった患者で 治験薬投与中止後にうつ病の重篤な有害事象 1 例がみられた 承認された用法 用量 通常 成人にはクエチアピンとして 1 回 50mgより投与を開始し 2 日以上の間隔をあけて 1 回 150mgへ増量する その後 さらに 2 日以上の間隔をあけて 推奨用量である 1 回 300mgに増量する なお いずれも 1 日 1 回就寝前とし 食後 2 時間以上あけて経口投与すること 用法 用量に関連する使用上の注意 (1) うつ症状が改善した場合には 本剤の投与継続の要否について検討し 本剤を漫然と投与しないよう注意すること [ 双極性障害の維持療法における日本人での本剤の有効性及び安全性は確立していない ] (2) 肝機能障害のある患者及び高齢者では クリアランスが減少し血漿中濃度が上昇することがあるため 2 日以上の間隔をあけて患者の状態を観察しながら 1 日 50mgずつ慎重に増量すること ( 慎重投与 及び 薬物動態 の項参照) 16

19 Bipresso 製剤切替試験 11) 承認時評価資料 : 社内資料 ( 製剤切替試験 :CL-0023) 試験方法 目 的 双極性障害の大うつ病エピソードと診断された患者を対象に 無作為化 2 剤 2 期クロスオーバー法にてビプレッソ徐放錠 50mg 及びビプレッソ徐放錠 150mg をそれぞれ非盲検下にて切り替えて投与した場合の有効性 安全性及び薬物動態を検討する 試験デザイン 多施設共同非盲検無作為化 2 剤 2 期クロスオーバー試験 対 象 DSM-Ⅳ-TRにおける双極性障害の大うつ病エピソードと診断された患者 22 例 有効性解析対象例 :20 例 安全性解析対象例 :20 例 : 用量調節期間の投与中止 1 例及び切替前移行時の同意撤回 1 例を含む < 主な選択基準 > DSM-Ⅳ-TRにおける双極 Ⅰ 型障害及び双極 Ⅱ 型障害患者で 直近のエピソードが大うつ病エピソードと M.I..I. を用いて診断された患者 年齢 :20 歳以上 65 歳未満 入院 外来 : 不問 ( 前観察期 治療期中の入院 外来の変更は不可 ) 投与方法投与期間 有効性評価項目 ビプレッソ徐放錠 150mg 1 又は 300mg を 1 日 1 回就寝前に 20 週間経口投与した ビプレッソ徐放錠の投与量は 治療開始時のクエチアピン錠 2 服用量によって 2 日間又は 4 日間で へ漸増後 5 日 ~4 週目は 300mg/ 日を投与した (4 週目までは に減量可 ) 5 週目からは 50mg 錠先行投与群と 150mg 錠先行投与群に分け 4 週目までと同じ用量を 5 ~12 週目は先行製剤 13 ~20 週目は製剤を切り替えて投与した MADRS HAM-D17 CGI-BP-S(Overall bipolar illness: 総合 Depression: うつ病 Mania: 躁病 ) CGI-BP-C(Overall bipolar illness: 総合 Depression: うつ病 Mania: 躁病 ) 治療開始時のクエチアピン錠 2 服用量 :50mg/ 日以上 300mg/ 日以下の場合 用量調節期間 (4 週間 ) 切替前 (8 週間 ) 切替後 (8 週間 ) 1 2 日 3 日 ~4 週 5~12 週 13~20 週 50mg 錠先行投与群 150mg 錠先行投与群 ( ) 300mg/ 日 ( ) 又は ( ) 300mg/ 日 ( ) 又は 1 ( ) 300mg/ 日 ( ) 又は 1 ( ) 300mg/ 日 ( ) 又は 1 ( ) 300mg/ 日 ( ) 又は 1 ( ) 治療開始時のクエチアピン錠 2 服用量 :50mg/ 日未満の場合 用量調節期間 (4 週間 ) 切替前 (8 週間 ) 切替後 (8 週間 ) 1 2 日 3 4 日 5 日 ~4 週 5~12 週 13~20 週 50mg 錠先行投与群 150mg 錠先行投与群 50mg/ 日 ( ) ( ) 300mg/ 日 ( ) 又は ( ) 300mg/ 日 ( ) 又は 1 ( ) 300mg/ 日 ( ) 又は 1 ( ) 300mg/ 日 ( ) 又は 1 ( ) 300mg/ 日 ( ) 又は 1 ( ) :50mg 錠 :150mg 錠 DSM-Ⅳ-TR: 精神疾患の診断 統計マニュアル第 4 版 ( 解説改訂 ) M.I..I.: 精神疾患簡易構造化面接法 MADRS: モンゴメリ アスベルグうつ病評価尺度 HAM-D17: ハミルトンうつ病評価尺度構造化面接 SIGH-D 日本語版 (17 項目 ) CGI-BP-S: 臨床全般印象尺度 - 双極性障害重症度 CGI-BP-C: 臨床全般印象尺度 - 双極性障害改善度 1: ビプレッソ徐放錠の承認用量は 1 日 300mgである 2: 国内におけるクエチアピン錠の承認された効能 効果は 統合失調症 である 使用上の注意 ( 抜粋 ) 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 高齢者 ( 用法 用量に関連する使用上の注意 及び 高齢者への投与 の項参照) 重要な基本的注意 大うつ病性障害等の精神疾患 ( 双極性障害におけるうつ症状を含む ) を有する患者への抗うつ剤の投与により 24 歳以下の患者で 自殺念慮 自殺企図のリスクが増加するとの報告があるため 本剤の投与にあたっては リスクとベネフィットを考慮すること ( その他の注意 の項参照) うつ症状を呈する患者は希死念慮があり 自殺企図のおそれがあるので このような患者は投与開始早期並びに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること 前治療薬からの切り替えの際 精神症状が悪化する可能性があるので観察を十分行いながら前治療薬の用量を減らしつつ 本薬を徐々に増量することが望ましい また 症状の悪化が認められた場合には 他の治療法に切り替えるなど適切な処置を行うこと 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 17

20 MADRS 合計スコアの製剤間の差切替前 (12 週時 ) 及び切替後 (20 週時 ) のデータを用いて 先行群 時期及び製剤を固定効果 被験者を変量効果とした分散分析を行った MADRS 合計スコアの投与製剤別の調整済み平均値 ( 両側 95% 信頼区間 ) は 50mg 錠投与時 7.4(4.4,10.4) 150mg 錠投与時 7.9(5.0,10.9) であった 50mg 錠投与時と 150mg 錠投与時との調整済み平均値の差 ( 両側 95% 信頼区間 ) は-0.5(-3.4,2.3) であり 製剤間で大きな差はなかった MADRS 合計スコアの製剤間の差 :FAS 7.4 最小二乗平均 ( 両側 95% 信頼区間 ) 3 調整済み平均値の製剤間の差 :-0.5(-3.4,2.3) 50mg 錠投与 mg 錠投与 MADRS 合計スコア 1:50mg 錠先行投与群切替前 (n=9) 150mg 錠先行投与群切替後 (n=10) の調整済み平均値 2:150mg 錠先行投与群切替前 (n=11) 50mg 錠先行投与群切替後 (n=9) の調整済み平均値 3: 切替前及び切替後のデータを用いた 先行群 時期及び製剤を固定効果 被験者を変量効果とした分散分析 評価方法 MADRS(9ページ参照 ) を用いてうつ症状の重症度を評価し 投与製剤別のMADRS 合計スコアを検討した 本試験における副作用副作用発現率は 用量調節期間では 50mg 錠先行投与群 44.4%(4/9 例 ) 150mg 錠先行投与群 36.4%(4/11 例 ) であり 両群で大きな違いはなかった 切替前では50mg 錠先行投与群 (50mg 錠投与時 )0% 150mg 錠先行投与群 (150mg 錠投与時 )9.1%(1/11 例 ) 切替後では 50mg 錠先行投与群 (150mg 錠投与時 )22.2%(2/9 例 ) 150mg 錠先行投与群 (50mg 錠投与時 )0% であり 切替前及び切替後ともに 50mg 錠投与時と150mg 錠投与時で大きな違いはなかった 2 例以上に発現した副作用は 用量調節期間で認められた傾眠及び口渇であり 傾眠の発現率は50mg 錠先行投与群 33.3%(3/9 例 ) 150mg 錠先行投与群 18.2%(2/11 例 ) 口渇の発現率は 50mg 錠先行投与群 22.2%(2/9 例 ) 150mg 錠先行投与群 18.2%(2/11 例 ) であった 切替前及び切替後では傾眠及び口渇は認められなかった 傾眠及び口渇以外の副作用発現例数は いずれの投与群でも各治療期で1 例であった 投与製剤別の副作用発現率 a) 用量調節期間 切替前 b) 切替後 c) 項目 50mg 錠先行投与群 (n=9) 150mg 錠先行投与群 (n=11) 50mg 錠先行投与群 (n=9) 150mg 錠先行投与群 (n=11) 50mg 錠先行投与群 (n=9) 150mg 錠先行投与群 (n=11) 例数 d) 件数例数 d) 件数例数 d) 件数例数 d) 件数例数 d) 件数例数 d) 件数 副作用 4(44.4%) 7 4(36.4%) (9.1%) 4 2(22.2%) a):50mg 錠先行投与群 150mg 錠先行投与群ともに 150mg 錠投与 b):50mg 錠先行投与群では 50mg 錠投与 150mg 錠先行投与群では 150mg 錠投与 c):50mg 錠先行投与群では 150mg 錠投与 150mg 錠先行投与群では 50mg 錠投与 d): 発現例数 ( 発現率 ) なお 投与群別の副作用発現率は 50mg 錠先行投与群 44.4%(4/9 例 ) 150mg 錠先行投与群 36.4%(4/11 例 ) 主な副作用は50mg 錠先行投与群では傾眠 33.3%(3 例 ) 口渇 22.2%(2 例 ) など 150mg 錠先行投与群では便秘 口渇 傾眠各 18.2%( 各 2 例 ) などであった 50mg 錠先行投与群及び150mg 錠先行投与群において 副作用による投与中止 死亡例 重篤な副作用はみられなかった また 切替前中止例では 副作用が2 例全例に認められ 投与中止に至った副作用は1 例 ( 傾眠 ) であった 18

