142 児童青年精神医学とその近接領域 Vol. 58, No. 1 経刺激薬と抗うつ薬の使用の増加が (Zoëga et al., 2009), フランスでは2006 年の調査において精神疾患の種類に関わらず抗精神病薬の使用の増加が (Winterfeld et al., 2008), それぞれ報

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あいねいちぬの
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1 2017 薬物療法に関する検討委員会セミナー 141 重盲検比較試験で有効性がないことが繰り返し報告されており, 心毒性や鎮静などの安全性の面からも推奨されないこと, また, 新規抗うつ薬についても有効性が報告されているのは, 8 歳から17 歳までの児童青年に対するフルオキセチン ( 本邦未発売 ) と12 歳から17 歳までのエスシタロプラムのみであり, その他の薬剤は優位な改善がないとの報告がなされている新規抗うつ薬使用時の賦活化症候群, 中止後発現症状には注意が必要であるが, エスシタロプラムでは QT 延長も報告されており, 心電図等でのフォローも考慮される各種のガイドラインを見ても, 児童青年期のうつ病, とりわけ軽症から中等症においては心理社会的治療が優先されるし, また並存障害との関係についても注意が求められる新規抗うつ薬の使用されるもう一つの病態は強迫症であるが, 自閉スペクトラム症のこだわりか, あるいは強迫症によって薬物への反応性は異なると考えられ, 適切な見立てが重要であると述べた泉本委員は, 児童青年期の双極性障害の診断が, 特に米国において顕著に増加し, 過剰診断の懸念を持たれたこと,DSM-5 においては躁病エピソードの診断を厳密にし, また重篤気分調節症の診断基準を設けるなど, 過剰診断に歯止めがかけられたが, 最も大切なことはもともとのその子の状況から見て, 最近の様子がどうかを見極めることであり, 横断像のみならず縦断経過を見ることが大切であることを強調したそのうえで, 児童青年期双極性障害の薬物療法のエビデンスについて概説したが, 気分安定薬よりも新規抗精神病薬において有効性を示すエビデンスが蓄積していることを示している抗不安薬については, 非盲検試験のエビデンスに限られ, 二重盲検比較試験によるエビデンスが存在しない鎮静, 脱抑制, 依存性などを考慮すると, ベンゾジアゼピンを使用すべき根拠は乏しく, 現状においては使用するとしても短期の使用に限られることを述べた講演後のディスカッションでは, 言語的な表現に乏しい児童青年の臨床症状を見ていくうえで身体症状に着目することが重要であること, 臨床症状を評価するうえでの親, 学校との連携のあり方, 服薬の管理, 薬剤の使い分け, 副作用のモニタリングの励行など, 薬物療法を巡る臨床的かつ実践的なトピックについて議論が交わされた児童青年期患者に対する向精神薬の適応外使用についての学会調査からみえてくるもの辻井農亜近畿大学医学部精神神経科学教室 Ⅰ. はじめに日本児童青年精神医学会薬物療法に関する検討委員会では, 児童青年期患者に対する向精神薬の適応外使用の現状を明らかにすることを目的に, 当学会医師会員 1970 人を対象としたアンケート調査を2013 年 10 月に行ったその結果,696 名 ( 有効回答率 35.3%) から回答を得, わが国の児童青年精神科領域における向精神薬の適応外使用の実態について報告してきた ( 辻井ら,2015;Tsujii et al., 2016) 本委員会セミナーでは, 調査によって得られた結果から, 臨床医はどのように向精神薬の適応外使用の問題に向き合っていくことが望まれるのかについて検討を行った尚, 本委員会セミナーでは向精神薬の適応外使用について, 広義の意味で, 適応症に限らず, およそ薬のラベルに記載されている各種の承認範囲を超えて用いること (off-label use of psychotropic drugs; 向精神薬の承認ラベル外使用 ) と定義した Ⅱ. 児童青年期患者に対する向精神薬使用の現状精神疾患をもつ児童青年期患者に対する向精神薬の使用が増加していることは, これまでにも報告されてきた (Haw and Stubbs, 2007) アイスランドでは2003 年から2007 年にかけて神 141