21 Bipresso 副作用 12) 承認時評評価資料 : 社内資料 ( 承認時までの臨床試験における副作用 ) 副作用及び臨床検査値異常の発現頻度承認時までの国内の臨床試験では 341 例中 287 例 (84.2%) に臨床検査値異常を含む副作用が認められた 主な副作用は 傾眠 (50.7%) 口渇 (23.5%) 倦怠感(10.9%) 体重増加(10.9%) アカシジア (9.1%) 便秘(8.8%) 血中プロラクチン増加 (8.2%) であった ( 承認時 :2017 年 7 月 ) 重大な副作用として 高血糖 糖尿病性ケトアシドーシス 糖尿病性昏睡 低血糖 悪性症候群 (Syndrome malin) 横紋筋融解症 痙攣 無顆粒球症 白血球減少 肝機能障害 黄疸 麻痺性イレウス 遅発性ジスキネジア 肺塞栓症 深部静脈血栓症があらわれることがある 副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) 副作用発現例数 (%) 副作用等の種類 a) n=341 b) すべての副作用 287(84.2%) 心臓障害 14(4.1%) 心房粗動 1(0.3%) 動悸 3(0.9%) 洞性頻脈 2(0.6%) 上室性期外収縮 1(0.3%) 頻脈 7(2.1%) 耳及び迷路障害 3(0.9%) 回転性めまい 3(0.9%) 内分泌障害 8(2.3%) 高プロラクチン血症 6(1.8%) 甲状腺機能低下症 1(0.3%) 自己免疫性甲状腺炎 1(0.3%) 眼障害 1(0.3%) 視力障害 1(0.3%) 胃腸障害 76(22.3%) 腹部不快感 7(2.1%) 腹部膨満 2(0.6%) 腹痛 5(1.5%) 下腹部痛 1(0.3%) 上腹部痛 5(1.5%) 口唇炎 1(0.3%) 便秘 30(8.8%) 下痢 6(1.8%) 口内乾燥 5(1.5%) 消化不良 1(0.3%) 便失禁 1(0.3%) 胃炎 3(0.9%) 胃食道逆流性疾患 2(0.6%) 舌痛 1(0.3%) 悪心 15(4.4%) 副作用発現例数 (%) 副作用等の種類 a) n=341 b) 食道炎 1(0.3%) 流涎過多 2(0.6%) 口内炎 1(0.3%) 歯痛 1(0.3%) 嘔吐 5(1.5%) 一般 全身障害及び投与部位の状態 110(32.3%) 無力症 3(0.9%) 悪寒 2(0.6%) 不快感 1(0.3%) 薬物相互作用 1(0.3%) 薬剤離脱症候群 3(0.9%) 熱感 1(0.3%) 歩行障害 2(0.6%) 倦怠感 37(10.9%) 末梢性浮腫 1(0.3%) 疼痛 1(0.3%) 口渇 80(23.5%) 肝胆道系障害 2(0.6%) 肝嚢胞 1(0.3%) 肝機能異常 1(0.3%) 脂肪肝 1(0.3%) 感染症及び寄生虫症 5(1.5%) 膀胱炎 2(0.6%) 鼻咽頭炎 1(0.3%) 外陰部腟カンジダ症 1(0.3%) 扁桃周囲炎 1(0.3%) 口腔ヘルペス 1(0.3%) 傷害 中毒及び処置合併症 4(1.2%) 転倒 1(0.3%) 靱帯捻挫 2(0.6%) 創傷 1(0.3%) a):meddra/j version 18.0 b): 安全性評価対象例数 [ 第 Ⅱ/Ⅲ 相試験 ( プラセボ群の二重盲検期 150mg 群は集計対象外 ) 高齢者試験 製剤切替試験] 19

22 副作用発現例数 (%) 副作用等の種類 a) n=341 b) 臨床検査 102(29.9%) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 13(3.8%) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 6(1.8%) 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 8(2.3%) 血中ブドウ糖増加 1(0.3%) 血中乳酸脱水素酵素増加 2(0.6%) 血中カリウム増加 1(0.3%) 血圧低下 2(0.6%) 血中プロラクチン増加 28(8.2%) 血中甲状腺刺激ホルモン減少 2(0.6%) 血中甲状腺刺激ホルモン増加 8(2.3%) 血中トリグリセリド増加 10(2.9%) 血中尿酸増加 2(0.6%) 心電図 QT 延長 2(0.6%) γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加 7(2.1%) 尿中ブドウ糖陽性 1(0.3%) グリコヘモグロビン増加 1(0.3%) 心拍数増加 1(0.3%) 肝機能検査異常 3(0.9%) 低比重リポ蛋白増加 1(0.3%) 体重減少 1(0.3%) 体重増加 37(10.9%) 白血球数減少 3(0.9%) 白血球数増加 2(0.6%) 血小板数増加 1(0.3%) 尿中蛋白陽性 2(0.6%) 遊離トリヨードチロニン増加 1(0.3%) 遊離トリヨードチロニン減少 1(0.3%) 遊離サイロキシン減少 2(0.6%) 遊離サイロキシン増加 1(0.3%) 代謝及び栄養障害 28(8.2%) 過食 4(1.2%) 高尿酸血症 1(0.3%) 食欲亢進 19(5.6%) 食物渇望 1(0.3%) 食欲減退 3(0.9%) 高脂血症 2(0.6%) 筋骨格系及び結合組織障害 11(3.2%) 関節痛 3(0.9%) 背部痛 2(0.6%) 関節硬直 1(0.3%) 筋痙縮 2(0.6%) 筋肉痛 1(0.3%) 筋骨格硬直 3(0.9%) 神経系障害 201(58.9%) アカシジア 31(9.1%) 運動緩慢 5(1.5%) 注意力障害 2(0.6%) 浮動性めまい 14(4.1%) 体位性めまい 13(3.8%) 構語障害 4(1.2%) 味覚異常 3(0.9%) ジスキネジア 2(0.6%) 副作用発現例数 (%) 副作用等の種類 a) n=341 b) 構音障害 1(0.3%) ジストニア 7(2.1%) 錐体外路障害 3(0.9%) 頭痛 18(5.3%) 過眠症 3(0.9%) 感覚鈍麻 7(2.1%) 片頭痛 1(0.3%) 運動障害 1(0.3%) 末梢性ニューロパチー 1(0.3%) 鎮静 4(1.2%) 傾眠 173(50.7%) 会話障害 1(0.3%) 振戦 2(0.6%) ミオトニー 1(0.3%) 精神障害 26(7.6%) 譫妄 1(0.3%) うつ病 7(2.1%) 失見当識 1(0.3%) 軽躁 4(1.2%) 初期不眠症 1(0.3%) 不眠症 5(1.5%) 易刺激性 1(0.3%) 躁病 1(0.3%) 夢遊症 1(0.3%) 自殺念慮 2(0.6%) 自殺企図 1(0.3%) 離脱症候群 4(1.2%) 自傷行動 2(0.6%) 腎及び尿路障害 2(0.6%) 排尿困難 1(0.3%) 緊張性膀胱 1(0.3%) 生殖系及び乳房障害 7(2.1%) 乳汁漏出症 3(0.9%) 月経過多 1(0.3%) 卵巣機能不全 1(0.3%) 月経前症候群 1(0.3%) 前立腺炎 1(0.3%) 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 5(1.5%) 肺気腫 1(0.3%) 鼻閉 2(0.6%) あくび 1(0.3%) アレルギー性気管支炎 1(0.3%) 皮膚及び皮下組織障害 9(2.6%) 脱毛症 1(0.3%) 円形脱毛症 2(0.6%) アレルギー性皮膚炎 1(0.3%) 湿疹 3(0.9%) 多汗症 1(0.3%) 蕁麻疹 1(0.3%) 血管障害 14(4.1%) 高血圧 4(1.2%) 低血圧 2(0.6%) 起立性低血圧 8(2.3%) 20 a):meddra/j version 18.0 b): 安全性評価対象例数 [ 第 Ⅱ/Ⅲ 相試験 ( プラセボ群の二重盲検期 150mg 群は集計対象外 ) 高齢者試験 製剤切替試験]