2 142 児童青年精神医学とその近接領域 Vol. 58, No. 1 経刺激薬と抗うつ薬の使用の増加が (Zoëga et al., 2009), フランスでは2006 年の調査において精神疾患の種類に関わらず抗精神病薬の使用の増加が (Winterfeld et al., 2008), それぞれ報告されているまた米国では年の 7 年間に, 注意欠如多動症 (ADHD) 治療薬, 抗うつ薬, 並びに抗精神病薬の使用が増加していることが報告されている (Olfson et al., 2015) わが国における調査においても, 年と年を比較すると,ADHD 治療薬, 抗うつ薬, 並びに抗精神病薬の処方が増加していることが, 奥村ら (2014) によって報告されている Ⅲ. 児童青年期患者に対する向精神薬の適応外使用の現状諸外国では, 児童青年期患者に対する向精神薬の使用が増加していることに加えて, その多くが適応外使用であることが問題とされている (Haw and Stubbs, 2007) 精神科医小児科医に対する向精神薬の適応外使用に関する意識調査をみると, オーストラリアにおける2000 年の調査では回答者の40% が向精神薬の適応外使用の経験があると回答している (Efron et al., 2003) オランダにおける2001 年の調査では, 向精神薬の適応外使用は疾患によって19 71% と差がみられること, そして, 抗うつ薬は ADHD, 自閉症, または患児のもつ攻撃性に対して使用され, 抗精神病薬は睡眠障害, 摂食障害, 衝動制御の障害などに使用されていることが報告されている (Hugtenburg et al., 2005) 同様に, カナダにおける調査においても抗精神病薬が気分障害, 外在化障害, 広汎性発達障害, 攻撃性, 感情調節障害などに使用されている実態が示されている (Doey et al., 2007) 一方, わが国における向精神薬の適応外使用に関する報告は, これまで小児科領域を中心に行われてきた日本外来小児科学会ならびに日本小児精神神経学会に所属する医師 443 名を対象にした調査では, 対象者の42.0% に向精神薬の適応外使用の経験があり, 特に, 小児心身精神領域を専門とする医師 (117 名 ) の90% 以上に適応外使用の経験があったことが報告されている ( 石崎ら,2008) また, 小児神経専門医と児童青年精神医学会認定医 626 名を対象に自閉性障害児にみられるさまざまな症状に対する薬物療法の実態を調査した調査では, 対象者の73% に小児自閉症児に対する薬物療法の経験があったことが報告されている ( 中川,2012) しかし, わが国では精神疾患をもつ児童青年期患者に対する向精神薬の適応外使用の現状が十分に検討されているとは言い難い Ⅳ. 向精神薬の適応外使用についての学会調査本学会調査の結果をみると ( 辻井ら,2015), 回答者の91% に精神疾患をもつ児童青年期患者に対する向精神薬の適応外使用の経験があり, 適応外使用を行うことの最も多い薬剤として抗精神病薬が, 以降, 抗うつ薬, 抗てんかん薬 / 気分安定薬が挙げられた向精神薬の適応外使用の経験があると回答した対象者の81.0% が, 親に適応外使用についての説明をすると回答したが, 子どもにも説明を行うと回答した者は 33.6% であったまた, 向精神薬の適応外使用の経験があると回答した対象者の34.3% が, 適応外使用を望まれなかった経験を有していたさらに, 適応外使用について親 ( 保護者 ) にのみ説明するよりも, 子どもにも説明するとき, 適応外使用を望まれないことを経験する割合が高かった (32.4% vs. 50.2%;p<0.001) 適応外使用についての情報は信頼を損ね, 治療には否定的に作用しやすいとされているが (Sweis and Wong, 2004), その一方, 親 ( 養育者 ) に混乱や困惑を生じさせることなく, 子どもへの医薬品の適応外使用について説明を行うことが医師の役割であることも指摘されている (Zachry and Ginsburg, 2001) そこでわれわれは精神疾患をもつ児童青年期患者に対する向精神薬の適応外使用を望まれない経験に関連する要因についても検討を行った (Tsujii et al., 2016) 対象を精神科医のみ(447 名 ) に絞り, 検討する因子には医師の経験年数, 142

3 2017 薬物療法に関する検討委員会セミナー 143 表 1 向精神薬の適応外使用を望まれない経験に関連する要因 Odds Ratio 95% 信頼区間 p-value 望まれない経験を増加させる因子適応外使用について親に説明すること適応外使用について子どもに説明すること抗うつ薬を使用すること望まれない経験を減少させる因子医師の経験年数適応外使用について説明すること, 向精神薬の種類を含めたその結果, 対象となった精神科医の93% に適応外使用の経験があり, そのうち 37.9% が親や子どもに向精神薬の適応外使用について説明することと, その使用を望まれない経験を有していた加えて, 向精神薬の適応外使用を望まれない経験を増加させる要因として, 親に適応外使用であることを説明すること ( オッズ比 [Odds Ratio; OR]=2.73), 子どもに説明すること (OR=1.70), そして, 抗うつ薬を使用すること (OR=2.98) が挙げられた ( 表 1) 一方, 向精神薬の適応外使用を望まれない経験を低下させる要因として精神科医としての経験年数 (OR=0.98) が挙げられた Ⅴ. 向精神薬の適応外使用についての学会調査から見えてくるもの本学会調査から, 向精神薬の適応外使用について説明を行うことが, 適応外使用を望まれない経験を増加させるという結果が示された向精神薬の適応外使用について説明をすることは, 親や子どもの不安や混乱を生じさせやすいのかもしれないまた, 臨床家は適応外使用について親のみでなく子どもにも説明しようとするとき, その概念や副作用をより平易に分かりやすく説明を行うであろうことが推察され, そのことが親の適応外使用についての理解を深め, 適応外使用を望まないという結果に繋がった可能性も考えられた一方, 医師の経験年数は適応外使用を望まれない経験の有無にはほとんど影響しないことが示され, 臨床医が悩みながらも精神疾患をもつ児童青年期患者に対する向精神薬の適応外使用を行っている現状が明らかになった特に本調査では, 抗うつ薬の適応外使用について説明を行うことは, その使用を望まれない経験を増加させる最も強い要因であるという結果が得られたこれは, 児童青年期患者に対する抗うつ薬の副作用, 特に, 自殺関連事象という副作用が人口に膾炙していることが影響していると考えられた事実, 児童青年期患者に対する抗うつ薬の使用と自殺関連事象の関連についての米国食品医薬品局 (Food and Drug Administration; FDA) による public warning の後, 精神科医の22% が子どもへの抗うつ薬の処方を断られることが増加したと回答している (Bhatia et al., 2008) これらの結果は, 向精神薬の適応外使用について説明を行うことが薬物治療の導入には否定的に作用しやすいということを示すのであろうか成人の精神科臨床における患者から向精神薬の使用を望まれない状況が生じる要因について, 園部谷向 (2010) は, 1 ) 患者が短時間の面接で薬が出されたと感じたとき, 2 ) 患者が薬による治療に納得しないまま薬を処方されたとき, 3 ) 患者が薬よりもカウンセリングで治してほしいと考えているとき, そして, 4 ) 統合失調症ではないと説明されたのに出ている薬は統合失調症の薬だったとき, と述べているこれらは児童青年精神科臨床においても通ずると考えられるさらに, 筆者の日常臨床場面おける印象としては, 親 ( 保護者 ) 以外にも, 患 143

4 144 児童青年精神医学とその近接領域 Vol. 58, No. 1 児にかかわるすべての者 ( 例 ; 祖父母, 教師, 塾講師, 知り合いなど ) の向精神薬に対するとらえ方がさまざまに影響していると感じているつまり, 向精神薬の使用を望まれないことは決して治療に否定的に作用するのでなく, 子ども家族その子を取り巻く社会との関係が深まる瞬間と捉える視点も, 児童青年期患者に対して薬物療法をおこなう上では必要であると考えている一方, 本学会調査において抗精神病薬の適応外使用について説明を行うことは, その使用を望まれない経験とは関連していなかった近年, 第 2 世代抗精神病薬が成人よりも子どもにおいて体重増加や代謝異常を引き起こす懸念と, 心血管系への影響を与える可能性があるというエビデンスが集積されつつあるそして2013 年, 米国精神医学会 (American Psychiatric Association; APA) はエビデンスの乏しい, また, 承認が得られていない抗精神病薬を小児期の精神障害の行動感情面の症状に対して日常的に使用してはならないという薬物療法の選択の際の注意事項を発表しており (APA, 2013), 現在, 精神疾患をもつ児童青年期患者に対する抗精神病薬 ( 特に, 第 2 世代抗精神病薬 ) の使用は公衆衛生上の大きな問題点となっている本学会調査の結果は, 抗精神病薬の安全性に関する懸念がわが国ではまだまだ周知されていないことを示唆しているのかもしれないわが国では, 児童青年精神医学に関する教育体制の不備やそれを専門とする医師不足のみならず, 研究体制が不足しているという実情があり ( 飯田, 2013), 今後, 精神疾患をもつ児童青年期患者に対する抗精神病薬の使用について, その使用方法のみならず, 子ども自身や親 ( 保護者 ) への説明, とりわけの指針の整備が求められる Ⅵ. 