23 漿中クエチアピン濃度投与後時間血薬物動態 Bipresso 単回投与時の血漿中濃度 健康成人における薬物動態 ( 単回経口投与 ) 13),14) 非高齢健康成人男性 24 例を対象にビプレッソ徐放錠 50mgを空腹時単回経口投与したとき 血漿中クエチアピンの Cmax 及び AUClast( 平均値 ±SD) は それぞれ 33.0±17.7ng/mL 及び0.424±0.283μg h/mlであった また Tmax( 中央値 ( 範囲 )) 及び t1/2( 平均値 ±SD) は それぞれ 7.0h(1.0 ~24.0h) 及び6.8±1.7hであった 血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータ (ng/ml) 50 50mg 単回経口投与 (n=24) 平均値 ±SD 投与量 (mg) n Cmax (ng/ml) a) 33.0±17.7 Tmax (h) 7.0 b) ( ) AUClast (μg h/ml) t 1/2 (h) 0.424± ± ( 時間 ) 平均値 ±SD a): t1/2 は n=22 b): 中央値 ( 範囲 ) 承認された用法 用量 通常 成人にはクエチアピンとして 1 回 50mg より投与を開始し 2 日以上の間隔をあけて 1 回 150mg へ増量する その後 さらに 2 日以上の間隔をあけて 推奨用量である 1 回 300mg に増量する なお いずれも 1 日 1 回就寝前とし 食後 2 時間以上あけて経口投与すること 21

24 血漿中クエチアピン濃度反復投与時の血漿中濃度 非高齢患者における薬物動態 ( 反復経口投与 ) 14),15),16) 1 ) クエチアピンの薬物動態非高齢大うつ病性障害患者 10 例を対象にビプレッソ徐放錠を初回投与量 50mg/ 日から開始 3 日目に 5 日目に 300mg/ 日へ増量し 300mg/ 日を空腹時に 7 日間反復経口投与した 血漿中クエチアピンの Cmax AUC24h はおおむね用量比例性が認められた Tmaxは用量によらず一定の範囲内であった 漸増投与により 最終投与量まで増量した直後からほぼ定常状態と同程度の血漿中クエチアピン濃度が得られると考えられた 血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータ (50mg 投与 1 日目 300mg 投与 1 日目 7 日目 ) (ng/ml) mg 投与 1 日目 (n=10) 300mg 投与 1 日目 (n=9) 50mg 投与 1 日目 (n=10) a) 300mg 投与 1 日目 (n=9) b) 300mg 投与 7 日目 (n=9) c) mg 投与 7 日目 (n=9) 平均値 ±SD Cmax(ng/mL) 37.9± ± ±151 Tmax(h) 7.0( ) 4.0( ) 6.0( ) AUC 24h (μg h/ml) 0.430± ± ± AUCinf(μg h/ml) 0.431± ± ± t 1/2 (h) 9.5± ± ±2.9 平均値 ±SD ただし Tmax は中央値 ( 範囲 ) a):aucinf t1/2 では n=5 b):aucinf t1/2 では n=8 c):aucinf t1/2 では n= ( 時間 ) 投与後時間 22

25 子量補正した血漿中濃度投与後時間分Bipresso 2 ) ノルクエチアピンの薬物動態代謝物ノルクエチアピンについても薬物動態を検討したところ 血漿中ノルクエチアピンの Cmax 及び AUC24h( 平均値 ± SD) Tmax( 中央値 ( 範囲 )) は 300mg/ 日投与 7 日目においてそれぞれ 131±46.8ng/mL 及び2.06±0.609μg h/ml 4.0h(4.0 ~10.0h) であった 血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータ (300mg 投与 7 日目 ) (nmol/l) 1000 n Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC 24h (μg h/ml) t 1/2 a) (h) クエチアピン 9 314± ( ) 3.73± ±2.9 ノルクエチアピン 9 131± ( ) 2.06± ±17.3 クエチアピン (n=9) ノルクエチアピン (n=9) 平均値 ±SD ( 時間 ) 平均値 ±SD ただし Tmax は中央値 ( 範囲 ) a):n=7 投与後 24 時間までの採血点から算出 承認された効能 効果 双極性障害におけるうつ症状の改善 23

26 製剤間の薬物動態比較 非高齢患者におけるビプレッソ徐放錠 50mgとビプレッソ徐放錠 150mgの薬物動態の比較 14),17) 非高齢大うつ病性障害患者 16 例を対象に ビプレッソ徐放錠 50mgとビプレッソ徐放錠 150mgをクロスオーバー法により同一用量で切り替えて反復経口投与したときの薬物動態を比較した ビプレッソ徐放錠 50mg 3 錠投与時とビプレッソ徐放錠 150mg 1 錠投与時の定常状態における血漿中濃度プロファイルに大きな違いはなかった ビプレッソ徐放錠 50mg 3 錠投与時に対するビプレッソ徐放錠 150mg 1 錠投与時の Cmax AUC24hの幾何平均比 (90% 信頼区間 ) は それぞれ 1.22(1.03,1.44) 1.05(0.95,1.15) であった 以上より 両製剤の薬物動態に大きな差異はなかった ビプレッソ徐放錠 50mgとビプレッソ徐放錠 150mgにおける血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータ (ng/ml) 200 漿中クエチアピン濃投与後時間血 ビプレッソ徐放錠 50mg 3 錠投与時 (n=16) ビプレッソ徐放錠 150mg 1 錠投与時 (n=16) 平均値 ±SD 度 ( 時間 ) ビプレッソ徐放錠 50mg 3 錠投与時 (n=16) ビプレッソ徐放錠 150mg 1 錠投与時 (n=16) a) Cmax(ng/mL) 119±65 139±49 Tmax(h) 4.0( ) 6.0( ) AUC 24h (μg h/ml) 1.34± ±0.291 t 1/2 (h) 8.2± ±1.2 平均値 ±SD ただし Tmax は中央値 ( 範囲 ) a):t1/2 では n=14 ビプレッソ徐放錠 50mg とビプレッソ徐放錠 150mg の薬物動態パラメータの幾何平均比及び 90% 信頼区間 比較幾何平均比 90% 信頼区間 Cmax ビプレッソ徐放錠 150mg 1 錠投与時 / ビプレッソ徐放錠 50mg 3 錠投与時 ,1.44 AUC24h ビプレッソ徐放錠 150mg 1 錠投与時 / ビプレッソ徐放錠 50mg 3 錠投与時 ,1.15 承認された効能 効果 双極性障害におけるうつ症状の改善 承認された用法 用量 通常 成人にはクエチアピンとして 1 回 50mgより投与を開始し 2 日以上の間隔をあけて 1 回 150mgへ増量する その後 さらに 2 日以上の間隔をあけて 推奨用量である 1 回 300mgに増量する なお いずれも 1 日 1 回就寝前とし 食後 2 時間以上あけて経口投与すること 用法 用量に関連する使用上の注意 ( 抜粋 ) 肝機能障害のある患者及び高齢者では クリアランスが減少し血漿中濃度が上昇することがあるため 2 日以上の間隔をあけて患者の状態を観察しながら 1 日 50mgずつ慎重に増量すること ( 慎重投与 及び 薬物動態 の項参照) 使用上の注意 ( 抜粋 ) 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 高齢者 ( 用法 用量に関連する使用上の注意 及び 高齢者への投与 の項参照) 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 24