児童青年期患者に対する向精神薬をおこなう上での注意点向精神薬の処方をおこなう上での注意点を表 2 ( 諸川柳田,2005を改変) に, 抗精神病薬の処方をおこなう上での注意点を表 3 (American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 2011) に示したまた, われわれが精神疾患をもつ児童青年期患者に対して向精神薬の適応外使用を行うとき, どのような点に注意して説明を行えば良いのであろうかわが国では ADHD 児童に対する治療薬剤として長らく速放型 methylphenidate( リタリン ) の適応外使用が行われてきたその使用の際の注意点, 説明すべき事項については, 注意欠陥 / 多動性障害 AD/HD の診断治療ガイドライン ( 第 1 版並びに第 2 版 ) には, 1 ) 適応外医薬品の使用目的および方法, 2 ) 予想される効果および副反応, 3 ) あなたの疾患に関する他の治療法の可能性, 4 ) 同意しない場合にはこの薬による薬物療法は開始しないこと, 5 ) 同意した場合でも随時これを撤回できること, 6 ) 人権保護に関しての必要な事項, 7 ) 副反表 2 向精神薬の処方をおこなう上での注意点 ( 諸川柳田,2005 を改変 ) 1. 症状診断の確認 2. 薬物療法の必要性の確認 3. 向精神薬服薬歴の確認 4. 服薬負担感の確認 5. 薬物療法の目的を確認主に症状改善, 病因や病態に関する説明 6. 効果と副作用の説明効果の発現時期, どのような症状に有効か効果が得られない時の計画 ( 増量や変更 ) 副作用の内容発現時期, 持続期間副作用が発現した時の対処方法 7. 向精神薬の内服予定期間の説明 8. 服薬へのサポートの有無の確認 144

5 2017 薬物療法に関する検討委員会セミナー 145 表 3 抗精神病薬開始時のモニタリング (AmericanAcademyofChildandAdolescentPsychiatry,2011 を改変 ) 既往歴症状の確認家族歴糖尿病, 肥満, 循環器系疾患, てんかん, 高脂血症, 高コレステロール血症, その他糖尿病, 肥満, 循環器系疾患, てんかん, 高脂血症, 高コレステロール血症, 突然死, 心血管異常, 同胞の健康状態身体評価体重,BMI, 胴囲, 空腹時血糖, 空腹時脂質 (TC, Trig, LDL, HDL) 不随意運動の評価心電図特に, 突然死の家族歴や心血管異常の家族歴があるとき, 本人に失神や動悸, 心血管異常のあるときその他 Clozapine: EEG Quetiapine: 眼科的検査応が生じた場合の対応について, の 7 つの項目について十分な説明と同意を得ることが必要とされている児童青年精神科臨床においては, 上述のさまざまな点に注意を払いながら向精神薬を使用することが求められる容の検討ならびに実施については学会理事会において承認を受けた本調査は会員医師に対する無記名式のアンケート調査であり, 患者の個人情報は一切含まれなかった尚, 本調査の実施に関連する利益相反はない Ⅶ. まとめ児童青年期患者への向精神薬の処方は増加しており, その多くが適応外使用であると考えられる向精神薬の適応外使用の問題について念頭に置くことは患者, 患者家族との治療に対する意志決定のあり方を考える上でも重要と考えられる今後は, 適応外使用を臨床場面でどのように扱うか, 子ども自身や親 ( 保護者 ) への説明やカルテ記載の方法, とりわけの指針の整備が求められる何より, ひとりひとりの子どもにとって何が最善であるのかを常に考えることが, 臨床医には求められている補遺調査にご協力頂いた学会員の先生方には厚く御礼申し上げますまた, 本調査に伴う事務手続きを行って頂いた日本児童青年精神医学会事務局の天野静さんにも深謝致します筆者は日本児童青年精神医学会の薬物療法に関する検討委員会の委員であり, 