27 血漿中クエチアピン濃度( 時間 ) 血漿中クエチアピン濃度( 時間 ) Bipresso 加齢の影響 高齢患者における薬物動態 ( 反復経口投与 ) 14),18) 1 ) 高齢者におけるクエチアピンの薬物動態高齢大うつ病性障害患者 8 例を対象にビプレッソ徐放錠を初回投与量 50mg/ 日から開始 3 日目に 5 日目に 300mg/ 日へ増量し 300mg/ 日を空腹時に 7 日間反復経口投与したとき 血漿中クエチアピンの Cmax AUC24h はいずれも投与量に伴って増加した 各測定時点のTmax( 中央値 ) は4.0 ~8.9hの範囲内であった 血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータ (50mg 投与 1 日目 300mg 投与 1 日目 7 日目 ) (ng/ml) mg 投与 1 日目 (n=8) 300mg 投与 1 日目 (n=8) 300mg 投与 7 日目 (n=8) 平均値 ±SD 投与後時間 50mg 投与 300mg 投与 300mg 投与 1 日目 (n=8) a) 1 日目 (n=8) b) 7 日目 (n=8) c) Cmax(ng/mL) 44.0± ± ±184 Tmax(h) 8.9( ) 7.8( ) 4.0( ) AUC24h(μg h/ml) 0.581± ± ±2.00 t1/2(h) d) 7.1± ± ±2.3 平均値 ±SD ただし Tmax は中央値 ( 範囲 ) a):t1/2 では n=3 b):t1/2 では n=7 c):t1/2 では n=6 d): 投与後 24 時間までの採血点から算出 2 ) 高齢患者と非高齢患者の比較クエチアピンの薬物動態に及ぼす年齢の影響を検討するため 高齢者と同様のスケジュールで非高齢大うつ病性障害患者 にビプレッソ徐放錠を投与した試験 15) で得られた薬物動態と比較した ビプレッソ徐放錠 300mg 投与 7 日目において 高齢者の血漿中クエチアピン濃度は非高齢者よりも高く推移した Cmax AUC24hの平均値も 高齢者は非高齢者より高値であった また 体重 60kgに補正したときの Cmax AUC24h の平均値は補正前と同様に高齢者の方が高値であった このことから 非高齢者と高齢者のビプレッソ徐放錠曝露量の違いは体重差のみでは説明できず 加齢の影響が示唆された 高齢者と非高齢者における血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータ (300mg 投与 7 日目 ) (ng/ml) 高齢者 (n=8) 非高齢者 (n=9) 平均値 ±SD Cmax (ng/ml) 投与後時間 AUC24h (μg h/ml) 非高齢者 (n=9) 高齢者 (n=8) 体重補正前 314± ±184 体重補正後 344± ±164 体重補正前 3.73± ±2.00 体重補正後 4.17± ±1.99 体重 (kg) 67.2± ±13.2 年齢 a) ( 最小値 ~ 最大値 )( 歳 ) 38(22 58) 69(65 77) : 非高齢大うつ病性障害患者にビプレッソ徐放錠を投与した試験で得られたデータ平均値 ±SD a): 平均値 25

28 肝機能障害の影響 参考 : 肝機能障害患者における薬物動態 ( 外国人データ ) 注 )19) 肝機能障害患者 ( アルコール性肝硬変 )8 例を対象にビプレッソ徐放錠と同一成分を含有するクエチアピン錠 25mgを 単回経口投与したところ クエチアピンの Cmax 及び AUCinfは健康成人よりも高く ( 約 1.5 倍 ) t1/2は健康成人よりも長 かった ( 約 1.8 倍 ) 肝機能障害患者における薬物動態パラメータ n Cmax(ng/mL) Tmax a) (h) AUCinf(μg h/ml) t1/2(h) CL/F(L/h) 肝機能障害患者 ± ( ) 0.386± ± ±10.7 健康成人 ± ( ) 0.248± ± ±8 a): 中央値 ( 範囲 ) ( 平均値 ±SE) 腎機能障害の影響 参考 : 腎機能障害患者における薬物動態 ( 外国人データ ) 注 )20) 腎機能障害患者 ( クレアチニンクリアランス <30mL/min/1.73m 2 )8 例を対象にビプレッソ徐放錠と同一成分を含有す るクエチアピン錠 25mgを単回経口投与したところ クエチアピンの Cmax 及び AUCinfは健康成人の約 1.5 倍程度 の値を示したが 腎機能障害による t1/2の増大は認められなかった 腎機能障害患者における薬物動態パラメータ n Cmax(ng/mL) Tmax a) (h) AUCinf(µg h/ml) t1/2(h) CL/F(L/h) 腎機能障害患者 8 117±18 1.0(0.6~1.5) 0.553± ± ±14.4 健康成人 ± (0.5~2.0) 0.366± ± ±16.0 a): 中央値 ( 範囲 ) ( 平均値 ±SE) 注 ) クエチアピン錠 ( セロクエル ) 承認申請時のデータ 効能 効果 統合失調症 用法 用量 通常 成人にはクエチアピンとして 1 回 25mg 1 日 2 又は 3 回より投与を開始し 患者の状態に応じて徐々に増量する 通常 1 日投与量は 150 ~600mg とし 2 又は 3 回に分けて経口投与する 承認された用法 用量 通常 成人にはクエチアピンとして 1 回 50mgより投与を開始し 2 日以上の間隔をあけて 1 回 150mgへ増量する その後 さらに 2 日以上の間隔をあけて 推奨用量である 1 回 300mgに増量する なお いずれも 1 日 1 回就寝前とし 食後 2 時間以上あけて経口投与すること 用法 用量に関連する使用上の注意 ( 抜粋 ) 肝機能障害のある患者及び高齢者では クリアランスが減少し血漿中濃度が上昇することがあるため 2 日以上の間隔をあけて患者の状態を観察しながら 1 日 50mgずつ慎重に増量すること ( 慎重投与 及び 薬物動態 の項参照) 使用上の注意 ( 抜粋 ) 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 肝機能障害のある患者 ( 用法 用量に関連する使用上の注意 の項参照) 26

29 血漿中クエチアピン濃度Bipresso 吸収及び食事の影響 食事の影響試験 13),14) ビプレッソ徐放錠を経口投与したときのクエチアピンの経口吸収性は良好であると考えられる 非高齢健康成人男性 24 例を対象にビプレッソ徐放錠 50mgを空腹時又は食後 ( 低脂肪食あるいは高脂肪食 ) に単回経口投与したところ 血漿中クエチアピン濃度は空腹時投与に比べて食後投与で高く推移した Cmax AUClast の平均値は 空腹時投与に比べて高脂肪食後投与 低脂肪食後投与の順に高値であった また Tmax t1/2は空腹時投与に比べて低脂肪食後投与 高脂肪食後投与でやや短縮した Cmax 及びAUClastの幾何平均比 (90% 信頼区間 ) は 空腹時投与と比較して高脂肪食後投与では2.14(1.88, 2.43) 及び1.18(1.04,1.34) 低脂肪食後投与では 1.82(1.60,2.07) 及び1.06(0.94,1.20) であった 低脂肪食後投与のAUClastを除いて 90% 信頼区間はいずれも の範囲外であり ビプレッソ徐放錠投与時の血漿中クエチアピンの薬物動態には食事の影響が認められた 血漿中クエチアピン濃度推移及び薬物動態パラメータ (ng/ml) : 空腹時投与 (n=24) : 低脂肪食後投与 (n=24) : 高脂肪食後投与 (n=24) 平均値 ±SD 空腹時投与 (n=24) a) 低脂肪食後投与 (n=24) 高脂肪食後投与 (n=24) Cmax(ng/mL) 33.0± ± ±32.6 Tmax(h) 7.0( ) 4.0( ) 6.0( ) AUClast(μg h/ml) 0.424± ± ±0.334 t 1/2 (h) 6.8± ± ±1.7 平均値 ±SD ただし Tmax は中央値 ( 範囲 ) a): t1/2 は n= ( 時間 ) 投与後時間 食事の影響の検討 比較幾何平均比 90% 信頼区間 Cmax AUClast 低脂肪食後投与 vs 空腹時投与 ,2.07 高脂肪食後投与 vs 空腹時投与 ,2.43 低脂肪食後投与 vs 空腹時投与 ,1.20 高脂肪食後投与 vs 空腹時投与 ,1.34 n=24 27

30 薬物相互作用 強いCYP3A4 阻害剤 ( ケトコナゾール : 経口剤 国内未発売 ) による影響 ( 外国人データ ) 注 )21) 非高齢健康成人男性 12 例にクエチアピン錠 25mgを単回経口投与し 血漿中クエチアピン濃度に及ぼすケトコナゾール ( 強いCYP3A4 阻害剤 ) の影響を検討した ケトコナゾールとの併用によって血漿中クエチアピン濃度は明らかに上昇し 併用投与時のCmax 及び AUC0- はそれぞれ単独投与時の3.35 倍及び6.22 倍であった また クエチアピンの経口クリアランス (CL/F) はケトコナゾール併用投与によって 84% 低下した ケトコナゾール併用投与によるクエチアピン錠の薬物動態パラメータに及ぼす影響 (n=12) 幾何平均値 (95% 信頼区間 ) ケトコナゾール併用の影響 クエチアピン錠単独投与ケトコナゾール併用投与比 ( 併用投与 / 単独投与 ) 90% 信頼区間 Cmax (ng/ml) 45 (31,65) 150 (130,173) ,4.47 AUC0- (ng h/ml) 181 (129,254) 1123 (944,1337) ,7.83 分布 血漿蛋白結合率 (in vitro) 注 )22) 平衡透析法により測定したヒト血漿中におけるクエチアピンの蛋白結合率は 83.0% であった 胎児への移行性 ( ラット ウサギ ) 注 )23) クエチアピンを妊娠 15 日ラット (200mg/kg/ 日 ) 及び妊娠 18 日ウサギ (100mg/kg/ 日 ) に経口投与したところ 投与 2 時間後の胎児組織中クエチアピン濃度は 母獣血漿中クエチアピン濃度の 2 倍及び 0.9 倍であった 乳汁中への移行性 ( ラット ) 注 )24) 分娩後哺育中ラットに 14 C 標識クエチアピン 25mg/kgを単回経口投与したところ 乳汁中放射能濃度は全血中放射能濃度の1 ~2 倍で推移した また 投与後 24 時間の全血中及び乳汁中放射能濃度は 最高濃度を示した投与後 0.5 時間の3% 以下であった 注 ) クエチアピン錠 ( セロクエル ) 承認申請時のデータ 用法 用量 通常 成人にはクエチアピンとして 1 回 25mg 1 日 2 又は 3 回より投与を開始し 患者の状態に応じて徐々に増量する 通常 1 日投与量は 150 ~600mg とし 2 又は 3 回に分けて経口投与する 承認された用法 用量 通常 成人にはクエチアピンとして 1 回 50mgより投与を開始し 2 日以上の間隔をあけて 1 回 150mgへ増量する その後 さらに 2 日以上の間隔をあけて 推奨用量である 1 回 300mgに増量する なお いずれも 1 日 1 回就寝前とし 食後 2 時間以上あけて経口投与すること 使用上の注意 ( 抜粋 ) 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 妊婦等 : 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない 動物実験 ( ラット及びウサギ ) で胎児への移行が報告されている また 妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合 新生児に哺乳障害 傾眠 呼吸障害 振戦 筋緊張低下 易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある ] 授乳婦 : 授乳中の婦人に投与する場合には 授乳を中止させること [ 母乳中へ移行することが報告されている ] 28

31 Bipresso 代謝 推定代謝経路 ( ヒト ) 注 )25),26) クエチアピンは主に肝臓において代謝される ヒトでの主要代謝経路は側鎖水酸基の酸化及び S-オキシド化であり そのほかの代謝経路として 脱アルキル化 芳香環の水酸化 第 2 相抱合化 ( グルクロン酸抱合化 ) が推定される また ヒト肝ミクロソームを用いた invitro 試験では クエチアピンの主要代謝物として M4が認められ そのほか M2 M5( ノルクエチアピン ) M6 M13が検出された さらにヒト血漿中における主要代謝物として M5が認められた クエチアピンの推定代謝経路 M2* ヒトミクロソーム ( 微量 ) O OH S O O M10 OH ヒト尿 ( 主要 ) ヒト血漿等 M6 M8 O S OH M13 ヒトミクロソーム ( 微量 ) HO S 酸化 O OH O OH 水酸化 S- オキシド化 S M4* ヒト血漿 ミクロソーム ( 主要 ) ヒト糞 M6* ヒトミクロソーム ( 微量 ) OH O- 脱アルキル化 S O クエチアピン * 酸化 O O O OH S 酸化 S OH M9 ヒト尿等 ( 微量 ) O S M8 ヒト尿 O- 脱アルキル化 - 脱アルキル化 M1* - 脱アルキル化 S H M5 ( ノルクエチアピン ) ヒト血漿 ( 主要 ) ヒトミクロソーム ( 微量 ) O S O OH M7 ヒト尿等 ( 微量 ) ヒト糞等 H H HO S H +16 O S S Unknown M+16 M819,006 *: グルクロン酸抱合化を受けると推定される代謝物 29

32 クエチアピン及び代謝物の代謝に関与する酵素 (in vitro) 16),25) ヒト肝ミクロソーム及び CYP3A4 発現系を用いた in vitro 試験注 ) においてクエチアピン代謝生成物を検討したところ M4 及び M2 M5( ノルクエチアピン ) M6 M13が検出され ヒトにおけるクエチアピンの代謝に関与する主な P450 酵素は CYP3A4であることが示された また M10は産生されなかったことから M10 への代謝には非ミクロソーム酵素の関与が推察された CYP2D6 発現系を用いた場合は M2が検出され M2への代謝には CYP2D6も関与すると考えられた また ヒト肝ミクロソーム ヒト CYP フラビンモノオキシゲナーゼ (FMO) 発現系並びに抗 CYP2B6モノクローナル抗体を用いた in vitro 試験において M5の代謝に関与する代謝酵素を検討したところ M5の代謝には CYP3A4 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A5 FMO1 及び FMO3の関与が示唆された ヒトにおけるクエチアピン代謝に関与すると推定される酵素 O O OH M10 S 非ミクロソーム酵素 O OH O OH CYP2D6 CYP3A4 O OH HO S M2 CYP3A4 CYP3A4 OH S クエチアピン CYP3A4 S O M4 H S M6 S M5( ノルクエチアピン ) クエチアピン及び代謝物ノルクエチアピンのCYP 代謝阻害能 (in vitro) 16),25) In vitro 試験において クエチアピン及び代謝物ノルクエチアピンは CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 及び CYP3A4 活性に対して弱い阻害作用を示したが 臨床用量のヒトでの血漿中濃度の約 15 倍以上の濃度でみられる作用であり 薬物相互作用の惹起を示唆するものではないと考えられた クエチアピン及び代謝物ノルクエチアピンの in vitro 代謝阻害能注 ) P450 ( 基質 ) CYP1A2 ( フェナセチン ) CYP2C9 ( トルブタミド ) CYP2C19 (S-メフェニトイン ) CYP2D6 ( デキストロメトルファン ) CYP3A4 ( ニフェジピン ) 濃度 (μm) クエチアピン a) M5( ノルクエチアピン ) 代謝阻害率 (%) a):150µmにおける阻害率が50% 以下であったので 試験しなかった ヒト CYP 分子種の代謝活性に対する代謝物ノルクエチアピンの阻害作用 CYP 分子種 ( 基質 ) IC50(μmol/L) CYP 分子種 ( 基質 ) IC50(μmol/L) CYP1A2(20μmol/L フェナセチン ) CYP2C9(5μmol/L ジクロフェナク ) >100 >100 CYP3A4(3μmol/L ミダゾラム ) 9.4 CYP3A4(15μmol/L ニフェジピン ) 18.9 CYP2C19(20μmol/L S- メフェニトイン ) 21.1 CYP3A4(30μmol/L テストステロン ) 6.5 CYP2D6(5μmol/L デキストロメトルファン )