委員長である飯田順三を筆頭に, 泉本雄司, 宇佐美政英, 岡田俊, 齊藤卓弥, 辻井農亜, 根來秀樹が委員として本調査を行った本調査は委員会委員の合議で決定され, その内文献 American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (2011): Practice Parameter for the use of Atypical Antipsychotic Medications in Children and Adolescents. Themes/AACAP/docs/practice_parameters/ Atypical_Antipsychotic_Medications_Web.pdf, (accessed on December 2, 2015). American Psychiatric Association (APA)(2013): Choosing Wisely. wp-content/uploads/2013/09/102913_f64_46-apa- 5things-List_Draft-5.pdf, (accessed on December 2, 2015). Bhatia SK, Rezac AJ, Vitiello B et al. (2008): Antidepressant prescribing practices for the treatment of children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 18, Doey T, Handelman K, Seabrook JA et al. (2007): Survey of atypical antipsychotic prescribing by Canadian child psychiatrists and developmental pediatricians for patients aged under 18 years. Can J Psychiatry, 52, Efron D, Hiscock H, Sewell JR et al. (2003): Prescribing of psychotropic medications for children by Australian pediatricians and child psychiatrists. 145

6 146 児童青年精神医学とその近接領域 Vol. 58, No. 1 Pediatrics, 111, Haw C & Stubbs J (2007): Off-label use of antipsychotics: are we mad? Expert Opin Drug Saf, 6, Hugtenburg JG, Heerdink ER & Tso YH (2005): Psychoactive drug prescribing by Dutch child and adolescent psychiatrists. Acta Paediatr, 94, 飯田順三 (2013): 児童精神科医の眠れぬ夜. 精神医学,55, 石崎優子, 宮島祐, 伊藤正利他 (2008):15 歳未満小児の心身精神領域の問題に対する向精神薬の適応外処方の実態. 日本小児科学雑誌,112, 上林靖子, 齋藤万比古, 北道子 ( 編 )(2003): 注意欠如多動性障害 (ADHD) 診断治療ガイドライン第 1 版. 東京, じほう. 諸川由実代, 柳田浩 (2005): 思いやりのある精神科薬物療法. 臨床精神薬理,8, 中川栄二 (2012): 発達障害に対する薬物治療の実態と問題点 : 小児自閉症症状の薬物療法調査から. 教育と医学,60, 奥村俊彦, 藤田純一, 松本俊彦 (2014): 日本における子どもへの向精神薬処方の経年変化 :2002 年から2010 年の社会医療診療行為別調査の活用. 精神神経学雑誌,116, Olfson M, Druss BG & Marcus SC (2015): Trends in mental health care among children and adolescents. N Engl J Med, 372, 園部漢太郎, 谷向知 (2010): 薬物療法の必要性. こころの科学,152, Sweis D & Wong IC (2004): Giving medicines to children: understanding the parents views. Paediatr Drugs, 6, 辻井農亜, 泉本雄司, 宇佐美政英他 (2015): 児童青年期患者に対する向精神薬の適応外使用についての意識調査. 