33 (72.8±1.1%) 尿糞中放射能排泄Bipresso 排泄 参考 : 健康成人における尿中未変化体排泄率注 )27) 健康成人男性 5 例を対象にビプレッソ徐放錠と同一有効成分を含有するクエチアピン錠 20mg を単回経口投与した ところ 尿中への未変化体の排泄率は投与量の 1% 未満であった 参考 : 非高齢患者における尿糞中排泄率 ( 外国人データ ) 注 )28) 外国人統合失調症患者 6 例を対象にクエチアピン錠 1 回 25 ~150mgを1 日 3 回反復経口投与し 1 回 150mgの用量で定常状態に達したところで 14 C 標識クエチアピン 150mg(100μCi) を単回経口投与した 投与後 168 時間までに投与した放射能の93.0±1.2% が回収され 尿及び糞中への累積放射能排泄率は72.8±1.1% 及び20.2±1.1% であった また 尿糞中放射能に占める未変化体の割合は1% 未満であった 尿糞中放射能排泄率 (%) (93.0±1.2%) 合計尿糞 n=6 平均値 ±SE 20 (20.2±1.1%) ( 時間 ) 時間 ) クエチアピン錠率注 ( セロクエル ) 承認申請時のデータ 用法 用量 通常 成人にはクエチアピンとして 1 回 25mg 1 日 2 又は 3 回より投与を開始し 患者の状態に応じて徐々に増量する 通常 1 日投与量は 150 ~600mg とし 2 又は 3 回に分けて経口投与する 31

34 薬効薬理 ビプレッソ徐放錠の作用機序 ビプレッソ徐放錠の薬理学的特徴はセロトニン5-HT2A 受容体 ドパミンD2 受容体 その他のセロトニン ドパミン ヒスタミン 及びアドレナリン受容体サブタイプに親和性があり ドパミンD2 受容体に比してセロトニン5-HT2A 受容体に対する親和性 29 が高いことである 代謝物ノルクエチアピンは5-HT1A 受容体部分活性化作用 図① 及びノルエピネフリン取り込み阻 害作用 図② を持つ30 代謝物ノルクエチアピンの作用 ❶ セロトニン作動性神経 ビプレッソ徐放錠 投与前 ビプレッソ徐放錠 投与後 セロトニン 代謝物 ノルクエチアピン セロトニン5-HT1A 受容体 セロトニン5-HT1A 受容体部分活性化作用 ❷ セロトニン5-HT1A 受容体に結合し 部分活性化作用を示す ノルクエチアピンは5-HT2A 受容体に対 する高い親和性に加え 5-HT1A 受容体 部分活性化作用を示す30 ノルエピネフリン作動性神経 ノルエピネフリン トランスポーター ノルエピネフリン 代謝物 ノルクエチアピン ノルエピネフリン 取り込み阻害作用 ノルエピネフリン 受容体 ノルエピネフリントランスポーターに結合し ノルエピネフリンの取り込みを阻害する ノルクエチアピンはノルエピネフリン取り込み 阻害作用も有する 30 32

35 Bipresso 非臨床試験 受容体及びトランスポーターに対する親和性 (in vitro) 29), 31) クエチアピン注 ) ラット脳組織を用いた in vitro 試験で ドパミン D 1 及び D2 受容体 セロトニン 5-HT1 及び5-HT2 受容体 ヒスタミン H 1 受容体 アドレナリン α1 及びα2 受容体に対して親和性を示したが ムスカリン受容体及びベンゾジアゼピン受容体に対してはほとんど親和性を示さなかった また ドパミン D2 受容体に比して セロトニン 5-HT2 受容体に対する親和性は高かった 代謝物ノルクエチアピンヒト受容体発現細胞 ヒトトランスポーター発現細胞及びラット組織膜標本 ウサギ血小板を用いた in vitro 試験で ドパミン D 2 受容体及びセロトニン 5-HT2A 受容体 その他のセロトニン ドパミン ヒスタミン ムスカリン及びアドレナリン受容体サブタイプに親和性があり ドパミン D2 受容体に比してセロトニン 5-HT2A 受容体に対して高い親和性を示した ノルエピネフリントランスポーターに対して高い親和性を示したが セロトニントランスポーター ドパミントランスポーター及びモノアミントランスポーターに対する親和性は低かった 代謝物ノルクエチアピンの5-HT1A 受容体及びノルエピネフリントランスポーターに対する作用 (in vitro) 31) 1 ) 代謝物ノルクエチアピンの各種受容体に対する作用ラット及びモルモットの摘出組織を用いた in vitro 試験で ノルクエチアピンはアドレナリン α2a 受容体及びセロトニン 5-HT1A 受容体に対して活性化作用を示したが α1b 受容体 ヒスタミン H 1 受容体 ムスカリン M3 受容体 5-HT2A 受容体 5-HT2B 受容体に対しては抑制作用を示した 代謝物ノルクエチアピンの各種受容体機能に対する作用 受容体組織 ( 種 ) 活性化作用 EC50 値 (nmol/l) 抑制作用 IC50 値 (nmol/l) アドレナリン α1b 脾臓 ( ラット ) 340 アドレナリン α2a 輸精管 ( ラット ) ヒスタミンH1 回腸 ( ラット ) 190 ムスカリンM3 膀胱 ( ラット ) 9400 セロトニン 5-HT1A 回腸 ( モルモット ) 160 セロトニン 5-HT2A 大動脈 ( ラット ) 520 セロトニン 5-HT2B 胃 ( ラット ) EC50 値 :50% 有効濃度 IC50 値 :50% 抑制濃度 EC50 値及びIC50 値は1 試行の値 試験方法 ラット及びモルモットの摘出組織を用いて ノルクエチアピンの各種受容体機能に対する作用を検討した 2 ) 代謝物ノルクエチアピンのノルエピネフリン取り込み阻害作用 ヒトノルエピネフリントランスポーターを発現した細胞において ノルクエチアピンはノルエピネフリン取り込み阻害作用を 示し その I C 50 値は 13.4nmol/L であった 注 ) クエチアピン錠 ( セロクエル ) 承認申請時のデータ 33

36 安全性薬理試験及び毒性試験 安全性薬理試験 一般症状及び行動 ( マウス ) 32) 50mg/kg 経口投与で鎮静作用を示し 自発運動量及び体温を低下させたが 25mg/kg 経口投与では鎮静作用は示さず その他の項目にも影響を与えなかった ( マウス ) 中枢及び体性神経系 ( マウス ラット ) 32) 25mg/kg 経口投与で電気刺激痙攣作用 ( マウス ) 回転棒上の協調運動( ラット ) 及びバルビタール誘発睡眠時間 ( マウス ) に対し影響を与えず また ホットプレート法による鎮痛作用 ( マウス ) も示さなかった 12.5 及び25mg/kg 膝窩内 ( 坐骨神経領域 ) 投与で局所麻酔作用を示した ( マウス ) 自律神経系及び平滑筋 (in vitro) 32) 10-7 M 以上で モルモット摘出回腸におけるヒスタミン H 1 受容体及びラット摘出尾動脈におけるセロトニン 5-HT2 受容体に対し拮抗作用を示した 10-5 M で モルモット摘出回腸におけるムスカリン受容体 モルモット摘出右心房におけるヒスタミン H2 受容体 マウス摘出輸精管におけるアドレナリン α1 受容体及びラット摘出胃底条片におけるセロトニン 5-HT1 受容体に対し拮抗作用を示した マウス摘出輸精管におけるアドレナリン α2 受容体及びモルモット摘出気管鎖におけるアドレナリン β2 受容体に対する拮抗作用は示さず 測定したすべての受容体で作動作用も示さなかった 呼吸器系 ( イヌ ) 32) 2.5mg/kg 及び 10mg/kg 静脈内投与で気道抵抗及び動肺コンプライアンスに対し影響を与えなかった ( 麻酔イヌ ) 循環器系 ( ラット イヌ ) 32) 自然発症高血圧ラット (SHR) において 50mg/kg 経口投与で降圧作用を示した 25mg/kg 経口投与で収縮期血圧の低下及び心拍数増加を示し 心電図において軽度のPR 間隔短縮が認められた ( イヌ ) 2.5mg/kg 静脈内投与で血圧及び心拍数を若干低下させたが 心電図には影響を与えなかった また 10mg/kg 静脈内投与では拡張期及び収縮期血圧を低下させた ( 麻酔イヌ ) 消化器系 ( イヌ マウス ) 32) 50mg/kg 経口投与で鎮静作用に関連すると考えられる胃酸分泌抑制 ( イヌ ) 及び炭末輸送能の低下 ( マウス ) を示した 水及び電解質代謝に対する作用 ( ラット ) 32) 50mg/kg 経口投与で生理食塩液負荷下における尿量 ナトリウム カリウム及びクロライド排泄に対し 投与後 6 時間影響を与えなかった ( ラット ) 34

37 Bipresso 毒性試験 単回投与毒性 33) マウス ラット及びイヌを用いた単回経口投与毒性試験で 概略致死量はマウスで 250mg/kg ラットで 500mg/kg 及びイヌで >600mg/kgであった げっ歯類での死因と考えられた過度の鎮静が 一般状態の変化としてすべての動物種にみられた 投与経路 概略致死量 (mg/kg) マウスラットイヌ 経口 >600 腹腔内 >100 >100 反復投与毒性 34) ラットを用いた 4 週間 6カ月 ( 共に mg/kg/ 日 ) 及び12カ月 ( mg/kg/ 日 ) 経口投与毒性試験の結果 全群で薬理作用に起因する眼瞼下垂 鎮静等の一般状態の変化 4 週間試験の50mg/kg/ 日 6カ月試験の25mg/kg/ 日及び 12カ月試験の 10mg/kg/ 日で 高プロラクチン血症によると考えられる脱落膜腫 乳腺過形成等がみられた また 12カ月試験では 10mg/kg/ 日で肝脂肪沈着の増加 甲状腺色素沈着及び雌ラットにおける体重増加亢進がみられた ラットにおける無毒性量は 4 週間試験では 25mg/kg/ 日 6カ月試験では 25mg/kg/ 日未満 12カ月試験では 10mg/ kg/ 日未満と判断された イヌを用いた 4 週間 6カ月 ( 共に mg/kg/ 日 ) 及び12カ月 ( mg/kg/ 日 ) 経口投与毒性試験の結果 25mg/kg/ 日以上で 鎮静 縮瞳 眼瞼下垂等の薬理作用に起因すると考えられる作用がみられ 6カ月試験の50mg/kg/ 日以上で 体重増加抑制 12カ月試験の 10mg/kg/ 日以上で 涙腺において褐色顆粒沈着がみられた また 6カ月及び 12カ月試験では 100mg/kg/ 日で投与開始 13 ~15 週後に コレステロール合成阻害に起因すると考えられる三角状後白内障がみられた イヌにおける無毒性量は 4 週間試験で100mg/kg/ 日 6カ月試験では 25mg/kg/ 日 12カ月試験では 50mg/kg/ 日と判断された カニクイザルを用いた 56 週間 ( mg/kg/ 日 ) 経口投与毒性試験の結果 全群に鎮静がみられたものの イヌにおいて認められた白内障はみられなかった また 100mg/kg/ 日で 軽度ながらも血液学的変化がみられた カニクイザルにおける無毒性量は25mg/kg/ 日と判断された 35

38 生殖発生毒性 35) 雄ラットにおける授精能試験 ( mg/kg/ 日 経口投与 ) で 150mg/kg/ 日群で交配させた無処置雌動物の妊娠成立までの期間延長がみられた 交尾率 受胎率 着床率等への影響並びに胎児に対する影響はみられなかった 試験の結果から 雄動物の生殖能に関する無毒性量は50mg/kg/ 日 胎児に関するそれは 150mg/kg/ 日と判断された 雌ラットにおける妊娠前 妊娠期及び授乳期投与試験 ( mg/kg/ 日 経口投与 ) で 母動物の 50mg/kg/ 日群で交尾に要した期間の有意な延長並びに交尾率及び妊娠率の低下傾向がみられた F1 胎児 出生児 (F1) F 2 胎児 出生児 (F2) ではクエチアピン投与に起因すると判断された所見はみられなかった 試験の結果から 母動物の生殖能に関する無毒性量は10mg/kg/ 日 F1 及び F2に関するそれは 50mg/kg/ 日と判断された ラットにおける器官形成期投与試験 ( mg/kg/ 日 経口投与 ) で 胎児の 50 及び200mg/kg/ 日群で骨化遅延傾向がみられた 母動物の生殖能及び出生児の発育 行動及び生殖能に対する影響はないと考えられた 試験の結果から 胎児に関する無毒性量は25mg/kg/ 日 母動物の生殖能及び出生児に関するそれは 200mg/kg/ 日と判断された ウサギにおける器官形成期投与試験 ( mg/kg/ 日 経口投与 ) で 母動物の妊娠維持に対する影響はみられなかった また 胎児の100mg/kg/ 日群で胎児体重の減少がみられるとともに 舌骨の骨化が不完全な胎児が増加する傾向がみられた 試験の結果から 母動物の生殖能に関する無毒性量は100mg/kg/ 日 胎児に関するそれは50mg/kg/ 日と判断された ラットにおける周産期及び授乳期投与試験 ( mg/kg/ 日 経口投与 ) で 母動物の生殖能に対する影響はみられなかった 出生児の 20mg/kg/ 日群で体重が生後 1 日にわずかに低下したが 行動 機能及び生殖能に対する影響はみられなかった 試験の結果から 母動物の生殖能に関する無毒性量は20mg/kg/ 日 出生児に関するそれは10mg/kg/ 日と判断された その他の特殊毒性 1 ) 依存性 36) ラット及びアカゲザルを用いた身体依存性試験で クエチアピンには身体依存能はないか あるとしても極めて軽微であると考えられた また 強化効果はないと考えられた 2 ) 抗原性 37) モルモットを用いた能動全身アナフィラキシー反応 受動皮膚アナフィラキシー反応及び接触皮膚感作反応 ウサギを用いた受動赤血球凝集反応による抗体産生能について検討したところ いずれの試験結果も陰性であった 3 ) 変異原性 38) 復帰突然変異試験 ( サルモネラ菌 大腸菌 ) 遺伝子突然変異試験( 哺乳類細胞 ) 染色体異常試験( ヒトリンパ球 in vitro) 及び小核試験 ( ラット ) により検討したところ クエチアピンには変異原性はないと考えられた 4 ) がん原性 39) マウス ( mg/kg/ 日 ) 及びラット ( mg/kg/ 日 ) に2 年間投与し がん原性を検討したところ 雌ラットにおいて乳腺腺癌 雄マウス及び雄ラットにおいて甲状腺濾胞細胞腺腫がみられた マウスにおける腫瘍誘発に対する無毒性量は75mg/kg/ 日と判断された 5 ) 局所刺激性 40) ウサギにおいて弱い皮膚刺激性がみられ 結膜嚢にクエチアピン ( 粉末を直接 ) を適用したとき強い眼刺激性がみられた 36

39 製剤学的事項 Bipresso 製剤の安定性 41) 徐放錠 50mg 試験保存条件保存形態保存期間結果 長期保存試験 25 60%RH ( 暗所 ) PTP+アルミ袋ボトル密栓 24 ヵ月類縁物質のわずかな増加を認めたが 規格の範囲内であった 加速試験 40 75%RH ( 暗所 ) PTP+アルミ袋ボトル密栓 6 ヵ月類縁物質のわずかな増加を認めたが 規格の範囲内であった 無包装試験 温度 湿度 50 ( 暗所 ) 25 75%RH ( 暗所 ) ボトル開放 3ヵ月 類縁物質のわずかな増加を認めたが 規格の範囲内であった ボトル開放 6ヵ月 類縁物質のわずかな増加及び溶出性のわずかな変化を認めたが いずれも規格の範囲内であった 苛酷試験 光 D65 蛍光ランプ (4,000lx) シャーレ 13 日類縁物質のわずかな増加を認めたが 規格の範囲内であった 測定項目 : 性状 類縁物質 溶出性 定量法 徐放錠 150mg 試験保存条件保存形態保存期間結果 長期保存試験 25 60%RH ( 暗所 ) PTP+アルミ袋ボトル密栓 24 ヵ月変化なし 加速試験 40 75%RH ( 暗所 ) PTP+アルミ袋ボトル密栓 6 ヵ月変化なし 無包装試験 温度 湿度 50 ( 暗所 ) 25 75%RH ( 暗所 ) ボトル開放 3 ヵ月変化なし ボトル開放 6 ヵ月溶出性のわずかな変化を認めたが 規格の範囲内であった 苛酷試験 光 D65 蛍光ランプ (4,000lx) シャーレ 13 日変化なし 測定項目 : 性状 類縁物質 溶出性 定量法 37