児童精神医学とその近接領域,56, Tsujii N, Saito T, Izumoto Y et al. (2016): Experiences with patient refusal of off-label prescribing of psychotropic medications to children and adolescents in Japan. J Child Adolesc Psychopharmacol, 26, Winterfeld U, Le Heuzey MF, Acquaviva E et al. (2008): Psychotropic medication use in the child and adolescent psychiatry wards of a French hospital. Pharm World Sci, 30, Zachry WM 3rd & Ginsburg DB (2001): Patient autonomy and the regulation of direct-to-consumer advertising. Clin Ther, 23, Zoëga H, Baldursson G, Hrafnkelsson B et al. (2009): Psychotropic drug use among Icelandic children: A nationwide population-based study. J Child Adolesc Psychopharmacol, 19, 児童青年期精神科における薬物療法の実際 2 抗うつ薬編宇佐美政英国立国際医療研究センター国府台病院児童精神科 Ⅰ. はじめに子どもに抗うつ薬を使用すべきか, という問いは, 臨床家にとって避けては通れない課題であり, 新しい抗うつ薬が次々開発され発売される昨今では, その有用性だけが一人歩きしている印象が拭えない臨床家は明確な答えを持って, その診療に当たるべきであろう実際に, 奥村らの調査によれば,2002~2010 年の 9 年間で未成年の精神疾患による受診者数は 95,000 人 (2002 年 ) から 148,000 人 (2008 年 ) に急増しており, その中で気分障害 (F3) は36% の増加を示しているという厚労省の報告を受け, その期間のレセプト数から児童思春期における薬物療法の増加を指摘している具体的には, 6 ~12 歳における ADHD 治療薬と抗精神病薬の処方件数が増加していること,13 ~18 歳においてはそれに加え, 抗うつ薬の処方件数も増加していることが示されている ( 奥村ら,2014) さらに, 処方数の増加を支持するがごとく, 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: SSRI) やセロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害薬 (Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors: SNRI) は, 成人で保険適 146

3) 適切な薬物療法ができる 4) 支持的関係を確立し個人精神療法を適切に用い集団精神療法を学ぶ 5) 心理社会的療法精神科リハビリテーションを行い早期に地域に復帰させる方法を学ぶ 10. 気分障害 : 2) 病歴を聴取し精神症状を把握し病型の把握診断鑑別診断ができる 3) 人格特徴

3) 適切な薬物療法ができる 4) 支持的関係を確立し個人精神療法を適切に用い集団精神療法を学ぶ 5) 心理社会的療法精神科リハビリテーションを行い早期に地域に復帰させる方法を学ぶ 10. 気分障害 : 2) 病歴を聴取し精神症状を把握し病型の把握診断鑑別診断ができる 3) 人格特徴専門研修プログラム整備基準項目 5 別紙 1 専門技能 ( 診療検査診断処置手術など ) 1 年目 1 患者及び家族との面接 : 面接によって情報を抽出し診断に結びつけるとともに良好な治療関係を維持する 2. 診断と治療計画 : 精神身体症状を的確に把握して診断し適切な治療を選択するとともに経過に応じて診断と治療を見直す 3. 疾患の概念と病態の理解 : 疾患の概念および病態を理解し