40 取扱い上の注意 規制区分 : 劇薬 処方箋医薬品 ( 注意 医師等の処方箋により使用すること ) 貯 法 : 室温保存 開封後は湿気を避けて保存すること 使用期限 : ケース等に表示 ( 製造後 3 年 ) 使用期限内であっても開封後はなるべく速やかに使用すること 注 意 : PTP 品はアルミ袋により品質保持をはかっているので アルミ袋開封後は湿気を避けて保存すること 包装 徐放錠 50mg :100 錠 (10 錠 10) 100 錠 ( バラ ) 徐放錠 150mg :100 錠 (10 錠 10) 100 錠 ( バラ ) 関連情報 承認番号徐放錠 50mg :22900AMX00579 徐放錠 150mg :22900AMX00580 承認年月 徐放錠 50mg :2017 年 7 月 徐放錠 150mg :2017 年 7 月 国際誕生年月 1997 年 7 月薬価基準収載年月徐放錠 50mg :2017 年 8 月 徐放錠 150mg :2017 年 8 月 販売開始年月 徐放錠 50mg :2017 年 10 月 徐放錠 150mg :2017 年 10 月 承認条件 医薬品リスク管理計画を策定の上 適切に実施すること 再審査期間 ( 満了年月 ) 4 年間 ( 満了年月 :2021 年 7 月 ) 本資料は 医療用医薬品製品情報概要等に関する作成要領 に則り作成しています 38

41 Bipresso 主要文献 1) Grunze H, et al:the World Journal of Biological Psychiatry 11:81, ) 山田和男ほか : 臨床精神医学 37(4):397, ) Yatham L, et al:bipolar Disorders 11:225, ) 承認時評価資料 : 社内資料 ( 第 Ⅱ/Ⅲ 相試験 :CL-0021) 5) Montgomery SA, et al:br J Psychiatry 134:382, ) 承認時評価資料 : 社内資料 ( 全有効性試験の結果の比較検討 ) 7) Hamilton M:J eurol eurosurg Psychiatry 23:56, ) 中根允文ほか :HAM-D 構造化面接 SIGH-D, 星和書店, ) 承認時評価資料 : 社内資料 ( 高齢者試験 :CL-0022) 10) 社内資料 ( 高齢者対象長期投与試験総括報告書 ) 11) 承認時評価資料 : 社内資料 ( 製剤切替試験 :CL-0023) 12) 承認時評価資料 : 社内資料 ( 承認時までの臨床試験における副作用 ) 13) 承認時評価資料 : 社内資料 ( 健康成人 薬物動態 :CL-0003) 14) 社内資料 ( 全試験を通しての結果の比較と解析 ) 15) 承認時評価資料 : 社内資料 ( 大うつ病性障害患者 薬物動態 :CL-0009) 16) 社内資料 ( 臨床薬理試験個々の試験結果の要約 ) 17) 承認時評価資料 : 社内資料 ( 製剤間の薬物動態比較試験 :CL-0006) 18) 承認時評価資料 : 社内資料 ( 高齢大うつ病性障害患者 薬物動態 :CL-0002) 19) 社内資料 ( 海外肝障害患者 薬物動態 ) 20) 社内資料 ( 海外腎障害患者 薬物動態 ) 21) 承認時評価資料 : 社内資料 ( ケトコナゾールとの薬物相互作用試験 ) 22) 社内資料 ( ヒト血漿 蛋白結合 ) 23) 社内資料 ( ラット ウサギ 胎盤通過性 ) 24) 社内資料 ( ラット 乳汁移行 ) 25) 承認時評価資料 : 社内資料 ( ヒト肝ミクロソーム 代謝 ) 26) 承認時評価資料 : 社内資料 ( クエチアピン代謝経路 ) 27) 村崎光邦ほか : 臨床評価 27(1):101, ) 社内資料 ( 海外統合失調症患者 排泄 ) 29)Goldstein JM:Preclinical profile of Seroquel(quetiapine). in Schizophrenia:Breaking Down the Barriers, ed by Holliday SG, et al. ew York, John Wiley & Sons, 177, )Jensen H, et al:europsychopharmacology 33(10):2303, ) 社内資料 ( 薬理試験の概要文 ) 32) 社内資料 ( 一般薬理 ) 33) 社内資料 ( 単回投与 毒性 ) 34) 社内資料 ( 反復投与 毒性 ) 35) 社内資料 ( 生殖 発生 毒性 ) 36) 社内資料 ( 依存性 毒性 ) 37) 社内資料 ( 抗原性 毒性 ) 38) 社内資料 ( 変異原性 毒性 ) 39) 社内資料 ( がん原性 毒性 ) 40) 社内資料 ( 局所刺激性 毒性 ) 41) 社内資料 ( 製剤の安定性 ) 42) 上島国利ほか : 臨床精神薬理 6(3):341, 2003 製造販売業者の氏名又は名称及び住所 販売 製造販売 提携 名称 : 共和薬品工業株式会社 名称 : アステラス製薬株式会社 AstraZeneca UK Ltd 住所 : 大阪市北区中之島 住所 : 東京都中央区日本橋本町 文献請求先 製品情報お問い合わせ先 主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい 共和薬品工業株式会社学術情報課 大阪市北区中之島 FAX

42 付録 モンゴメリ アスベルグうつ病評価尺度 (MADRS) ビプレッソ徐放錠の臨床試験では うつ症状の評価に MADRS 日本語訳 42) が用いられた MADRS 日本語訳 42) 評価は臨床面接に基づいて行い 症状に関する大まかな質問から始め 重症度の正確な評価を可能とするより詳細な症状について質問していくべきである 評価者は評価が定められた尺度の段階 ( ) か それともそれらの中間 (1 3 5) に当てはまるかを判断する この尺度の項目で評価できないうつ病患者に出会うことは ごく稀であることを忘れないことが重要である 患者から明確な返事が得られない場合は 臨床的慣習に従って 他からの情報やあらゆる関連する手がかりが評価の基礎として用いられるべきである この尺度はどのような間隔の評価においても使用することができる 1 週間毎またはそれ以外でもよいが その間隔は記録されなければならない 1. 外見に表出される悲しみ話し方 顔の表情 姿勢に表れる意気消沈 憂うつ 絶望 ( 単なる通常の一時的な元気のなさより強い ) を示す 深さと 明るくすることの難しさによって評価する 0. 悲しみはない 元気がなく見えるが 無理なく明るくなることができる ほとんどの時間悲しげに また不幸せそうに見える 常に悲惨に見える 非常に意気消沈している 2. 言葉で表現された悲しみ外見に表出されているかどうかにかかわらず 言葉に表れた抑うつ気分の報告を示す 元気がない 意気消沈 あるいは救われない 希望のない感じを含む 気分が出来事に影響されると表現される その強さや期間 そしてどの程度かによって評価する 0. 状況に即した時おりの悲しみ 悲しみ または元気がないが 無理なく明るくなれる 広汎な悲しみ あるいは陰うつ それでも気分は外的な状況に影響される 持続的ないし揺るぎない悲しみ 悲惨 あるいは意気消沈 3. 内的緊張漠然とした不快感 イライラ感 内的混乱 さらにはパニック 恐怖 苦悶のいずれかに至る心的緊張を示す その強さ 頻度 持続および 再保証を必要とする程度によって評価する 0. 静穏 一時的な内的緊張のみ イライラ感 漠然とした不快感が時に生じる 患者が克服するのにいくらか困難を伴う持続的な内的緊張感または間欠的なパニック 激しい恐怖または苦悶感 克服不能のパニック 4. 睡眠減少健康な時の本人自身の正常なパターンと比較して 睡眠の持続または深さが減少している体験を示す 0. 通常どおり眠れる 軽度の入眠困難 または軽度に減少した 浅い または途切れがちな睡眠 少なくとも 2 時間 睡眠が減少または途切れる ~3 時間未満の睡眠 5. 食欲減退健康な時と比べて食欲が落ちているという感じを示す 食物への欲求の低下 または無理して食べる必要性について評価する 0. 正常または増加した食欲 わずかに減退した食欲 食欲がない 食物は味がしない 少しでも無理して食べる 40